Prosetin-Darnytsia

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE Prosetin-Darnytsia

Composizione:

principio attivo: paroxetina;

1 compressa rivestita con film contiene paroxetina 20 mg (come paroxetina cloridrato anidro 22,22 mg);

eccipienti: magnesio stearato, sodio carbossimetilamido, mannitolo, cellulosa microcristallina;

rivestimento film: OPADRY® AMB White.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse bianche o quasi bianche, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con una linea di divisione su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Antidepressivi. Inibitori selettivi del reuptake della serotonina. Codice ATC N06AB05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

La paroxetina è un potente inibitore selettivo del reuptake della 5-idrossitriptamina (5-HT, serotonina). Il suo effetto antidepressivo e l'efficacia nel trattamento dei disturbi ossessivo-compulsivi, delle fobie sociali/disturbi d'ansia sociale, dei disturbi d'ansia generalizzata, dei disturbi post-traumatici da stress e dei disturbi di panico sono determinati dall'inibizione specifica del reuptake della 5-HT da parte dei neuroni cerebrali.

Dal punto di vista chimico, la paroxetina differisce dalle antidepressivi triciclici, tetraciclici e da altri antidepressivi noti.

La paroxetina ha una debole affinità per i recettori colinergici muscarinici e studi sugli animali hanno dimostrato che possiede soltanto deboli proprietà anticolinergiche.

In accordo con l'azione selettiva della paroxetina, studi in vitro hanno mostrato che, a differenza degli antidepressivi triciclici, essa ha un debole affinità per i recettori α-1, α-2 e β-adrenergici, nonché per i recettori dopaminergici (D2), simili alla 5-HT1, alla 5-HT2 e agli istaminici (H1). L'assenza di interazione con i recettori postsinaptici in vitro è confermata dai risultati degli studi in vivo, che hanno dimostrato l'assenza di effetti ipotensivi e di depressione del SNC.

Effetti farmacodinamici.

La paroxetina non altera le funzioni psicomotorie e non potenzia l'effetto depressivo sul SNC dell'etanolo.

Come altri inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), la paroxetina provoca sintomi di iperstimolazione dei recettori 5-HT quando somministrata ad animali precedentemente trattati con inibitori della monoaminoossidasi (MAO) o triptofano.

Studi sul comportamento e modifiche dell'EEG hanno dimostrato che la paroxetina induce lievi effetti stimolanti a dosi superiori a quelle necessarie per inibire il reuptake della serotonina; tuttavia, le sue proprietà stimolanti non sono di tipo "anfetaminico".

Gli studi sugli animali hanno mostrato che la paroxetina non influenza il sistema cardiovascolare. In soggetti sani, la paroxetina non provoca variazioni clinicamente significative della pressione arteriosa, della frequenza cardiaca e dell'ECG.

Studi hanno dimostrato che, a differenza degli antidepressivi che inibiscono il reuptake della noradrenalina, la paroxetina ha una minore tendenza a inibire gli effetti antipertensivi della guanetidina.

Nel trattamento dei disturbi depressivi, l'efficacia della paroxetina è paragonabile a quella degli antidepressivi standard.

Esistono dati dimostrativi che indicano come la paroxetina possa avere valore terapeutico in pazienti nei quali la terapia standard con antidepressivi si è rivelata inefficace.

L'assunzione di paroxetina al mattino non influenza la qualità e la durata del sonno. Inoltre, con l'insorgere dell'effetto terapeutico, il sonno può migliorare.

Analisi della suicidialità negli adulti.

Un'analisi di studi controllati con placebo in adulti affetti da disturbi psichici indica una frequenza più elevata di comportamenti suicidari nei giovani pazienti (18–24 anni) in trattamento con paroxetina rispetto al gruppo placebo (2,19 % contro 0,92 %). In pazienti di età superiore, non è stata osservata un'aumentata frequenza di comportamenti suicidari. Negli adulti di tutte le fasce d'età affetti da disturbo depressivo maggiore, si è osservato un aumento della frequenza di episodi di comportamento suicidario con paroxetina rispetto al placebo (0,32 % contro 0,05 %); tutti gli eventi osservati sono state tentate suicidi. Tuttavia, la maggior parte di questi casi con paroxetina (8 su 11) si è verificata in pazienti più giovani.

Effetto dose-dipendente.

Negli studi con dosi fisse di paroxetina, la curva dose-risposta è piatta, indicando l'assenza di vantaggi in termini di efficacia con dosi superiori a quelle raccomandate. Tuttavia, i dati clinici disponibili suggeriscono che per alcuni pazienti la titolazione verso l'alto della dose può essere utile.

Efficacia a lungo termine.

L'efficacia a lungo termine della paroxetina nel trattamento della depressione è stata dimostrata in uno studio di 52 settimane con dose di mantenimento per la prevenzione delle ricadute. Queste si sono verificate nel 12 % dei pazienti trattati con paroxetina (20–40 mg al giorno) rispetto al 28 % dei pazienti in trattamento con placebo.

L'efficacia a lungo termine della paroxetina nel trattamento del disturbo ossessivo-compulsivo è stata studiata in tre studi di 24 settimane con dose di mantenimento per la prevenzione delle ricadute. In uno di questi studi, si sono osservate differenze statisticamente significative nella percentuale di pazienti con ricaduta tra quelli in trattamento con paroxetina (38 %) e quelli con placebo (59 %).

L'efficacia a lungo termine della paroxetina nel trattamento del disturbo di panico è stata dimostrata in uno studio di 24 settimane con dose di mantenimento per la prevenzione delle ricadute. Le ricadute si sono verificate nel 5 % dei pazienti trattati con paroxetina (10–40 mg al giorno) e nel 30 % di quelli in trattamento con placebo. Questi risultati sono stati confermati in uno studio di 36 settimane con dose di mantenimento. L'efficacia a lungo termine della paroxetina nel trattamento del disturbo d'ansia sociale, del disturbo d'ansia generalizzata e del disturbo post-traumatico da stress non è stata sufficientemente dimostrata.

Reazioni avverse negli studi clinici pediatrici.

Negli studi a breve termine (fino a 10–12 settimane) di paroxetina in bambini e adolescenti, sono state osservate reazioni avverse in almeno il 2 % dei pazienti e con frequenza almeno doppia rispetto al placebo: aumento dell'intensità del comportamento suicidario (inclusi tentativi di suicidio e pensieri suicidari), autolesionismo e aumento dell'ostilità. Pensieri e tentativi suicidari si sono verificati principalmente negli studi clinici su adolescenti con disturbo depressivo maggiore. L'aumento dell'ostilità è stato particolarmente osservato in bambini con disturbo ossessivo-compulsivo, specialmente in quelli di età inferiore ai 12 anni. Altre reazioni avverse più frequenti nel gruppo paroxetina rispetto al placebo includevano riduzione dell'appetito, tremore, sudorazione, ipercinesia, agitazione ed instabilità emotiva (inclusa labilità dell'umore e pianto).

Negli studi con sospensione graduale del farmaco, i sintomi osservati durante la riduzione della dose o dopo l'interruzione, in almeno il 2 % dei pazienti e con frequenza almeno doppia rispetto al placebo, includevano: instabilità emotiva (inclusi pianto, cambiamenti dell'umore, autolesionismo, pensieri e tentativi suicidari), nervosismo, capogiri, nausea e dolore addominale.

In cinque studi paralleli di gruppo della durata da 8 settimane a 8 mesi, eventi emorragici, prevalentemente a carico della cute e delle mucose, sono stati osservati nei pazienti trattati con paroxetina con una frequenza del 1,74 % rispetto allo 0,74 % nei pazienti in trattamento con placebo.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Dopo somministrazione orale, la paroxetina viene ben assorbita ed è soggetta al metabolismo di primo passaggio.

A causa del metabolismo presistemico, una quantità minore di paroxetina raggiunge la circolazione sistemica rispetto a quella assorbita dal tratto gastrointestinale. Con l'aumento della dose di paroxetina, in seguito a somministrazione singola di alte dosi o a dosi ripetute, si verifica una parziale saturazione del percorso metabolico di primo passaggio e una riduzione del clearance plasmatico della paroxetina. Ciò determina un aumento sproporzionato delle concentrazioni plasmatiche di paroxetina e l'instabilità dei parametri farmacocinetici, con conseguente cinetica non lineare. Va tuttavia precisato che la non linearità è generalmente debole e osservata solo in quei pazienti nei quali, con basse dosi, si raggiungono bassi livelli plasmatici di paroxetina.

Le concentrazioni plasmatiche di equilibrio vengono raggiunte entro 7–14 giorni dall'inizio del trattamento con paroxetina e i parametri farmacocinetici non cambiano durante una terapia prolungata.

Distribuzione.

La paroxetina si distribuisce ampiamente nei tessuti e i calcoli farmacocinetici indicano che solo l'1 % della quantità totale presente nell'organismo rimane nel plasma. A concentrazioni terapeutiche, circa il 95 % della paroxetina presente nel plasma è legato alle proteine.

Non è stata riscontrata correlazione tra le concentrazioni plasmatiche di paroxetina e il suo effetto clinico (efficacia e reazioni avverse).

Metabolismo.

I principali metaboliti della paroxetina sono prodotti polari e coniugati di ossidazione e metilazione, facilmente eliminati dall'organismo. Data la relativa mancanza di attività farmacologica di questi metaboliti, è estremamente improbabile che influiscano sugli effetti terapeutici della paroxetina.

Il metabolismo non riduce la capacità della paroxetina di inibire selettivamente il reuptake della serotonina.

Eliminazione.

Nelle urine, meno del 2 % della dose assunta viene escreta in forma invariata, mentre l'escrezione dei metaboliti raggiunge il 64 % della dose. Circa il 36 % della dose viene eliminato con le feci, probabilmente attraverso la bile; l'escrezione fecale di paroxetina in forma invariata è inferiore all'1 % della dose. Pertanto, la paroxetina viene eliminata quasi completamente attraverso il metabolismo.

L'escrezione dei metaboliti ha un andamento bifasico: inizialmente è il risultato del metabolismo presistemico, successivamente è controllata dall'eliminazione sistemica della paroxetina.

Il tempo di dimezzamento della paroxetina è variabile, ma generalmente è di circa 1 giorno.

Popolazioni speciali.

Pazienti anziani e pazienti con compromissione renale/epatica.

Nei pazienti anziani, nei pazienti con grave compromissione renale e nei pazienti con compromissione epatica, le concentrazioni plasmatiche di paroxetina possono essere aumentate, tuttavia l'intervallo delle concentrazioni plasmatiche è sovrapponibile a quello dei pazienti sani.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento del disturbo depressivo maggiore.

Trattamento dei sintomi e prevenzione delle ricadute del disturbo ossessivo-compulsivo.

Trattamento dei sintomi e prevenzione delle ricadute del disturbo di panico con o senza agorafobia.

Trattamento delle fobie sociali/stati d'ansia sociale.

Trattamento dei sintomi e prevenzione delle ricadute del disturbo d'ansia generalizzato.

Trattamento del disturbo da stress post-traumatico.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alla paroxetina o a qualsiasi altro componente del medicinale.
• Combinazione di paroxetina con inibitori della monoaminoossidasi (IMAO). In casi eccezionali, la linezolidina (un antibiotico che è un inibitore reversibile non selettivo della MAO) può essere somministrata in combinazione con paroxetina purché siano disponibili mezzi per un attento monitoraggio dei sintomi del sindrome serotoninergica e della pressione arteriosa (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Il trattamento con paroxetina può essere iniziato:

• due settimane dopo l’interruzione dell’assunzione di inibitori della MAO irreversibili oppure
• almeno 24 ore dopo l’interruzione dell’assunzione di inibitori della MAO reversibili, ad esempio: moclobemide, linezolidina, cloruro di metiltioninio (blu di metilene).

L’intervallo tra l’interruzione della paroxetina e l’inizio della terapia con qualsiasi IMAO deve essere di almeno una settimana.

• Il medicinale non deve essere utilizzato in associazione con tioridazina, poiché, come altri farmaci che inibiscono l’enzima epatico CYP450 2D6, la paroxetina può aumentare i livelli di tioridazina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L’uso di tioridazina può causare allungamento dell’intervallo QT con aritmia ventricolare grave associata (ad esempio, torsades de pointes) e esito letale improvviso.
• La paroxetina non deve essere somministrata in combinazione con pimozide (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Medicinali serotoninergici.

Come con l’uso di altri SSRI, l’uso concomitante con medicinali serotoninergici può causare effetti serotoninergici (sindrome serotoninergica).

L’uso del medicinale Prosetin-Darnytsia con medicinali serotoninergici come L-triptofano, triptani, buprenorfina, tramadolo e petidina, linezolidina, cloruro di metiltioninio (blu di metilene), altri inibitori del reuptake della serotonina, litio e preparati a base di erba di San Giovanni Hypericum perforatum deve essere effettuato con cautela, con rigoroso monitoraggio dello stato clinico del paziente. Si raccomanda di usare con cautela il fentanil in anestesia generale o per il trattamento del dolore cronico. L’uso concomitante di paroxetina e inibitori della MAO è controindicato a causa del rischio di sindrome serotoninergica (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pimozide.

Uno studio ha dimostrato un aumento medio del livello di pimozide di 2,5 volte dopo una singola dose bassa (2 mg) di pimozide somministrata contemporaneamente a 60 mg di paroxetina. Tale effetto è stato attribuito alle note proprietà inibitorie della paroxetina sull’enzima CYP2D6. Data la ristretta finestra terapeutica della pimozide e la sua capacità di prolungare l’intervallo QT, l’uso concomitante di pimozide e paroxetina è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»).

Medicinali che prolungano l’intervallo QT.

L’uso concomitante di paroxetina con medicinali che prolungano l’intervallo QTc (ad esempio, alcuni antipsicotici) comporta un rischio aumentato di prolungamento dell’intervallo QTc e/o di aritmie ventricolari (ad esempio, TdP). L’associazione di tioridazina e paroxetina è controindicata poiché la paroxetina, come altri farmaci che inibiscono l’enzima epatico CYP450 2D6, può aumentare i livelli plasmatici di tioridazina, prolungando l’intervallo QT (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Enzimi coinvolti nel metabolismo dei farmaci.

Il metabolismo e i parametri farmacocinetici della paroxetina possono essere alterati dall’induzione o dall’inibizione degli enzimi coinvolti nel metabolismo dei farmaci.

Nell’uso concomitante di paroxetina con medicinali che inibiscono tali enzimi, si raccomanda di utilizzare le dosi efficaci più basse. Non è necessario modificare la dose iniziale di paroxetina quando somministrata con medicinali che inducono enzimi (ad esempio, carbamazepina, rifampicina, fenobarbitale, fenitoina) o con fosfamprenavir/ritonavir. La dose deve essere modificata durante il trattamento in base all’effetto clinico (tollerabilità ed efficacia).

Miorilassanti.

Gli SSRI possono ridurre l’attività della colinesterasi plasmatica, prolungando l’effetto bloccante neuromuscolare di mivacurio e succinilcolina.

Fosfamprenavir/ritonavir.

L’uso concomitante di fosfamprenavir/ritonavir 700 mg/100 mg due volte al giorno con paroxetina 20 mg al giorno per 10 giorni in volontari sani ha ridotto significativamente i livelli plasmatici di paroxetina di circa il 55%. I livelli plasmatici di fosfamprenavir/ritonavir durante l’uso concomitante di paroxetina sono risultati simili ai valori di controllo, indicando che la paroxetina non ha avuto un impatto significativo sul metabolismo di fosfamprenavir/ritonavir. Non sono disponibili dati sugli effetti dell’uso concomitante prolungato di paroxetina e fosfamprenavir/ritonavir oltre i 10 giorni.

Prociclidina.

L’uso quotidiano di paroxetina aumenta significativamente i livelli sierici di prociclidina. In caso di comparsa di effetti anticolinergici, la dose di prociclidina deve essere ridotta.

Anticonvulsivanti.

Carbamazepina, fenitoina, valproato di sodio. Non si osserva alcun effetto sulla farmacocinetica/farmacodinamica del medicinale in pazienti con epilessia quando somministrati in associazione con questi farmaci.

Capacità della paroxetina di inibire l’enzima CYP2D6.

La paroxetina, come altri antidepressivi, inclusi altri SSRI, rallenta l’attività dell’enzima CYP2D6 del sistema citocromo P450. L’inibizione di CYP2D6 può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di farmaci somministrati contemporaneamente e metabolizzati da questo enzima. Tali farmaci includono alcuni antidepressivi triciclici (ad esempio, clomipramina, amitriptilina, nortriptilina e desipramina), neurolettici fenotiazinici (ad esempio, perfenazina e tioridazina), risperidone, atomoxetina, alcuni antiaritmici di tipo 1c (ad esempio, propafenone e flecainide) e metoprololo. Non è raccomandato l’uso di paroxetina in combinazione con metoprololo nel trattamento dell’insufficienza cardiaca a causa della ristretta finestra terapeutica del metoprololo in questa indicazione.

Da fonti letterarie è noto un’interazione farmacocinetica tra inibitori dell’enzima CYP2D6 e tamoxifene, caratterizzata da una riduzione del 65–75% del livello plasmatico di uno dei metaboliti attivi del tamoxifene – l’endoxifene. È stato osservato un calo dell’efficacia del tamoxifene con l’uso concomitante di alcuni antidepressivi della classe SSRI. Poiché non si può escludere una riduzione dell’effetto del tamoxifene, si deve evitare l’uso concomitante con potenti inibitori di CYP2D6 (inclusa la paroxetina), quando possibile (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Alcol.

Come con l’uso di altri psicofarmaci, si raccomanda ai pazienti di non assumere alcolici durante il trattamento con paroxetina.

Anticoagulanti orali.

L’uso concomitante di anticoagulanti orali e paroxetina può causare un’interazione farmacodinamica che può portare ad un aumento dell’attività anticoagulante e al rischio di emorragia; pertanto, la paroxetina deve essere somministrata con cautela ai pazienti in trattamento con anticoagulanti orali.

Antinfiammatori non steroidei, acido acetilsalicilico e agenti antiaggreganti.

L’uso concomitante di antinfiammatori non steroidei/acido acetilsalicilico e paroxetina può causare un’interazione farmacodinamica che può aumentare il rischio di emorragia.

Si raccomanda cautela nell’uso concomitante di SSRI con anticoagulanti orali, farmaci che influenzano la funzione piastrinica o aumentano il rischio di emorragia (ad esempio, antipsicotici atipici come clozapina, fenotiazine, la maggior parte degli antidepressivi triciclici, acido acetilsalicilico, antinfiammatori non steroidei, inibitori della cicloossigenasi-2), nonché nei pazienti con anamnesi di emorragie o alterazioni della coagulazione, poiché ciò può causare emorragia.

Pravastatina.

L’interazione tra paroxetina e pravastatina osservata negli studi indica che l’uso concomitante di paroxetina e pravastatina può portare ad un aumento dei livelli glicemici. Ai pazienti diabetici che assumono sia paroxetina che pravastatina potrebbe essere necessaria una regolazione della dose di ipoglicemizzanti orali e/o insulina (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Caratteristiche d'uso.

Il trattamento con paroxetina deve essere iniziato con cautela due settimane dopo l'interruzione della terapia con un inibitore MAO irreversibile o 24 ore dopo l'interruzione della terapia con un inibitore MAO reversibile. La dose di paroxetina deve essere aumentata gradualmente fino al raggiungimento della risposta ottimale (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Bambini e adolescenti.

Il medicinale Prosetin-Darnytsia non è raccomandato per il trattamento di bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni.

Comportamenti suicidari (tentativi di suicidio e pensieri suicidi) e ostilità (principalmente aggressività, comportamento oppositivo e rabbia) si sono verificati più frequentemente negli studi clinici condotti su bambini e adolescenti trattati con antidepressivi rispetto a quelli trattati con placebo (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Se, in base alla necessità clinica, si decide comunque di iniziare il trattamento, il paziente deve essere attentamente monitorato per la comparsa di sintomi suicidari. Inoltre, non sono disponibili dati a lungo termine sulla sicurezza riguardo alla crescita, alla maturazione sessuale, allo sviluppo cognitivo e comportamentale nei bambini e negli adolescenti.

Suicidio/pensieri suicidi o peggioramento clinico.

La depressione è associata a un aumentato rischio di pensieri suicidi, autolesionismo e suicidio. Il rischio permane fino al raggiungimento di una remissione significativa. Poiché il miglioramento potrebbe non verificarsi nelle prime settimane di trattamento o addirittura più a lungo, è necessario continuare un attento monitoraggio fino al miglioramento dello stato clinico. Sulla base dell'esperienza clinica disponibile, il rischio di suicidio può aumentare nella fase iniziale della remissione.

Altri disturbi psichiatrici per i quali è indicato il trattamento con paroxetina possono anch'essi essere associati a un aumento del rischio di comportamenti suicidari. Inoltre, tali condizioni possono accompagnare un disturbo depressivo maggiore. Pertanto, nel trattamento di queste patologie, devono essere adottate le stesse precauzioni previste per il disturbo depressivo maggiore.

Dagli studi epidemiologici è noto che il rischio di pensieri suicidi o tentativi di suicidio è aumentato nei pazienti con precedenti episodi di questo tipo o con ideazione suicidaria prima dell'inizio del trattamento; pertanto, durante il periodo di assunzione del medicinale, tali pazienti devono essere attentamente sorvegliati. Secondo i dati di un'analisi metanalitica di studi clinici controllati con placebo, l'uso di antidepressivi in pazienti adulti con disturbi psichiatrici può essere associato a un aumento del rischio di comportamenti suicidari rispetto al placebo nei pazienti di età inferiore ai 25 anni (vedi anche sezione «Farmacodinamica»).

È necessario monitorare attentamente i pazienti all'inizio del trattamento e in occasione di modifiche della dose del medicinale, specialmente quelli appartenenti a gruppi a rischio elevato. I pazienti (e le persone che si prendono cura di loro) devono essere avvertiti della necessità di osservare eventuali cambiamenti nei sintomi, al fine di rilevare tempestivamente un peggioramento clinico, comportamenti suicidari o pensieri suicidi, cambiamenti insoliti nel comportamento e di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di tali sintomi.

Akathisia/agitazione psicomotoria.

L'uso di paroxetina è stato associato allo sviluppo di akathisia, uno stato caratterizzato da una sensazione di irrequietezza interna e agitazione psicomotoria, come l'incapacità di stare seduti o in piedi tranquillamente, accompagnata da una sensazione soggettiva di disagio. La probabilità di sviluppare questo stato è maggiore durante le prime settimane di trattamento. Nei pazienti che sviluppano tali sintomi, un aumento della dose può essere dannoso.

Sindrome serotoninergica/sindrome neurolettica maligna.

In rari casi, durante l'assunzione di paroxetina, specialmente in combinazione con altri farmaci serotoninergici e/o neurolettici o buprenorfina (come monoterapia o in combinazione con naloxone), può svilupparsi una sindrome serotoninergica o sintomi simili alla sindrome neurolettica maligna. Poiché queste sindromi possono portare a uno stato potenzialmente letale, il trattamento con paroxetina deve essere interrotto in caso di comparsa di sintomi come ipertermia, rigidità muscolare, mioclono, instabilità autonomica con possibili rapidi cambiamenti dei segni vitali, alterazioni dello stato mentale, in particolare confusione mentale, irritabilità, agitazione estrema che può evolvere in delirio e coma, e deve essere iniziata una terapia sintomatica di supporto.

La paroxetina non deve essere usata in combinazione con precursori della serotonina (ad esempio L-triptofano, 5-idrossitriptofano) a causa del rischio di sviluppare una sindrome serotoninergica (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Mania.

Come per altri antidepressivi, il medicinale Prosetin-Darnytsia deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di mania. Se il paziente entra in una fase maniacale, la paroxetina deve essere sospesa.

Alterazioni della funzionalità renale/epatica.

La somministrazione di paroxetina ai pazienti con compromissione renale o epatica richiede particolare cautela.

Diabete mellito.

Nei pazienti con diabete mellito, il trattamento con SSRI può alterare il profilo glicemico; pertanto, la dose di insulina e/o degli ipoglicemizzanti orali deve essere aggiustata. Inoltre, studi clinici indicano che un aumento dei livelli di glucosio ematico può verificarsi con l'uso concomitante di paroxetina e pravastatina.

Epilessia.

Il medicinale Prosetin-Darnytsia, come altri antidepressivi, deve essere usato con cautela nel trattamento di pazienti con epilessia.

Crisi convulsive.

Le crisi convulsive si verificano con una frequenza inferiore allo 0,1% nei pazienti che assumono paroxetina. In caso di comparsa di convulsioni, il trattamento con paroxetina deve essere interrotto.

Terapia elettroconvulsivante (TEC).

L'esperienza sull'uso concomitante di paroxetina e TEC è limitata.

Glaucoma.

La paroxetina, come altri SSRI, può causare midriasi; pertanto, il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con glaucoma ad angolo stretto in atto o con anamnesi di glaucoma.

Malattie cardiologiche.

Nel trattamento di pazienti con malattie cardiologiche sono necessarie le usuali misure precauzionali.

Allungamento dell'intervallo QT.

Durante il periodo post-marketing, sono stati riportati casi di allungamento dell'intervallo QT con l'uso di paroxetina. Pertanto, il medicinale Prosetin-Darnytsia deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi familiare di allungamento dell'intervallo QT, con uso concomitante di antiaritmici o altri medicinali che potenzialmente possono allungare l'intervallo QT, con patologie cardiache concomitanti come scompenso cardiaco, cardiopatia ischemica, blocco cardiaco o aritmie ventricolari, bradicardia, ipokaliemia o ipomagnesemia.

Iponatriemia.

L'iponatriemia si verifica raramente durante il trattamento con paroxetina, principalmente nei pazienti anziani. Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti a rischio di sviluppare iponatriemia, ad esempio a causa dell'uso concomitante di altri medicinali o in presenza di cirrosi epatica. Dopo la sospensione della paroxetina, l'iponatriemia di solito si risolve.

Emorragie.

Dopo il trattamento con paroxetina sono state osservate emorragie cutanee (ecchimosi e porpora) e delle mucose (inclusi sanguinamenti gastrointestinali e ginecologici). Gli SSRI/SNRI possono aumentare il rischio di emorragie post-parto (vedi sezioni «Uso in gravidanza o durante l'allattamento», «Effetti indesiderati»). I pazienti che assumono SSRI contemporaneamente ad anticoagulanti orali, farmaci che influenzano nota la funzione piastrinica o altri medicinali che possono aumentare il rischio di emorragia (ad esempio antipsicotici atipici come clozapina, fenotiazine, la maggior parte degli antidepressivi triciclici (TCA), acido acetilsalicilico, FANS, inibitori della COX-2), così come pazienti con coagulopatie ricorrenti in anamnesi o malattie che possono portare a emorragie, devono essere monitorati attentamente. I pazienti anziani possono avere un rischio aumentato di emorragie non legate al ciclo mestruale.

Interazione con tamoxifene.

La paroxetina, potente inibitore del CYP2D6, può causare una riduzione della concentrazione di endoxifene, uno dei metaboliti attivi più importanti del tamoxifene. Pertanto, durante il trattamento con tamoxifene, si deve evitare l'uso di paroxetina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Sintomi osservati alla sospensione della paroxetina.

I sintomi da sospensione dopo l'interruzione del trattamento sono comuni, specialmente se il medicinale viene sospeso improvvisamente. Secondo gli studi clinici, gli effetti indesiderati alla sospensione del trattamento con paroxetina si sono verificati nel 30% dei pazienti adulti rispetto al 20% di quelli trattati con placebo. L'insorgenza di sintomi dopo la sospensione del medicinale non è analoga a una situazione di dipendenza o abuso da sostanze.

Il rischio di sviluppare sintomi da sospensione può dipendere da diversi fattori, tra cui la durata della terapia, la dose e la rapidità di riduzione.

Sono stati riportati sintomi come vertigini, disturbi della sensibilità (inclusi parestesie, sensazione di scossa elettrica e acufene), disturbi del sonno (inclusi sogni intensi), agitazione o ansia, nausea, tremore, confusione mentale, sudorazione eccessiva, cefalea, diarrea, palpitazioni, instabilità emotiva, irritabilità e disturbi della vista. In generale, questi sintomi sono lievi o moderati, anche se in alcuni pazienti possono essere molto intensi. Di solito compaiono nei primi giorni dopo la sospensione del medicinale, ma sono stati riportati casi isolati anche in pazienti che hanno accidentalmente saltato una dose. Di norma, questi sintomi si risolvono spontaneamente entro 2 settimane, anche se in alcuni pazienti possono protrarsi per periodi più lunghi (2-3 mesi). Pertanto, si raccomanda di ridurre gradualmente la dose di paroxetina nel corso di diverse settimane o mesi, in base alle caratteristiche individuali del paziente (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Disfunzione sessuale.

Gli SSRI/inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina (SNRI) possono causare sintomi di disfunzione sessuale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati casi di disfunzione sessuale persistente, con sintomi che persistono nonostante l'interruzione degli SSRI/SNRI.

Informazioni importanti sugli eccipienti.

Prosetin-Darnytsia contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Va notato che questo medicinale contiene mannitolo, che può avere un lieve effetto lassativo.

Uso in gravidanza o durante l'allattamento.

Gravidanza.

Alcuni studi epidemiologici hanno evidenziato un aumento del rischio di anomalie congenite, in particolare del sistema cardiovascolare (ad esempio difetti del setto interventricolare e interatriale), associato all'assunzione di paroxetina durante il primo trimestre di gravidanza. Il meccanismo non è noto. I dati indicano che l'incidenza di difetti cardiovascolari con l'uso di paroxetina durante la gravidanza è inferiore a 2 su 100, mentre l'incidenza attesa nella popolazione generale è di circa 1 su 100 neonati.

Il medicinale Prosetin-Darnytsia deve essere usato durante la gravidanza solo in caso di strette indicazioni. Il medico deve considerare la possibilità di un trattamento alternativo per le donne in gravidanza o che pianificano una gravidanza. Durante la gravidanza deve essere evitata la sospensione brusca della paroxetina.

È necessario monitorare i neonati se la madre ha continuato ad assumere paroxetina negli stadi avanzati della gravidanza, specialmente nel III trimestre.

Nei neonati di madri che hanno assunto paroxetina negli stadi avanzati della gravidanza possono manifestarsi i seguenti sintomi: sindrome da distress respiratorio, cianosi, apnea, crisi convulsive, instabilità della temperatura corporea, difficoltà di alimentazione, vomito, ipoglicemia, ipertonia, ipotonia, iperreflessia, tremore, letargia, pianto persistente, sonnolenza e disturbi del sonno. Tali sintomi possono essere dovuti agli effetti serotoninergici o rappresentare manifestazioni di sintomi da astinenza. Nella maggior parte dei casi, le complicanze descritte si verificano immediatamente dopo il parto o poco dopo (< 24 ore).

Secondo dati epidemiologici, l'assunzione di farmaci SSRI durante la gravidanza, in particolare negli stadi avanzati, è associata a un aumento del rischio di ipertensione polmonare persistente nel neonato. Il rischio osservato è di circa 5 casi su 1000 gravidanze. Nella popolazione generale il rischio è di 1-2 casi su 1000 gravidanze.

Studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva della paroxetina, ma non hanno evidenziato effetti dannosi sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale.

Allattamento al seno.

Piccole quantità di paroxetina passano nel latte materno. Negli studi pubblicati, le concentrazioni nel siero sanguigno dei neonati allattati al seno sono risultate non rilevabili (< 2 ng/ml) o molto basse (< 4 ng/ml), e in questi neonati non sono stati osservati segni di effetti del farmaco. Poiché non ci si aspettano effetti, è possibile considerare l'allattamento al seno.

Fertilità.

Studi sugli animali hanno mostrato che la paroxetina può influenzare la qualità dello sperma. Dati di studi in vitro su materiale umano indicano un possibile effetto sulla qualità dello sperma, ma le segnalazioni successive all'uso di diversi SSRI (inclusa la paroxetina) indicano che l'effetto sulla qualità dello sperma è reversibile.

Finora non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità nell'uomo.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

L'esperienza clinica con la paroxetina indica che il medicinale non influenza le funzioni cognitive o le reazioni psicomotorie.

Tuttavia, come per l'uso di altri farmaci psicoattivi, i pazienti devono essere avvertiti della possibile alterazione della capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari durante il trattamento. Il medicinale Prosetin-Darnytsia non potenzia i disturbi delle reazioni mentali e motorie causati dall'alcol, ma l'uso concomitante di paroxetina e alcol non è raccomandato.

Modalità di somministrazione e dosaggio.

Modalità di somministrazione

Il medicinale Prosetin-Darnytsia va assunto una volta al giorno, al mattino durante il pasto.

La compressa deve essere deglutita intera, senza masticare.

Dosaggio

Disturbo depressivo maggiore. La dose giornaliera raccomandata è di 20 mg. Di norma, il miglioramento dello stato clinico inizia dopo una settimana, ma talvolta si manifesta solo alla seconda settimana di trattamento.

Come per tutti gli altri antidepressivi, la dose deve essere attentamente personalizzata durante le prime 3-4 settimane di trattamento e successivamente aggiustata in base alla risposta clinica.

Per il trattamento di alcuni pazienti con risposta inadeguata alla dose di 20 mg, può rendersi necessario un aumento della dose. Tale aumento deve essere graduale, incrementando la dose di 10 mg (fino a un massimo di 50 mg al giorno) in base all’efficacia clinica del trattamento. La durata del trattamento nei pazienti con depressione deve essere sufficientemente prolungata, almeno 6 mesi, per garantire l’eliminazione dei sintomi.

Disturbo ossessivo-compulsivo. La dose giornaliera raccomandata è di 40 mg. Il trattamento deve essere iniziato con una dose di 20 mg al giorno, aumentando successivamente in modo graduale di 10 mg al giorno fino alla dose raccomandata. In alcuni pazienti, il miglioramento dello stato clinico si osserva solo dopo l’assunzione della dose massima di 60 mg al giorno. La durata del trattamento nel disturbo ossessivo-compulsivo deve essere sufficientemente prolungata per garantire l’eliminazione dei sintomi. Tale periodo può durare diversi mesi o più a lungo.

Disturbo di panico. La dose raccomandata è di 40 mg al giorno. Il trattamento deve essere iniziato con 10 mg al giorno, aumentando gradualmente la dose di 10 mg alla volta, in base alla risposta clinica del paziente. In alcuni pazienti, il miglioramento si osserva solo dopo l’assunzione della dose massima di 60 mg al giorno.

Per ridurre il rischio di peggioramento dei sintomi del disturbo di panico, spesso osservato all’inizio del trattamento, si raccomanda di iniziare con una bassa dose del medicinale. La durata del trattamento del disturbo di panico deve essere sufficientemente prolungata per garantire l’eliminazione dei sintomi. Tale periodo può durare da diversi mesi.

Disturbi d’ansia sociale/fobie sociali. La dose raccomandata è di 20 mg al giorno. In alcuni pazienti, la dose può essere aumentata gradualmente di 10 mg al giorno, in base all’effetto clinico, fino a un massimo di 50 mg al giorno. L’intervallo tra ogni aumento di dose non deve essere inferiore a una settimana. L’uso prolungato del medicinale deve essere periodicamente rivalutato.

Disturbo d’ansia generalizzato. La dose raccomandata è di 20 mg al giorno. In caso di insufficiente efficacia con la dose di 20 mg, la dose può essere aumentata gradualmente di 10 mg al giorno, in base all’effetto clinico, fino a un massimo di 50 mg al giorno. L’uso prolungato del medicinale deve essere periodicamente rivalutato.

Disturbo da stress post-traumatico. La dose raccomandata è di 20 mg al giorno. In caso di insufficiente efficacia con la dose di 20 mg, la dose può essere aumentata gradualmente di 10 mg al giorno, in base all’effetto clinico, fino a un massimo di 50 mg al giorno. L’uso prolungato del medicinale deve essere periodicamente rivalutato.

Interruzione del trattamento con Prosetin-Darnytsia.

Come per l’uso di altri medicinali impiegati nel trattamento delle malattie psichiatriche, si deve evitare l’interruzione improvvisa del trattamento. Negli studi clinici è stato utilizzato un regime di sospensione graduale del medicinale, che prevedeva una riduzione della dose giornaliera di 10 mg ogni settimana. Dopo aver raggiunto la dose di 20 mg al giorno, i pazienti hanno continuato a ricevere tale dose per un’ulteriore settimana prima dell’interruzione completa del trattamento. In caso di comparsa di sintomi marcati durante la riduzione della dose o dopo l’interruzione del trattamento, si dovrà valutare la ripresa della terapia alla dose precedente. Successivamente, la riduzione della dose potrà essere ripresa, ma a un ritmo più lento.

Gruppi speciali di popolazione.

Pazienti anziani. Il trattamento deve essere iniziato con la dose iniziale abituale per adulti, che può essere successivamente aumentata gradualmente fino a 40 mg al giorno. Sono stati riportati casi di aumento della concentrazione plasmatica di paroxetina nei pazienti anziani, ma l’intervallo di concentrazioni in questo gruppo corrisponde a quello osservato nei pazienti più giovani.

Insufficienza renale ed epatica. Nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) o con insufficienza epatica, si osserva un aumento della concentrazione plasmatica di paroxetina. Pertanto, in questi pazienti la dose deve essere ridotta al limite inferiore del range di dosaggio.

Bambini. La paroxetina non è indicata per il trattamento dei bambini.

Sovradosaggio.

Sintomi. In caso di sovradosaggio con paroxetina, oltre ai sintomi riportati nella sezione «Effetti indesiderati», sono stati osservati aumento della temperatura corporea, variazioni della pressione arteriosa, contrazioni muscolari involontarie, ansia e tachicardia. Tutti questi effetti si risolvono nella maggior parte dei casi senza conseguenze gravi, anche dopo l’assunzione di dosi pari a 2000 mg. Talvolta è stata osservata coma o alterazioni degli parametri dell’ECG; molto raramente sono stati riportati esiti letali, ma nella maggior parte di questi casi la paroxetina era stata assunta in associazione con altri psicofarmaci o con alcol.

Trattamento. Il trattamento del sovradosaggio deve includere misure terapeutiche generali analoghe a quelle adottate per il sovradosaggio con altri antidepressivi. Entro poche ore dal sovradosaggio, qualora possibile, si può considerare l’assunzione di 20-30 g di carbone attivo per ridurre l’assorbimento della paroxetina. È indicato un trattamento di supporto con monitoraggio frequente dei parametri vitali e un’osservazione accurata dello stato del paziente. Il trattamento deve essere adattato in base alle condizioni cliniche.

Non esiste un antidoto specifico.

Effetti indesiderati.

Tutti gli effetti indesiderati sono riportati per sistemi e organi e per frequenza: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 – < 1/10), non comune (≥ 1/1 000 – < 1/100), raro (≥ 1/10 000 – < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), frequenza non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).

Dal sistema oculare: comuni: offuscamento della vista.
Non comuni: midriasi (vedi sezione «Particolari avvertenze»).
Molto rari: glaucoma acuto.

Dal sistema dell’udito e dell’equilibrio: frequenza non nota – tinnito.

Dal sistema respiratorio, torace e mediastino: comuni – sbadigli.

Dal tratto gastrointestinale: molto comuni – nausea; comuni – stitichezza, diarrea, vomito, secchezza della bocca; molto rari – emorragia gastrointestinale; frequenza non nota – colite microscopica.

Dal fegato e dalle vie biliari: isolati – aumento dell’attività degli enzimi epatici; molto rari – disturbi epatici (come epatite, talvolta con ittero e/o insufficienza epatica).
Sono stati riportati aumenti dei livelli degli enzimi epatici. Inoltre, molto raramente nel periodo post-marketing sono stati segnalati effetti indesiderati epatici (come epatiti, talvolta associate a ittero e/o insufficienza epatica). È necessario considerare la possibilità di interrompere il trattamento con paroxetina se l’aumento delle prove epatiche persiste.

Da reni e sistema urinario: non comuni – ritenzione urinaria, incontinenza urinaria.

Dal sistema endocrino: molto rari – sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH).

Dal metabolismo e nutrizione: comuni – aumento dei livelli di colesterolo, riduzione dell’appetito; non comuni – alterazioni del controllo glicemico osservate in pazienti con diabete mellito (vedi sezione «Particolari avvertenze»); isolati – iponatriemia.
L’iponatriemia è stata riportata principalmente in pazienti anziani e talvolta è associata alla SIADH.

Dal sistema nervoso: comuni – capogiri, tremore, cefalea, difficoltà di concentrazione; non comuni – disturbi extrapiramidali; isolati – convulsioni, sindrome delle gambe senza riposo; molto rari – sindrome serotoninergica (possibili sintomi: agitazione, confusione mentale, sudorazione eccessiva, allucinazioni, iperreflessia, mioclono, brividi, tachicardia e tremore).
Sono stati riportati disturbi extrapiramidali, inclusa distonia orofacciale, in pazienti con disturbi motori o in quelli che assumono neurolettici.

Dal sistema psichico: comuni – sonnolenza, insonnia, agitazione, sogni anomali (in particolare incubi notturni); non comuni – confusione mentale, allucinazioni; isolati – reazioni maniacali, irrequietezza, depersonalizzazione, attacchi di panico, akatisia (vedi sezione «Particolari avvertenze»).
Frequenza non nota – ideazione suicidaria, comportamento suicidario, aggressività*, bruxismo.
*Casi di aggressività sono stati osservati nel periodo post-marketing.
Sono stati riportati casi di ideazione suicidaria e comportamento suicidario durante il trattamento con paroxetina o poco dopo l’interruzione della terapia (vedi sezione «Particolari avvertenze»).
Tali sintomi possono essere anche dovuti alla malattia di base.

Dal sistema cardiovascolare: non comuni – tachicardia sinusale, transitori aumenti o diminuzioni della pressione arteriosa, ipotensione ortostatica; isolati – bradicardia.

Dal sangue e sistema linfatico: non comuni – leucopenia, alterazioni emorragiche, prevalentemente della cute e dei tessuti sottocutanei (inclusi ecchimosi e sanguinamenti ginecologici). Sono stati riportati transitori aumenti o diminuzioni della pressione arteriosa dopo trattamento con paroxetina, di solito in pazienti con ipertensione preesistente o ansia. Molto rari – trombocitopenia.

Dal sistema immunitario: molto rari – gravi reazioni allergiche potenzialmente letali (inclusi reazioni anafilattoidi ed edema angioneurotico).

Da cute e tessuto sottocutaneo: comuni – sudorazione; non comuni – eruzioni cutanee, prurito; molto rari – gravi reazioni cutanee (inclusa eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica), orticaria, reazioni di fotosensibilità.

Dal sistema muscoloscheletrico e connettivo: isolati – artralgia, mialgia. Studi epidemiologici condotti principalmente su pazienti di età superiore a 50 anni indicano un aumentato rischio di fratture ossee nei pazienti in trattamento con SSRI e TCA. Il meccanismo che porta a questo rischio è sconosciuto.

Dal sistema riproduttivo e dalle ghiandole mammarie: molto comuni – disfunzione sessuale; isolati – iperprolattinemia/galattorrea, alterazioni mestruali (inclusi menorragia, metrorragia, amenorrea, mestruazioni ritardate e irregolari); molto rari – priapismo; frequenza non nota – emorragie post-parto. Questo effetto è stato osservato nella classe terapeutica degli SSRI/SNRI (vedi sezioni «Particolari avvertenze», «Uso in gravidanza o allattamento»).

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: comuni – astenia, aumento di peso; molto rari – edemi periferici.

Sintomi da sospensione dopo interruzione del farmaco.

Comuni: capogiri, disturbi sensoriali, disturbi del sonno, ansia, cefalea.
Non comuni: agitazione, nausea, tremore, confusione mentale, sudorazione eccessiva, instabilità emotiva, disturbi visivi, palpitazioni, diarrea, irritabilità.

Come per altri farmaci utilizzati nel trattamento dei disturbi psichici, l’interruzione di paroxetina (soprattutto improvvisa) può causare sintomi come capogiri, disturbi della sensibilità (inclusi parestesie, sensazioni simili a scosse elettriche e tinnito), disturbi del sonno (inclusi sogni intensi), agitazione o ansia, nausea, tremore, confusione mentale, sudorazione eccessiva, cefalea, diarrea, palpitazioni, instabilità emotiva, eccitazione, disturbi visivi. Nella maggior parte dei pazienti questi sintomi sono di lieve o moderata entità e si risolvono senza trattamento, ma in alcuni pazienti possono essere gravi e/o prolungati. Non esiste un gruppo a rischio specifico; pertanto, se necessario, la dose di paroxetina deve essere ridotta gradualmente (vedi sezioni «Particolari avvertenze» e «Modalità e dosi d’impiego»).

Effetti indesiderati osservati negli studi clinici pediatrici.

Sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati: aumento del comportamento suicidario (inclusi tentativi di suicidio e pensieri suicidari), autolesionismo e aumento dell’ostilità. Pensieri suicidari e tentativi di suicidio si sono verificati principalmente negli studi clinici su adolescenti con disturbo depressivo maggiore. L’aumento dell’ostilità è stato osservato principalmente in bambini con disturbi ossessivo-compulsivi, specialmente in bambini di età inferiore ai 12 anni. Altri effetti indesiderati: riduzione dell’appetito, tremore, sudorazione eccessiva, ipercinesi, agitazione, labilità emotiva (inclusi pianto e alterazioni dell’umore), emorragie, prevalentemente della cute e delle mucose.

Durante la riduzione della dose o dopo la sospensione del farmaco sono stati osservati i seguenti sintomi: labilità emotiva (inclusi pianto, alterazioni dell’umore, autolesionismo, pensieri suicidari e tentativi di suicidio), nervosismo, capogiri, nausea e dolore addominale (vedi sezione «Particolari avvertenze»).

Segnalazione di reazioni avverse sospette.

La segnalazione di reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Personale medico e farmaceutico, nonché pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e/o mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione.
Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 10 compresse in blister; 3 blister in confezione.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.
Bluframa Industria Farmaceutica S.A. /
Bluepharma Industria Farmaceutica S.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa.
Sao Martinho Do Bispo, Coimbra, 3045-016, Portogallo /
Sao Martinho Do Bispo, Coimbra, 3045-016, Portugal.

Richiedente.
Società farmaceutica «Darnytsia» S.A.

Indirizzo del richiedente.
Ucraina, 02093, Kiev, via Borispiilska, 13.