Pilobact Neo
Ucraina
Indice
ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale PILIBACT NEO (PYLOBACT NEO)
Composizione:
Principi attivi:
compresse di amoxicillina – 1 compressa rivestita contiene amoxicillina triidrato equivalente ad amoxicillina 1000 mg;
compresse di claritromicina – 1 compressa rivestita contiene claritromicina 500 mg;
capsule di omeprazolo – 1 capsula contiene omeprazolo 20 mg;
Eccipienti:
compresse di amoxicillina: cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosa, biossido di silicio colloidale anidro, talco, magnesio stearato; composizione del rivestimento: idrossipropilmetilcellulosa, biossido di titanio (E 171), parmazil, colorante giallo West FCF (E 110), polietilenglicole;
compresse di claritromicina: cellulosa microcristallina, povidone, magnesio stearato, acido stearico, talco, biossido di silicio colloidale anidro, sodio croscarmellosa; composizione del rivestimento: idrossipropilmetilcellulosa, idrossipropilcellulosa, propilenglicole, oleato di sorbitano, biossido di titanio (E 171), colorante giallo chinolina (E 104), vanillina, opacode (nero) contenente: shellac, ossido di ferro nero, propilenglicole;
capsule di omeprazolo: amido, destrina, zucchero a velo, talco, zucchero di canna, amido carbossimetil sodico, sodio carbossimetilcellulosa, fosfato biammidico di sodio, solfito di sodio anidro, ipromelosa, biossido di titanio (E 171), polietilenglicole 4000, citrato di sodio, emulsione di gomma acrilica, granuli non-pareil, capsula gelatinosa rigida vuota di dimensione «2» contenente: blu diamante, carminesina, gelatina, metilparabene, propilparabene.
Forma farmaceutica: 1. Amoxicillina – compresse rivestite.
- Claritromicina – compresse rivestite.
3. Omeprazolo – capsule.
Principali proprietà fisico-chimiche:
compresse di amoxicillina – compresse rivestite di colore arancione, di forma capsulare, biconvesse;
compresse di claritromicina – compresse rivestite di colore giallo chiaro, di forma ovale, biconvesse, con incisione «СХТ500» in inchiostro nero su un lato;
capsule di omeprazolo – capsule rigide gelatinose chiudibili autonomamente, con cappuccio di colore blu e corpo trasparente di colore rosa, di dimensione «2», contenenti granuli sferici di colore bianco o quasi bianco.
Gruppo farmacoterapeutico.
Combinazioni per l'eradicazione di Helicobacter pylori. Codice ATC A02BD05.
Proprietà farmacologiche
Pilobact Neo è un confezione combinata contenente omeprazolo, claritromicina e amoxicillina. Pilobact Neo è una terapia di eradicazione in combinazione triplice di prima linea per Helicobacter pylori (H. pylori), calibrata per un trattamento di 7 giorni.
Farmacodinamica
L'omeprazolo è un inibitore della pompa protonica. Riduce la secrezione di acido cloridrico nello stomaco inibendo l'attività della H+-K+-ATPasi, determinando il blocco dell'ultima fase della secrezione acida. Ciò porta a una riduzione della secrezione basale e stimolata indipendentemente dalla natura dello stimolo. La durata dell'inibizione della secrezione acida gastrica supera le 24 ore. L'omeprazolo aumenta il valore di pH nello stomaco, creando così un ambiente ottimale per l'attività antimicrobica. Inoltre, riduce significativamente il volume del succo gastrico e aumenta così la concentrazione di claritromicina e amoxicillina nella mucosa gastrica.
La claritromicina è un antibiotico appartenente alla classe dei macrolidi, con attività antibatterica nei confronti di numerosi microrganismi aerobi e anaerobi, gram-positivi e gram-negativi, inclusi H. pylori. La claritromicina esercita il suo effetto antibatterico inibendo la sintesi proteica, legandosi alla subunità 50S dei ribosomi dei batteri sensibili. La concentrazione minima inibitoria (MIC90) della claritromicina e del suo metabolita attivo, il 14-idrossiclaritromicina, nei confronti di H. pylori è rispettivamente di 0,03 µg/ml e 0,06 µg/ml. La claritromicina è stabile nell'ambiente acido dello stomaco. L'amoxicillina è un antibiotico della classe dei penicillini semisintetici con ampio spettro di azione battericida, dovuta alla capacità di inibire la sintesi della parete cellulare batterica. È attiva nei confronti di H. pylori; finora non sono stati identificati ceppi di H. pylori resistenti all'amoxicillina.
Farmacocinetica
I tre principi attivi contenuti nel kit sono ben assorbiti dopo somministrazione orale. L'omeprazolo viene rapidamente assorbito con una biodisponibilità assoluta di circa il 40%. L'emivita plasmatica del farmaco è di 0,5–1 ora. Il 90–95% dell'omeprazolo è legato alle proteine plasmatiche. L'omeprazolo subisce un ampio metabolismo epatico. Circa l'80% dell'omeprazolo viene eliminato dai reni sotto forma di metaboliti.
La claritromicina si distribuisce ampiamente nei tessuti corporei, inclusi i rivestimenti mucosi dello stomaco e del duodeno. Le concentrazioni di claritromicina nei tessuti e nei liquidi corporei superano di 10 volte quelle nel siero sanguigno. L'assunzione di cibo non influenza la biodisponibilità del farmaco. Circa il 20% della claritromicina viene metabolizzato formando il metabolita principale, il 14-idrossiclaritromicina. L'emivita della claritromicina è di 5–7 ore. Circa il 20% della claritromicina viene eliminato immodificato dai reni, e il 15% come 14-idrossiclaritromicina. È stato dimostrato che l'assunzione contemporanea di omeprazolo e claritromicina ha un effetto favorevole sulle proprietà farmacocinetiche della claritromicina.
L'amoxicillina, dopo somministrazione orale, viene rapidamente e quasi completamente assorbita dal tratto gastrointestinale ed è stabile nell'ambiente acido dello stomaco. L'assunzione di cibo non influenza l'assorbimento dell'amoxicillina. La concentrazione massima plasmatica viene raggiunta entro 1–2 ore. Il legame alle proteine plasmatiche è del 20%. L'amoxicillina si distribuisce ampiamente nei tessuti, nelle mucose e nei liquidi corporei. L'emivita dell'amoxicillina è di 1–1,5 ore. Il 60% della dose assunta viene escreto immodificato nelle urine attraverso secrezione tubulare e filtrazione glomerulare.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Eradicazione di Helicobacter pylori nei pazienti con ulcera gastrica e duodenale.
Controindicazioni.
Ipersensibilità all'omeprazolo, alla claritromicina, ad altri macrolidi, all'amoxicillina, ad altri antibiotici beta-lattamici, ai benzimidazoli sostituiti o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.
L'omeprazolo, come altri inibitori della pompa protonica, non deve essere assunto contemporaneamente ad atazanavir e nelfinavir.
È controindicato l'uso concomitante della claritromicina con i seguenti medicinali:
- cisapride, astemizolo, pimozide, terfenadina – ciò può portare ad un prolungamento dell'intervallo QT e allo sviluppo di aritmie cardiache, compresa la tachicardia ventricolare, la fibrillazione ventricolare e la tachicardia ventricolare torsione di punta (torsades de pointes);
- inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi (statine) metabolizzati principalmente dal CYP3A4 (lovastatina o simvastatina) – a causa del rischio aumentato di miopatia, compresa la rabdomiolisi;
- alcaloidi dell'ergot, ad esempio ergotamina, diidroergotamina – ciò può portare ad ergotossicità;
- midazolam per via orale (vedi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
- colchicina – nei pazienti con insufficienza renale o epatica (vedi «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
- ticagrelor, ivabradina o ranolazina.
È controindicato l'uso del medicinale nei pazienti con anamnesi di prolungamento dell'intervallo QT o aritmie ventricolari, compresa la tachicardia ventricolare torsione di punta (torsades de pointes) (vedi «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Ipokaliemia (rischio di prolungamento dell'intervallo QT).
Insufficienza epatica grave e insufficienza renale concomitante.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.
Amoxicillina
Fenilbutazone, ossifenilbutazone, in misura minore – acido acetilsalicilico e sulfipirazone inibiscono la secrezione tubulare dei farmaci della serie delle penicilline, causando un aumento dell'emivita e della concentrazione plasmatica dell'amoxicillina.
I farmaci con azione batteriostatica (antibiotici della serie delle tetracicline, macrolidi, cloramfenicolo) possono neutralizzare l'effetto battericida dell'amoxicillina. L'uso concomitante di aminoglicosidi è possibile (effetto sinergico).
Combinazioni non raccomandate
Probenecid. Non è raccomandato l'uso concomitante con probenecid. Il probenecid riduce l'escrezione tubulare renale dell'amoxicillina. L'uso concomitante di probenecid può portare ad un aumento prolungato dei livelli di amoxicillina nel sangue.
Allopurinolo. L'uso concomitante con amoxicillina favorisce la comparsa di reazioni allergiche cutanee.
Digossina. Aumenta l'assorbimento della digossina, pertanto è necessaria una correzione della sua dose.
Anticoagulanti. Gli anticoagulanti orali e gli antibiotici penicillinici sono ampiamente utilizzati in pratica, senza segnalazioni di interazioni. Tuttavia, in pubblicazioni scientifiche sono stati descritti casi di aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR) in pazienti che assumevano acenocumarolo o warfarin durante il trattamento con amoxicillina. Se necessario l'uso concomitante di questi farmaci, è necessario monitorare attentamente il tempo di protrombina o l'INR e, se necessario, interrompere l'amoxicillina. Potrebbe essere necessaria anche una correzione della dose degli anticoagulanti orali.
Metotrexato. L'amoxicillina può ridurre il clearance renale del metotrexato, pertanto è necessario verificare il livello della sua concentrazione nel siero. L'uso concomitante di amoxicillina con metotrexato aumenta il rischio di effetti tossici di quest'ultimo.
L'amoxicillina deve essere usata con cautela insieme a contraccettivi orali a base ormonale , poiché i livelli plasmatici di estrogeni e progestinici possono temporaneamente diminuire, riducendo l'efficacia dei contraccettivi ormonali. Si raccomanda pertanto l'uso di metodi contraccettivi non ormonali aggiuntivi.
Altre interazioni
La diuresi forzata porta ad una riduzione della concentrazione di amoxicillina nel plasma attraverso un aumento della sua eliminazione.
L'insorgenza di diarrea può portare ad una riduzione dell'assorbimento di altri medicinali e influire negativamente sulla loro efficacia.
Effetto sui risultati dei test diagnostici di laboratorio: per determinare la presenza di glucosio nelle urine si raccomanda l'uso del metodo enzimatico glucosio-ossidasi. Con l'uso di metodi chimici si osservano generalmente risultati falsamente positivi.
L'amoxicillina può ridurre la quantità di estriolo nelle urine nelle donne in gravidanza.
Ad alte concentrazioni, l'amoxicillina può ridurre il livello di glicemia nel siero. L'amoxicillina può influire sulla determinazione delle proteine con il metodo colorimetrico.
Claritromicina
La claritromicina non interagisce con i contraccettivi orali.
<L'uso dei seguenti medicinali con claritromicina è strettamente controindicato a causa del possibile sviluppo di gravi conseguenze dell'interazione
Cisapride, pimozide, astemizolo, terfenadina. Un aumento dei livelli di cisapride nel siero è stato osservato in pazienti che assumevano contemporaneamente claritromicina e cisapride. Ciò può portare ad un prolungamento dell'intervallo QT e all'insorgenza di aritmie, compresa la tachicardia ventricolare, la fibrillazione ventricolare e torsades de pointes. Effetti simili sono stati osservati in pazienti che assumevano contemporaneamente claritromicina e pimozide.
Sono stati riportati casi di capacità dei macrolidi di alterare il metabolismo della terfenadina, portando ad un aumento del livello di terfenadina nel siero, a volte associato ad aritmie come prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e torsades de pointes. Negli studi su volontari sani, l'uso concomitante di claritromicina e terfenadina ha portato ad un aumento di 2–3 volte del livello del metabolita acido della terfenadina e al prolungamento dell'intervallo QT, senza effetti clinicamente evidenti. Effetti simili sono stati osservati anche con l'uso concomitante di astemizolo e altri macrolidi.
Alcaloidi dell'ergot. L'uso concomitante di claritromicina con ergotamina o diidroergotamina è stato associato alla comparsa di segni di ergotismo acuto, caratterizzato da vasospasmo, ischemia degli arti e di altri tessuti, inclusi il sistema nervoso centrale.
Midazolam orale. L'uso di midazolam con compresse di claritromicina (500 mg due volte al giorno) ha portato ad un aumento di 7 volte dell'AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo) del midazolam dopo somministrazione orale di midazolam. L'uso concomitante di midazolam orale e claritromicina è controindicato.
Inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi. L'uso di claritromicina è controindicato anche con inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi metabolizzati principalmente dal CYP3A4 (ad esempio lovastatina e simvastatina), colchicina, ticagrelor, ivabradina e ranolazina (vedi sezione «Controindicazioni»).
Come altri macrolidi, la claritromicina può causare un aumento della concentrazione degli inibitori dell'HMG-CoA-reduttasi. Raramente sono stati riportati casi di rabdomiolisi in pazienti trattati concomitantemente con questi farmaci. È necessario monitorare attentamente i pazienti per segni e sintomi di miopatia.
Sono stati raramente riportati casi di rabdomiolisi in pazienti trattati concomitantemente con claritromicina e atorvastatina. In caso di uso concomitante, la dose di atorvastatina deve essere ridotta al minimo. È necessario prendere una decisione appropriata riguardo alla correzione della dose della statina o all'uso di una statina non dipendente dal metabolismo CYP3A (ad esempio fluvastatina o pravastatina).
Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica della claritromicina
I medicinali che sono induttori del CYP3A (ad esempio rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, estratti di erba di San Giovanni) possono indurre il metabolismo della claritromicina. Ciò può causare livelli sottoterapeutici di claritromicina e riduzione della sua efficacia. Inoltre, potrebbe essere necessario monitorare i livelli plasmatici dell'induttore del CYP3A, che potrebbero aumentare a causa dell'inibizione del CYP3A da parte della claritromicina. L'uso concomitante di rifabutina e claritromicina ha portato ad un aumento dei livelli di rifabutina e ad una riduzione dei livelli di claritromicina nel siero, con un aumento contemporaneo del rischio di uveite.
L'effetto dei seguenti medicinali sulla concentrazione di claritromicina nel sangue è noto o presunto, pertanto potrebbe essere necessaria una modifica della dose o l'uso di una terapia alternativa
Efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina. Potenti induttori degli enzimi del citocromo P450, come efavirenz, nevirapina, rifampicina, rifabutina e rifapentina, possono accelerare il metabolismo della claritromicina, riducendone la concentrazione nel plasma, ma aumentando la concentrazione del 14-OH-claritromicina – un metabolita microbiologicamente attivo. Poiché l'attività microbiologica della claritromicina e del 14-OH-claritromicina varia nei confronti di diversi batteri, l'effetto terapeutico atteso potrebbe non essere raggiunto con l'uso concomitante di claritromicina e induttori degli enzimi del citocromo P450.
Etravirina. L'effetto della claritromicina era attenuato dall'etravirina, tuttavia le concentrazioni del metabolita attivo 14-OH-claritromicina aumentavano. Poiché il 14-OH-claritromicina ha un'attività ridotta contro Mycobacterium avium complex (MAC), l'attività complessiva contro questo patogeno potrebbe essere alterata. Pertanto, per il trattamento del MAC si dovrebbe considerare l'uso di medicinali alternativi alla claritromicina.
Fluconazolo. L'uso concomitante di fluconazolo 200 mg al giorno e claritromicina 500 mg due volte al giorno in volontari sani ha portato ad un aumento del Css,min di claritromicina del 33% e dell'AUC del 18%. Le concentrazioni di equilibrio del metabolita attivo 14-OH-claritromicina non sono cambiate significativamente con l'uso concomitante di fluconazolo. Non è necessaria alcuna modifica della dose di claritromicina.
Ritonavir. L'uso di ritonavir e claritromicina ha portato ad un marcato inibizione del metabolismo della claritromicina. La Cmax della claritromicina aumentava del 31%, la Cmin del 182% e l'AUC del 77%. È stata osservata una completa inibizione della formazione del 14-OH-claritromicina. A causa dell'ampia finestra terapeutica, non è necessaria una riduzione della dose di claritromicina per pazienti con normale funzione renale. Tuttavia, per pazienti con insufficienza renale è necessaria una correzione della dose: per pazienti con CLCR 30–60 ml/min la dose di claritromicina deve essere ridotta del 50%. Per pazienti con insufficienza renale grave (CLCR < 30 ml/min) la dose di claritromicina deve essere ridotta del 75%. Le dosi di claritromicina superiori a 1 g/giorno non devono essere usate con ritonavir.
Le stesse correzioni della dose devono essere effettuate per pazienti con funzione renale compromessa quando si usa ritonavir come potenziatore farmacocinetico con altri inibitori della proteasi dell'HIV, inclusi atazanavir e saquinavir.
Effetto della claritromicina sulla farmacocinetica di altri medicinali
Farmaci antiaritmici. Esistono segnalazioni post-marketing di tachicardia ventricolare torsione di punta sviluppatasi con l'uso concomitante di claritromicina con chinidina o disopiramide. Si raccomanda il monitoraggio ECG per rilevare tempestivamente il prolungamento dell'intervallo QT. Durante la terapia con claritromicina è necessario monitorare le concentrazioni di questi farmaci nel siero.
Idrossiclorochina e clorochina. La claritromicina deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono medicinali che prolungano l'intervallo QT, a causa della possibile comparsa di aritmie cardiache e reazioni avverse gravi a carico del sistema cardiovascolare.
Corticosteroidi. È necessaria cautela nell'uso concomitante di claritromicina con corticosteroidi per uso sistemico o inalatorio, che sono principalmente metabolizzati dal CYP3A, a causa del possibile aumento dell'effetto sistemico dei corticosteroidi. Nei pazienti che assumono concomitantemente questi farmaci deve essere effettuato un attento monitoraggio per rilevare reazioni avverse da corticosteroidi sistemici.
CYР3A. L'uso concomitante di claritromicina, inibitore dell'enzima СYР3A, e di un farmaco principalmente metabolizzato dal СYР3A, può portare ad un aumento della concentrazione di quest'ultimo nel plasma, che a sua volta può potenziare o prolungare il suo effetto terapeutico e il rischio di reazioni avverse.
È necessaria cautela nell'uso di claritromicina nei pazienti che assumono medicinali substrato del СYР3A, specialmente se il substrato del СYР3A ha un ristretto intervallo terapeutico (ad esempio carbamazepina) e/o è ampiamente metabolizzato da questo enzima.
Potrebbe essere necessaria una modifica della dose e, se possibile, un attento monitoraggio delle concentrazioni sieriche del farmaco metabolizzato dal СYР3A, nei pazienti che assumono concomitantemente claritromicina.
È noto (o presunto) che i seguenti farmaci o gruppi di farmaci sono metabolizzati dallo stesso isoenzima СYР3A: alprazolam, astemizolo, carbamazepina, cilostazolo, cisapride, ciclosporina, disopiramide, alcaloidi dell'ergot, lovastatina, metilprednisolone, midazolam, omeprazolo, anticoagulanti orali (ad esempio warfarin), pimozide, chinidina, rifabutina, sildenafil, simvastatina, tacrolimus, terfenadina, triazolam e vinblastina, ma questo elenco non è completo. Un meccanismo simile di interazione è stato osservato con fenitoina, teofillina e valproato, che sono metabolizzati da un altro isoenzima del sistema del citocromo P450.
Omeprazolo. L'uso di claritromicina in combinazione con omeprazolo ha portato ad un aumento delle concentrazioni di equilibrio di omeprazolo. Con l'uso di solo omeprazolo, il valore medio del pH del succo gastrico misurato nell'arco di 24 ore era 5,2, mentre con l'uso concomitante di omeprazolo e claritromicina era 5,7.
Sildenafil, tadalafil e vardenafil. Esiste la possibilità di un aumento delle concentrazioni plasmatiche degli inibitori della fosfodiesterasi (sildenafil, tadalafil e vardenafil) con il loro uso concomitante con claritromicina, il che potrebbe richiedere una riduzione della dose degli inibitori della fosfodiesterasi.
Teofillina, carbamazepina. È noto un lieve ma statisticamente significativo aumento della concentrazione di teofillina o carbamazepina nel plasma con il loro uso concomitante con claritromicina.
Solterodina. La solterodina è principalmente metabolizzata dal CYP2D6. Tuttavia, nella popolazione di pazienti senza CYP2D6, il metabolismo avviene attraverso il CYP3A4. In questa popolazione, l'inibizione del CYP3A4 porta ad un significativo aumento delle concentrazioni plasmatiche di solterodina. Per questi pazienti, una riduzione della dose di solterodina potrebbe essere necessaria con il suo uso con claritromicina.
Triazolobenzodiazepine (ad esempio alprazolam, midazolam, triazolam). Si deve evitare l'uso combinato di midazolam orale e claritromicina. Con la somministrazione endovenosa di midazolam con claritromicina è necessario un attento monitoraggio dello stato del paziente per una tempestiva correzione della dose.
Si devono osservare le stesse precauzioni con l'uso di altre benzodiazepine metabolizzate dal СYР3A, inclusi triazolam e alprazolam. Con l'uso di benzodiazepine il cui smaltimento non dipende dal СYР3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), lo sviluppo di un'interazione clinicamente significativa con claritromicina è improbabile.
Ci sono dati su interazioni farmacologiche e sviluppo di effetti avversi sul sistema nervoso centrale (SNC) (come sonnolenza e confusione mentale) con l'uso concomitante di claritromicina e triazolam. Si deve osservare il paziente, considerando la possibilità di un aumento degli effetti farmacologici sul SNC.
Altre interazioni
Colchicina. La colchicina è un substrato del CYP3A e della glicoproteina-P (P-gp). È noto che la claritromicina e altri macrolidi possono inibire il CYP3A e la P-gp. Con l'uso concomitante di claritromicina e colchicina, l'inibizione della P-gp e del CYP3A da parte della claritromicina può portare ad un aumento dell'esposizione alla colchicina. È necessario monitorare lo stato dei pazienti per sintomi clinici di tossicità da colchicina. La dose di colchicina deve essere ridotta con l'uso concomitante di claritromicina nei pazienti con normale funzione renale ed epatica. L'uso concomitante di claritromicina con colchicina nei pazienti con insufficienza renale o epatica è controindicato.
Digossina. La digossina è considerata un substrato della P-gp. È noto che la claritromicina può inibire la P-gp. Con l'uso concomitante, l'inibizione della P-gp può portare ad un aumento dell'esposizione alla digossina. Sono stati riportati aumenti della concentrazione di digossina nel siero di pazienti che assumevano claritromicina con digossina. In alcuni pazienti si sono sviluppati segni di tossicità da digitali, inclusi aritmie potenzialmente letali. È necessario monitorare attentamente le concentrazioni di digossina nel siero dei pazienti con il suo uso con claritromicina.
Zidovudina. L'uso concomitante di claritromicina e zidovudina in pazienti con HIV può causare una riduzione delle concentrazioni di equilibrio di zidovudina nel siero. Poiché la claritromicina può interferire con l'assorbimento orale di zidovudina con l'assunzione concomitante, si raccomanda un intervallo di 4 ore tra l'assunzione di claritromicina e zidovudina. Non sono state riportate tali interazioni con l'uso di sospensione di claritromicina e zidovudina o didesossicidina in bambini.
Fenitoina e valproato. Sono stati riportati casi di interazione tra inibitori del CYP3A, inclusa la claritromicina, e farmaci non considerati metabolizzati dal CYP3A (ad esempio fenitoina e valproato). Si raccomanda la determinazione dei livelli di questi farmaci nel siero con la loro prescrizione concomitante con claritromicina. Sono stati riportati aumenti dei loro livelli nel siero.
Effetto bidirezionale dei medicinali
Atazanavir. L'uso di claritromicina (500 mg due volte al giorno) con atazanavir (400 mg una volta al giorno), che sono substrati e inibitori del CYP3A, ha portato ad un aumento dell'esposizione alla claritromicina di 2 volte e ad una riduzione dell'esposizione al 14-OH-claritromicina del 70% con un aumento dell'AUC di atazanavir del 28%. Poiché la claritromicina ha un ampio intervallo terapeutico, non è necessaria una riduzione della dose per pazienti con normale funzione renale. La dose di claritromicina deve essere ridotta del 50% per pazienti con CLCR 30–60 ml/min e del 75% per pazienti con CLCR <30 ml/min. Le dosi di claritromicina superiori a 1000 mg al giorno non devono essere usate con inibitori della proteasi.
Inibitori dei canali del calcio. A causa del rischio di ipotensione arteriosa, la claritromicina deve essere usata con cautela concomitantemente con inibitori dei canali del calcio metabolizzati dal CYP3A4 (ad esempio verapamil, amlodipina, diltiazem). Con l'interazione possono aumentare le concentrazioni plasmatiche sia della claritromicina che degli inibitori dei canali del calcio. Sono stati osservati ipotensione arteriosa, bradiaritmia e acidosi lattica con l'uso concomitante di claritromicina e verapamil.
Farmaci ipoglicemizzanti orali / insulina. L'uso combinato di claritromicina con farmaci ipoglicemizzanti orali e/o insulina può causare ipoglicemia marcata. Con l'uso concomitante con farmaci ipoglicemizzanti come nateglinide, pioglitazone, repaglinide e rosiglitazone, la claritromicina può inibire l'enzima CYP3A, causando ipoglicemia. Si raccomanda un attento monitoraggio del livello di glucosio.
Itraconazolo. La claritromicina e l'itraconazolo sono substrati e inibitori del CYP3A, pertanto la claritromicina può aumentare i livelli plasmatici di itraconazolo e viceversa. Con l'uso di itraconazolo con claritromicina, i pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio per rilevare manifestazioni o sintomi di effetto farmacologico potenziato o prolungato.
Saquinavir. L'uso di claritromicina (500 mg due volte al giorno) con saquinavir (capsule molli gelatinose, 1200 mg tre volte al giorno), che sono substrati e inibitori del CYP3A, ha portato ad un aumento dell'AUC allo stato stazionario del 177% e della Cmax del 187% rispetto all'uso di solo saquinavir. Nello stesso tempo, l'AUC e la Cmax di claritromicina aumentavano di circa il 40% rispetto all'uso di sola claritromicina. Non è necessaria alcuna correzione della dose se entrambi i medicinali sono usati concomitantemente per un periodo di tempo limitato e nelle dosi e forme farmaceutiche sopra menzionate. I risultati dello studio sull'interazione farmacologica con l'uso di capsule molli gelatinose potrebbero non corrispondere agli effetti osservati con l'uso di saquinavir in forma di capsule rigide gelatinose. I risultati dello studio sull'interazione farmacologica con l'uso di solo saquinavir potrebbero non corrispondere agli effetti osservati con la terapia con saquinavir e ritonavir. Quando saquinavir è usato con ritonavir, è necessario considerare gli effetti possibili di ritonavir sulla claritromicina (vedi sopra).
Anticoagulanti orali. Con l'uso concomitante di claritromicina con warfarin esiste il rischio di emorragia grave, aumento significativo dell'INR (rapporto normalizzato internazionale) e del tempo di protrombina. Mentre i pazienti assumono concomitantemente claritromicina e anticoagulanti orali, è necessario monitorare frequentemente l'INR e il tempo di protrombina.
Anticoagulanti orali diretti (DOAC). Gli anticoagulanti orali diretti (DOAC) come dabigatran edoxaban sono substrati del trasportatore di efflusso glicoproteina-P (Pgp). Rivaroxaban e apixaban sono metabolizzati dal CYP3A4 e sono anche substrati della Pgp.
L'uso concomitante di anticoagulanti orali diretti come dabigatran, rivaroxaban e apixaban con claritromicina richiede cautela, specialmente nei pazienti con alto rischio di emorragia (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
Omeprazolo
Effetto dell'omeprazolo sulla farmacocinetica di altri medicinali
Assorbimento. La ridotta acidità gastrica durante il trattamento con omeprazolo può aumentare o diminuire l'assorbimento di farmaci il cui assorbimento dipende dal pH del succo gastrico.
Chetoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, erlotinib. Come con altri farmaci che inibiscono l'acidità gastrica, l'assorbimento e quindi l'efficacia clinica di farmaci come posaconazolo, erlotinib, chetoconazolo, itraconazolo durante l'uso di omeprazolo può essere ridotta. Si deve evitare l'uso concomitante di omeprazolo con posaconazolo ed erlotinib.
Digossina. Il trattamento concomitante con omeprazolo (20 mg al giorno) e digossina aumenta la biodisponibilità della digossina del 10%. Raramente sono stati registrati casi di tossicità da digossina. Tuttavia, si deve usare cautela nella prescrizione di alte dosi di omeprazolo a pazienti anziani. È necessario intensificare il monitoraggio terapeutico farmacologico della digossina.
Clopidogrel. Sono disponibili dati contrastanti sull'uso concomitante di clopidogrel e omeprazolo riguardo alla riduzione della concentrazione del metabolita attivo di clopidogrel e agli aspetti clinici di questa interazione farmacocinetica/farmacodinamica per le principali patologie cardiovascolari. Pertanto, si deve evitare l'uso concomitante di omeprazolo e clopidogrel. Con l'uso concomitante, l'aggregazione media delle piastrine diminuisce del 47% (dopo 24 ore) e del 30% (al quinto giorno).
Metronidazolo, amoxicillina. Non è stata stabilita un'interazione con metronidazolo e amoxicillina. Questi farmaci antibatterici sono usati in combinazione con omeprazolo per l'eradicazione di H. pylori. L'aumento della concentrazione di omeprazolo con l'uso concomitante di claritromicina è considerato un'interazione utile durante l'eradicazione di H. pylori.
L'interazione con farmaci senza prescrizione (paracetamolo, farmaci antiinfiammatori non steroidei, antiacidi) non ha significato clinico.
L'assorbimento di omeprazolo può essere rallentato dall'assunzione di cibo, pertanto il medicinale deve essere assunto a digiuno.
Metabolismo. L'omeprazolo inibisce il CYP2C19 – l'enzima principale che metabolizza l'omeprazolo.
Di conseguenza, il metabolismo di farmaci concomitanti che sono anche metabolizzati dal CYP2C19, come diazepam, fenitoina, warfarin (warfarin R) o altri antagonisti della vitamina K e cilostazolo, può essere rallentato.
Si raccomanda il monitoraggio della concentrazione di fenitoina nel plasma durante le prime due settimane dall'inizio del trattamento con omeprazolo; e nel caso in cui sia stata effettuata una correzione della dose di fenitoina, il monitoraggio e la successiva correzione della dose del farmaco devono essere effettuati dopo la fine del trattamento con omeprazolo.
Si raccomanda il monitoraggio dell'INR nei pazienti che assumono warfarin o altri antagonisti della vitamina K; potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di warfarin (o di un altro antagonista della vitamina K).
Tuttavia, l'uso concomitante di 20 mg di omeprazolo al giorno non modifica il tempo di coagulazione nei pazienti che assumono a lungo termine warfarin.
Ci sono dati che indicano che l'uso di 40 mg di omeprazolo aumenta la Cmax e l'AUC di cilostazolo rispettivamente del 18% e del 26%, e di uno dei suoi metaboliti attivi rispettivamente del 29% e del 69%.
L'omeprazolo è parzialmente metabolizzato anche dal CYP3A4, ma non inibisce questo enzima.
Di conseguenza, l'omeprazolo non influenza il metabolismo di farmaci metabolizzati dal CYP3A4, come ciclosporina, lidocaina, chinidina, estradiolo, eritromicina e budenoside.
L'omeprazolo in dosi di 20–40 mg al giorno non ha un effetto significativo su altri enzimi CYP.
Mecanismo di interazione sconosciuto
Tacrolimus. Ci sono dati che indicano che l'uso concomitante di omeprazolo aumenta il livello di tacrolimus nel siero. È necessario un monitoraggio intensificato del livello di tacrolimus, nonché della funzione renale (clearance della creatinina) e, se necessario, una correzione della dose di tacrolimus.
Metotrexato. Ci sono dati di aumento del livello di metotrexato in alcuni pazienti con l'assunzione concomitante di inibitori della pompa protonica. Se necessario l'uso di metotrexato in alte dosi, si dovrebbe considerare la sospensione temporanea di omeprazolo.
Atazanavir e nelfinavir. È stato osservato che l'omeprazolo interagisce con alcuni agenti antiretrovirali. Il significato clinico e il meccanismo di tale interazione non sono sempre noti. L'aumento del pH del succo gastrico durante l'uso di omeprazolo può alterare l'assorbimento di agenti antiretrovirali. Un altro meccanismo di interazione è possibile attraverso il CYP 2C19. Con l'uso di alcuni agenti antiretrovirali, come atazanavir e nelfinavir, sono stati osservati livelli ridotti di questi ultimi nel siero con l'uso concomitante di omeprazolo. Pertanto, l'uso concomitante di omeprazolo con farmaci come atazanavir e nelfinavir è controindicato.
Saquinavir
In seguito all'assunzione concomitante di omeprazolo con saquinavir/ritonavir, le concentrazioni di saquinavir nel plasma sono aumentate di circa il 70%, associato ad una buona tollerabilità in pazienti con HIV.
Effetto di altri farmaci sulla farmacocinetica dell'omeprazolo
Inibitori del CYP2C19 e del CYP3A4. Poiché l'omeprazolo è metabolizzato dal CYP2C19 e dal CYP3A4, farmaci che inibiscono il CYP2C19, il CYP3A4 o entrambi gli enzimi (come claritromicina e voriconazolo) possono causare un aumento dei livelli di omeprazolo nel siero rallentando il suo metabolismo. L'uso concomitante di voriconazolo può portare ad un aumento di oltre due volte della concentrazione di omeprazolo. Poiché alte dosi di omeprazolo sono ben tollerate, non è necessaria una correzione della dose durante un uso concomitante temporaneo. Tuttavia, si dovrebbe considerare la correzione della dose per pazienti con insufficienza epatica grave e nel caso di trattamento prolungato.
Induttori del CYP2C19, CYP3A4. Farmaci che inducono il CYP2C19, CYP3A4 o entrambi gli enzimi (come rifampicina, erba di San Giovanni) possono causare una riduzione dei livelli di omeprazolo nel siero accelerando il suo metabolismo.
Caratteristiche d'uso.
Amoxicillina
Ipersensibilità. Prima di iniziare la terapia con amoxicillina, è necessario accertarsi che il paziente non abbia anamnesi di reazioni di ipersensibilità alle penicilline, cefalosporine o altri antibiotici beta-lattamici.
Può esistere una cross-ipersensibilità e una cross-resistenza (10-15%) tra penicilline e cefalosporine.
Sono stati osservati casi gravi, talvolta letali, di ipersensibilità (inclusa reazione anafilattica e gravi reazioni cutanee) in pazienti in trattamento con penicilline. Le reazioni di ipersensibilità possono anche progredire verso il sindrome di Kounis, una grave reazione allergica che può portare a infarto del miocardio (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Tali reazioni si verificano più frequentemente in pazienti con anamnesi di gravi reazioni allergiche e in pazienti con atopia. Il trattamento con il medicinale deve essere interrotto e sostituito con un’adeguata terapia alternativa. Potrebbe essere necessario trattare i sintomi di una reazione anafilattica, ad esempio somministrando immediatamente adrenalina, steroidi (per via endovenosa) e terapia d’urgenza per l’insufficienza respiratoria.
È stato riportato il sindrome da enterocolite da farmaci (SEF), soprattutto in bambini che assumevano amoxicillina (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il SEF è una reazione allergica il cui sintomo principale è vomito persistente (1-4 ore dopo l’assunzione di amoxicillina) in assenza di sintomi allergici cutanei o respiratori. Altri sintomi possono includere dolore addominale, diarrea, ipotensione o leucocitosi con neutrofilia. Sono stati riportati casi gravi, anche con evoluzione verso lo shock.
Nei pazienti con gravi disturbi gastrointestinali associati a diarrea e vomito, il medicinale non deve essere somministrato a causa del rischio di ridotto assorbimento.
Insufficienza renale. Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, l’eliminazione dell’amoxicillina è rallentata; pertanto, in base al grado di alterazione, si deve considerare l’interruzione della terapia con amoxicillina o la riduzione della dose giornaliera totale del medicinale.
Accrescimento di microrganismi non sensibili. Un uso prolungato può talvolta causare una crescita eccessiva di microrganismi non sensibili al farmaco. È stato riportato il rischio di colite associata ad antibiotici, la cui gravità può variare da lieve a potenzialmente letale, con l’uso di quasi tutti gli antibiotici.
In caso di insorgenza di diarrea grave, tipica di colite pseudomembranosa (nella maggior parte dei casi causata da Clostridium difficile), si raccomanda di interrompere il medicinale, consultare il medico e iniziare un’appropriata terapia. L’uso di farmaci che inibiscono la peristalsi è controindicato in questa situazione.
Terapia prolungata. Durante un trattamento prolungato, si raccomanda di valutare periodicamente la funzionalità degli organi, inclusi reni, fegato e sistema emopoietico. Sono stati riportati aumenti dei livelli degli enzimi epatici e alterazioni degli esami ematici.
Crystalluria. In pazienti con ridotta escrezione urinaria, molto raramente è stata osservata cristalluria (incluso danno renale acuto), soprattutto con somministrazione parenterale. Quando si somministrano alte dosi del medicinale, è necessario assumere una quantità adeguata di liquidi per prevenire la cristalluria, che può essere causata dall’amoxicillina. L’elevata concentrazione di amoxicillina nell’urina può causare la precipitazione del farmaco nel catetere urinario; pertanto, il catetere deve essere controllato visivamente a intervalli regolari.
Reazioni cutanee. L’insorgenza, all’inizio del trattamento, di eruzione eritematosa generalizzata con febbre associata a pustole può indicare lo sviluppo di pustolosi esantematica acuta generalizzata, che richiede l’interruzione della terapia con amoxicillina.
L’amoxicillina non è raccomandata per il trattamento di pazienti con infezioni virali, leucemia linfatica acuta o mononucleosi infettiva a causa del rischio aumentato di eruzioni eritematose cutanee. Si deve evitare l’uso di amoxicillina in caso di sospetta mononucleosi infettiva, poiché l’insorgenza di eruzione morbilliforme in questo caso può essere associata a ipersensibilità all’amoxicillina.
Convulsioni. Convulsioni possono verificarsi in pazienti con alterata funzionalità renale, in quelli che ricevono alte dosi del farmaco o in pazienti predisposti alle convulsioni (ad esempio, con anamnesi di convulsioni, epilessia controllata, meningite).
Anticoagulanti. Molto raramente sono stati riportati allungamenti del tempo di protrombina in pazienti che assumevano amoxicillina. Quando il medicinale viene somministrato contemporaneamente ad anticoagulanti, è necessario effettuare un controllo adeguato e, se necessario, aggiustare la dose di questi ultimi.
Effetto sui test diagnostici. L’elevato livello di amoxicillina nel siero e nell’urina può influenzare alcuni esami di laboratorio. A causa delle alte concentrazioni di amoxicillina nell’urina, possono verificarsi risultati falsi positivi nei comuni test chimici. Si raccomanda di utilizzare metodi enzimatici di ossidasi del glucosio per i test della glucosuria durante il trattamento con amoxicillina. La presenza di amoxicillina può alterare i risultati dell’analisi degli estrioli in donne in gravidanza.
Claritromicina
Un uso prolungato o ripetuto di antibiotici può causare una crescita eccessiva di batteri e funghi non sensibili. In caso di insorgenza di superinfezione, si deve interrompere la somministrazione di claritromicina e iniziare un’appropriata terapia.
Il medicinale viene eliminato attraverso fegato e reni. È necessario usare cautela nel somministrare il medicinale a pazienti con alterata funzionalità epatica o con compromissione renale moderata o grave. Il medicinale deve essere somministrato con cautela a pazienti con grave insufficienza renale. Durante il trattamento con claritromicina sono stati riportati disturbi della funzionalità epatica, inclusi aumenti dei livelli degli enzimi epatici, e epatite epatocellulare e/o colostatica con o senza ittero. Questi disturbi epatici possono essere gravi ma sono generalmente reversibili. In alcuni casi sono stati riportati insufficienza epatica con esito fatale, principalmente associata a gravi malattie di base e/o terapie concomitanti. È necessario interrompere immediatamente la claritromicina in caso di comparsa di sintomi di epatite come anoressia, ittero, urine scure, prurito o dolore addominale.
È stato riportato lo sviluppo di diarrea, da lieve a colite pseudomembranosa con esito fatale, causata da Clostridium difficile, con l’uso di quasi tutti gli antibiotici, inclusa la claritromicina. Si deve sempre considerare la possibilità di diarrea da C. difficile in tutti i pazienti con diarrea dopo l’uso di antibiotici. Inoltre, è necessario raccogliere un’accurata anamnesi, poiché sono stati riportati casi di diarrea da C. difficile anche fino a 2 mesi dopo la somministrazione di antibiotici. Sono stati riportati peggioramenti dei sintomi di miastenia grave in pazienti che assumevano claritromicina.
Colchicina. Sono stati riportati casi di tossicità da colchicina (inclusi esiti fatali) con l’uso concomitante di claritromicina e colchicina, specialmente in pazienti anziani e in presenza di insufficienza renale. Se l’associazione di colchicina e claritromicina è necessaria, si deve monitorare attentamente il paziente per rilevare eventuali sintomi clinici di tossicità da colchicina. La dose di colchicina deve essere ridotta in tutti i pazienti che ricevono colchicina e claritromicina contemporaneamente. L’uso concomitante di claritromicina e colchicina è controindicato in pazienti con insufficienza renale o epatica.
Si deve usare cautela nel somministrare contemporaneamente claritromicina e triazolobenzodiazepine, come triazolam, o midazolam per via endovenosa.
Anticoagulanti orali. Si deve usare cautela quando si somministra claritromicina con anticoagulanti orali diretti come dabigatran, rivarossaban, apixaban ed edoxaban, specialmente nei pazienti con alto rischio di emorragia (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Complicanze cardiovascolari. È stato osservato un allungamento della ripolarizzazione cardiaca e dell’intervallo QT, indicativo di rischio di aritmia cardiaca e torsades de pointes, durante il trattamento con macrolidi, inclusa la claritromicina (vedi sezione «Effetti indesiderati»). A causa del rischio di aritmie ventricolari (inclusa torsades de pointes), la claritromicina deve essere somministrata con cautela nei seguenti gruppi di pazienti:
- Pazienti con cardiopatia ischemica, insufficienza cardiaca grave, disturbi della conduzione o bradicardia clinicamente significativa (<50 bpm).
- Pazienti con squilibri elettrolitici, come ipomagnesemia. La claritromicina non deve essere somministrata a pazienti con ipokaliemia.
- Pazienti che assumono contemporaneamente altri farmaci associati all’allungamento dell’intervallo QT.
L’uso concomitante di claritromicina con astemizolo, cisapride, pimozide e terfenadina è controindicato.
La claritromicina non deve essere somministrata a pazienti con allungamento congenito o acquisito dell’intervallo QT o con anamnesi di aritmia ventricolare.
Gli studi epidemiologici sul rischio di eventi avversi cardiovascolari con l’uso di macrolidi non hanno fornito risultati definitivi. Gli studi hanno evidenziato un lieve rischio a breve termine di aritmia, infarto del miocardio e morte per cause cardiovascolari associato all’uso di macrolidi, inclusa la claritromicina. Questi risultati devono essere valutati in relazione ai benefici del trattamento con claritromicina.
Pneumonia. Poiché può esistere resistenza di Streptococcus pneumoniae ai macrolidi, è importante effettuare un test di sensibilità quando si prescrive claritromicina per il trattamento della polmonite acquisita in comunità. Nella polmonite acquisita in ospedale, la claritromicina deve essere somministrata in combinazione con altri antibiotici appropriati.
Infezioni della pelle e dei tessuti molli da lievi a moderate. Queste infezioni sono spesso causate da Staphylococcus aureus e Streptococcus pyogenes, che possono essere resistenti ai macrolidi. Pertanto, è importante effettuare un test di sensibilità. Quando non è possibile usare antibiotici beta-lattamici (ad esempio per allergia), altri antibiotici come la clindamicina possono essere usati come trattamento di prima scelta. Attualmente i macrolidi hanno un ruolo limitato nel trattamento di alcune infezioni della pelle e dei tessuti molli (ad esempio infezioni causate da Corynebacterium minutissimum (eritrasma), acne vulgaris, erisipela) e in situazioni in cui non è possibile usare penicilline.
In caso di sviluppo di gravi reazioni acute di ipersensibilità, come anafilassi, pustolosi esantematica acuta, sindrome di Stevens-Johnson, sindrome di Lyell, eruzione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), malattia di Schönlein-Henoch, la terapia con claritromicina deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziato un trattamento appropriato.
La claritromicina deve essere somministrata con cautela in caso di associazione con induttori del CYP3A4.
Si deve considerare la possibilità di resistenza crociata tra claritromicina e altri macrolidi, nonché con lincomicina e clindamicina.
L’uso di qualsiasi terapia antimicrobica, inclusa la claritromicina, per il trattamento dell’infezione da H. pylori può portare allo sviluppo di resistenza microbica. In un piccolo numero di pazienti può svilupparsi resistenza di H. pylori alla claritromicina.
Omeprazolo
In presenza di qualsiasi sintomo allarmante (ad esempio, marcata perdita di peso, vomito ricorrente, disfagia, vomito ematico o melena), o in caso di sospetto o presenza di ulcera gastrica, è necessario escludere processi maligni, poiché il trattamento può ridurre l’evidenza dei sintomi e ritardare la diagnosi.
L’uso concomitante di atazanavir con inibitori della pompa protonica non è raccomandato. Se non è possibile evitare la combinazione di atazanavir con inibitori della pompa protonica, si raccomanda un rigoroso monitoraggio clinico (ad esempio, carica virale) in combinazione con l’aumento della dose di atazanavir a 400 mg con 100 mg di ritonavir; la dose di omeprazolo non deve superare i 20 mg.
L’omeprazolo, come tutti i medicinali che inibiscono la secrezione di acido cloridrico nello stomaco, può ridurre l’assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) a causa di ipo- o acloridria. Questo aspetto deve essere considerato nei pazienti con cachessia o con fattori di rischio di ridotto assorbimento della vitamina B12 durante un trattamento prolungato.
L’omeprazolo è un inibitore del CYP2C19. All’inizio o alla fine del trattamento con omeprazolo, si deve considerare la possibilità di interazioni con medicinali metabolizzati dal CYP2C19. È stata osservata un’interazione tra clopidogrel e omeprazolo. L’importanza clinica di questa interazione non è definita. Pertanto, si deve evitare l’uso concomitante di omeprazolo e clopidogrel.
Il trattamento con inibitori della pompa protonica aumenta leggermente il rischio di infezioni gastrointestinali causate da Salmonella e Campylobacter.
Come in ogni trattamento prolungato, specialmente se la durata supera 1 anno, è necessario monitorare lo stato del paziente.
I dati sull’esistenza di un rapporto di causa-effetto tra l’assunzione di inibitori della pompa protonica (IPP) e l’aumento del rischio di fratture associate all’osteoporosi sono contrastanti. Pertanto, ai pazienti con osteoporosi progressiva e rischio di frattura osteoporotica si raccomanda un adeguato monitoraggio clinico.
Durante il trattamento con farmaci antisecretori, la concentrazione plasmatica di gastrina aumenta a causa della ridotta secrezione di acido cloridrico. A causa della ridotta secrezione di acido cloridrico, aumenta il livello di cromogranina A (CgA). L’aumento della concentrazione di CgA può influenzare i risultati degli esami per la diagnosi di tumori neuroendocrini. Per prevenire tale influenza, è necessario interrompere l’assunzione di IPP almeno 5 giorni prima del dosaggio della CgA. Se i livelli di CgA e gastrina non rientrano nei valori di riferimento dopo le prime misurazioni, le determinazioni devono essere ripetute 14 giorni dopo l’interruzione del trattamento con IPP.
Nei pazienti che assumono IPP, inclusi omeprazolo, per almeno 3 mesi può svilupparsi una marcata ipomagnesemia (nella maggior parte dei casi dopo circa 1 anno di trattamento). L’ipomagnesemia può essere sospettata in presenza di sintomi gravi come affaticamento, spasmi muscolari, convulsioni, delirio, vertigini, aritmia ventricolare. Tuttavia, si deve considerare che in alcuni casi i sintomi possono essere mascherati, ritardando il riconoscimento tempestivo di questa complicanza. Nella maggior parte dei pazienti, i sintomi di ipomagnesemia scompaiono e lo stato si normalizza dopo la somministrazione di magnesio e l’interruzione dell’IPP.
Nei pazienti che richiedono un uso prolungato di IPP e in quelli che assumono concomitantemente digossina o altri medicinali che possono causare ipomagnesemia (ad esempio diuretici), si deve verificare il livello di magnesio prima dell’inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento.
L’uso di IPP può talvolta causare la comparsa di lupus eritematoso cutaneo subacuto. In caso di manifestazioni cutanee, specialmente nelle aree esposte alla radiazione solare, e se accompagnate da artralgia, si deve consultare immediatamente il medico e considerare l’interruzione dell’omeprazolo. La presenza in anamnesi di lupus eritematoso cutaneo subacuto sviluppato dopo l’uso di IPP aumenta il rischio di sviluppare tale condizione con l’uso di altri IPP.
Alterazioni della funzionalità renale
È stato osservato nefrite tubulointerstiziale acuta (TIN) in pazienti che assumevano omeprazolo. Può verificarsi in qualsiasi momento durante la terapia con omeprazolo (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La nefrite tubulointerstiziale acuta può progredire verso insufficienza renale.
In caso di sospetto di TIN, si deve interrompere l’assunzione di omeprazolo e iniziare immediatamente un’appropriata terapia.
Il medicinale contiene il colorante «Giallo del tramonto» (E 110), che può causare reazioni allergiche.
Uso durante la gravidanza o l’allattamento.
Pilobact Neo è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento.
Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.
Durante l’assunzione del medicinale, si deve astenersi dalla guida di veicoli a motore e dall’uso di macchinari.
Durante la guida di veicoli a motore o l’uso di macchinari, si deve considerare la possibile insorgenza di effetti indesiderati a carico del sistema nervoso, come convulsioni, capogiri, vertigini, allucinazioni, confusione mentale e disorientamento.
Modalità e posologia di somministrazione.
Pilobact Neo è un kit combinato contenente omeprazolo, claritromicina e amoxicillina. Pilobact Neo è un regime terapeutico triplo di prima linea per l’eradicazione di H. pylori, calibrato per una terapia di 7 giorni.
1 strip, contenente 2 capsule di omeprazolo, 2 compresse di claritromicina e 2 compresse di amoxicillina, è indicato per il primo giorno di trattamento negli adulti. Al mattino assumere 1 capsula di omeprazolo e 1 compressa ciascuna di claritromicina e amoxicillina; ripetere la stessa assunzione alla sera.
La durata totale della terapia è di 7 giorni.
Bambini.
Controindicato nei bambini di età inferiore ai 16 anni.
Sovradosaggio.
Omeprazolo
Sono disponibili solo dati limitati riguardo a casi di sovradosaggio di omeprazolo nell'uomo, che non ha causato sintomi pericolosi per la vita e non ha richiesto terapia specifica.
Sono stati riportati singoli casi di assunzione di una dose singola di 560 mg di omeprazolo, nonché l’assunzione orale singola fino a 2400 mg di omeprazolo, ossia 120 volte superiore alla dose raccomandata abituale.
Sintomi. Il sovradosaggio si verifica con un significativo superamento della dose singola raccomandata e si manifesta con sintomi quali nausea, vomito, vertigini, dolore addominale, cefalea, diarrea. Singoli casi di sovradosaggio sono stati accompagnati da apatia, depressione e confusione mentale. Tutti i sintomi associati al sovradosaggio di omeprazolo sono reversibili; non sono stati riportati effetti gravi.
Trattamento. La velocità di eliminazione del farmaco dall'organismo rimane invariata anche con l'aumento della dose, pertanto non è necessario un trattamento specifico in caso di sovradosaggio.
Non esiste un antidoto specifico. Una parte significativa dell'omeprazolo è legata alle proteine plasmatiche, pertanto l'emodialisi è inefficace. È raccomandato un trattamento sintomatico.
Amoxicillina
Sintomi: nausea, vomito, diarrea; vomito e diarrea possono causare squilibrio idroelettrolitico. È stata osservata cristalluria indotta dall'assunzione di amoxicillina, che in singoli casi ha portato a insufficienza renale (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
Trattamento: indurre il vomito o effettuare lavanda gastrica, seguita dall’assunzione di carbone attivo e di un lassativo osmotico. È necessario mantenere l’equilibrio idrico ed elettrolitico.
L’amoxicillina non viene eliminata mediante emodialisi. Non è noto alcun antidoto specifico.
Claritromicina
Sintomi. Sono disponibili segnalazioni che indicano come il sovradosaggio di claritromicina possa provocare sintomi a carico del tratto gastrointestinale. In un paziente con anamnesi di psicosi bipolare, che aveva assunto 8 grammi di claritromicina, si sono manifestati alterazioni dello stato mentale, comportamento paranoide, ipokaliemia e ipossiemia.
Trattamento. Le reazioni avverse conseguenti al sovradosaggio devono essere trattate mediante lavanda gastrica e terapia sintomatica.
Come per altri macrolidi, è poco probabile che emodialisi o dialisi peritoneale influiscano in modo significativo sui livelli sierici di claritromicina.
Effetti indesiderati.
I medicinali contenuti nel kit combinato sono generalmente ben tollerati e gli effetti indesiderati sono solitamente di lieve entità e reversibili.
Criteri di valutazione della frequenza degli effetti indesiderati: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).
Amoxicillina
Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati sono: diarrea, nausea ed eruzioni cutanee.
Apparato cardiocircolatorio: frequenza non nota — sindrome di Kounis.
Apparato gastrointestinale: comune – diarrea, nausea, meteorismo, evacuazioni molli; non comune – vomito; molto raro – colite associata ad antibiotici (inclusa colite pseudomembranosa ed emorragica), enantema (soprattutto a livello della mucosa orale), secchezza orale, alterazione del gusto, candidosi intestinale, colorazione nerastra della lingua (questi effetti indesiderati sono generalmente lievi e si risolvono durante o subito dopo il trattamento. L’insorgenza di tali effetti può essere prevenuta assumendo l’amoxicillina durante i pasti); frequenza non nota — sindrome da enterocolite da farmaci (SMED).
Apparato epatobiliare: molto raro – epatite, ittero colestatico, lieve e transitorio aumento della concentrazione degli enzimi epatici [aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT)].
Pelle e tessuto sottocutaneo: comune — eruzioni cutanee, prevalentemente di tipo maculopapulare; non comune – orticaria e prurito; molto raro — eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, dermatite esfoliativa bollosa, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), pustolosi esantematica generalizzata acuta.
Apparato renale e urinario: molto raro – sviluppo di nefrite interstiziale; frequenza non nota — cristalluria (inclusa insufficienza renale acuta).
Sistema ematico e linfatico: molto raro – leucopenia reversibile (inclusa grave neutropenia o agranulocitosi), trombocitopenia reversibile, anemia emolitica, eosinofilia, pancitopenia, mielosoppressione, granulocitopenia, prolungamento del tempo di sanguinamento e del tempo protrombinico.
Infezioni e infestazioni: comune: candidosi della pelle e delle mucose; frequenza non nota — proliferazione eccessiva di microrganismi non sensibili al farmaco.
Sistema immunitario: molto raro — gravi reazioni allergiche, inclusa anafilassi, shock anafilattico ed edema angioneurotico, malattia da siero, vasculite allergica, edema della laringe; frequenza non nota – reazione di Jarisch-Herxheimer. L’insorgenza improvvisa di orticaria indica una reazione allergica all’amoxicillina e richiede l’immediata interruzione della terapia.
Claritromicina
Gli effetti indesiderati più comuni e frequenti durante il trattamento con claritromicina in adulti e bambini sono dolore addominale, diarrea, nausea, vomito e alterazione del gusto. Tali effetti indesiderati sono generalmente lievi e coerenti con il noto profilo di sicurezza degli antibiotici macrolidi.
Sistema nervoso centrale: comune – disgeusia (alterazione della percezione del gusto), cefalea; non comune – perdita di coscienza\textsuperscript{1}, discinesia\textsuperscript{1}, alterazione del gusto, vertigini, sonnolenza, tremore; frequenza non nota – convulsioni, ageusia (perdita della percezione del gusto), parosmia, anosmia, parestesia.
Disturbi psichiatrici: comune – insonnia; non comune – ansia, nervosismo\textsuperscript{3}; frequenza non nota – psicosi, confusione mentale, depersonalizzazione, depressione, disorientamento, allucinazioni, incubi, mania.
Organi dell’udito e dell’orecchio interno: non comune — vertigini, peggioramento dell’udito, acufeni; frequenza non nota — perdita dell’udito (generalmente reversibile dopo l’interruzione del trattamento).
Apparato gastrointestinale: comune — diarrea, nausea, dolore addominale, dispepsia, vomito; non comune — esofagite\textsuperscript{1}, malattia da reflusso gastroesofageo\textsuperscript{2}, gastrite, proctalgia\textsuperscript{2}, stomatite, glossite, distensione addominale\textsuperscript{4}, stitichezza, secchezza orale, eruttazione, meteorismo; frequenza non nota – pancreatite acuta, variazione del colore della lingua, variazione del colore dei denti (la variazione del colore dei denti è generalmente reversibile con pulizia dentale professionale).
Apparato epatobiliare: comune – alterazioni dei test di funzionalità epatica; non comune – colestasi\textsuperscript{4}, epatite\textsuperscript{4}, aumento dei livelli di ALT, AST, γ-glutamil transpeptidasi (GGT); frequenza non nota – insufficienza epatica, ittero colestatico, ittero epatocellulare.
Pelle: comune – eruzioni cutanee, iperidrosi; non comune – dermatite bollosa\textsuperscript{1}, prurito, orticaria, eruzioni maculopapulari\textsuperscript{3}; frequenza non nota – gravi reazioni cutanee (ad es. pustolosi esantematica generalizzata acuta, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), acne, malattia di Schönlein-Henoch, eritrasma, malattia da IgA lineare).
Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: non comune — spasmi muscolari\textsuperscript{3}, rigidità muscoloscheletrica\textsuperscript{1}, mialgia\textsuperscript{2}; frequenza non nota – rabdomiolisi**\textsuperscript{2}, miopatia.
Apparato urinario: non comune – aumento della creatinina ematica\textsuperscript{1}, aumento dell’urea ematica\textsuperscript{1}; frequenza non nota – insufficienza renale, nefrite interstiziale.
Sistema ematico e linfatico: non comune – leucopenia, neutropenia\textsuperscript{4}, trombocitemia\textsuperscript{3}, eosinofilia\textsuperscript{4}; frequenza non nota – agranulocitosi, trombocitopenia.
Sistema immunitario: non comune – reazioni anafilattoidi\textsuperscript{1}, ipersensibilità; frequenza non nota – reazioni anafilattiche, edema angioneurotico.
Metabolismo e nutrizione: non comune – anoressia, riduzione dell’appetito; frequenza non nota – ipoglicemia.
Apparato cardiocircolatorio: comune – vasodilatazione\textsuperscript{1}; non comune – arresto cardiaco\textsuperscript{1}, fibrillazione atriale\textsuperscript{1}, prolungamento dell’intervallo QT, extrasistoli\textsuperscript{1}, palpitazioni; frequenza non nota – tachicardia ventricolare a torsione di punta (torsades de pointes), tachicardia ventricolare, emorragia, fibrillazione ventricolare.
Apparato respiratorio: non comune – asma\textsuperscript{1}, epistassi\textsuperscript{2}, embolia polmonare\textsuperscript{1}.
Infezioni e infestazioni: non comune – cellulite\textsuperscript{1}, candidosi, gastroenterite\textsuperscript{2}, infezione\textsuperscript{3}, infezione vaginale; frequenza non nota – colite pseudomembranosa, infezione da Clostridium difficile.
Disturbi generali: non comune – malessere\textsuperscript{4}, febbre\textsuperscript{3}, astenia, dolore toracico\textsuperscript{4}, brividi\textsuperscript{4}, affaticamento eccessivo\textsuperscript{4}.
Esami di laboratorio: non comune – alterazione del rapporto albumina/globulina\textsuperscript{1}, aumento della fosfatasi alcalina ematica\textsuperscript{4}, aumento della lattato deidrogenasi ematica\textsuperscript{4}; frequenza non nota – aumento del rapporto internazionale normalizzato (INR), prolungamento del tempo di protrombina, variazione del colore delle urine.
* Frequenza non nota poiché queste reazioni sono state segnalate spontaneamente e la dimensione della popolazione non è nota. Non è sempre possibile stabilire con precisione la frequenza o il nesso causale con l’assunzione del farmaco. L’esperienza generale con la claritromicina comprende oltre un miliardo di paziente-giorni.
** In alcuni casi di rabdomiolisi, la claritromicina era stata somministrata contemporaneamente ad altri medicinali associati a rabdomiolisi (come statine, fibrati, colchicina o allopurinolo).
1,2,3,4 Questi effetti indesiderati sono stati riportati solo con le seguenti formulazioni: 1 – polvere liofilizzata per soluzione per infusione, 2 – compresse a rilascio prolungato, 3 – sospensione, 4 – compresse a rilascio immediato.
Sono state riportate segnalazioni molto rare di uveite, soprattutto in pazienti che assumevano contemporaneamente rifabutina. La maggior parte delle reazioni era reversibile.
È stato segnalato lo sviluppo di tossicità da colchicina (inclusi esiti fatali) con l’uso concomitante di claritromicina e colchicina, specialmente in pazienti anziani e in presenza di insufficienza renale.
Si prevede che frequenza, tipo e gravità degli effetti indesiderati nei bambini siano simili a quelli negli adulti.
Pazienti con alterazione del sistema immunitario.
Nei pazienti con AIDS e in altri pazienti con alterazione del sistema immunitario che hanno ricevuto dosi elevate di claritromicina per periodi superiori a quelli raccomandati per il trattamento delle infezioni micobatteriche, non è sempre possibile distinguere gli effetti indesiderati legati al farmaco dai sintomi della malattia di base o concomitanti.
Negli adulti che hanno ricevuto claritromicina alla dose giornaliera di 1000 mg, gli effetti indesiderati più comuni sono stati nausea, vomito, alterazione del gusto, dolore addominale, diarrea, eruzioni cutanee, distensione addominale, cefalea, stitichezza, alterazione dell’udito, aumento dei livelli di ALT e AST. Meno frequenti dispnea, insonnia e secchezza orale. Nel 2-3% dei pazienti si è osservato un significativo aumento dei livelli di ALT e AST e una significativa riduzione del numero di leucociti e piastrine. In alcuni pazienti si è osservato un aumento dell’urea ematica.
Omeprazolo
Gli effetti indesiderati più comuni sono cefalea, dolore addominale, stitichezza, diarrea, meteorismo e nausea/vomito. Nessuno di questi effetti è risultato dipendente dalla dose.
Sistema nervoso centrale e periferico: cefalea; vertigini, parestesie, sonnolenza, insonnia, vertigini, affaticamento, debolezza, disturbi del sonno; in casi isolati – confusione mentale reversibile, agitazione, depressione o allucinazioni, lieve disorientamento, aggressività, eccitazione, disturbi visivi, soprattutto in pazienti gravemente malati. Convulsioni possono verificarsi in pazienti con funzionalità renale compromessa.
Apparato digerente: diarrea, nausea, vomito, stitichezza, dolore addominale, meteorismo; in singoli casi – secchezza orale, stomatite e candidosi gastrointestinale, colite microscopica, polipi delle ghiandole fondiche (benigni).
Apparato epatobiliare: raro – aumento degli enzimi epatici; in singoli casi – encefalopatia in caso di gravi malattie epatiche, epatite con o senza ittero, insufficienza epatica.
Disturbi endocrini: in singoli casi – ginecomastia.
Sistema ematico e linfatico: leucopenia, trombocitopenia, agranulocitosi e pancitopenia.
Disturbi nutrizionali e metabolici: iponatriemia, ipomagnesemia. L’ipomagnesemia grave può portare a ipocalcemia; l’ipomagnesemia può anche causare ipokaliemia.
Pelle e tessuto sottocutaneo: eruzioni cutanee, prurito, orticaria, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, alopecia, fotosensibilità, dermatite, iperemia, necrolisi epidermica tossica, lupus eritematoso cutaneo subacuto.
Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: sintomi artritici e mialgie, debolezza muscolare, dolore articolare e muscolare, artralgie, fratture di femore, polso o colonna vertebrale.
Altri: raro – debolezza generale, reazioni di ipersensibilità, inclusa reazione anafilattica, eruzioni orticarioidi, edema di Quincke, febbre, broncospasmo, nefrite tubulointerstiziale (con possibile progressione verso insufficienza renale), shock anafilattico; in singoli casi – sudorazione eccessiva, edemi periferici, visione offuscata, alterazioni del gusto, riduzione della concentrazione di sodio nel sangue, impotenza, malessere.
Il profilo degli effetti indesiderati osservati nei bambini è sovrapponibile a quello degli adulti, sia con terapie a breve che a lungo termine. Non ci sono dati sugli effetti a lungo termine o tardivi del trattamento con omeprazolo sulla maturazione sessuale e sulla crescita.
Le segnalazioni di effetti indesiderati dopo l’autorizzazione del medicinale sono di grande importanza. Consentono di monitorare il rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti sanitari, i farmacisti e i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del farmaco attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.
Durata della conservazione. 2 anni.
Condizioni di conservazione.
Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.
Confezionamento.
1 strip contiene: 2 compresse di amoxicillina, 2 compresse di claritromicina e 2 capsule di omeprazolo;
7 strip in una scatola di cartone.
Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.
Produttore.
San Pharmaceutical Industries Limited / Sun Pharmaceutical Industries Limited.
Sede e indirizzo del produttore.
Industrial Area 3, Dewas – 455001, India / Industrial Area 3, Dewas, 455001, India.