Ovitrel

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Ovitrel® (Ovitrelle®)

Composizione:

Principio attivo: coriongonadotropina alfa;

1 siringa preriempita (0,5 ml di soluzione) contiene 250 µg (6500 UI) di coriongonadotropina alfa;

Eccipienti: mannitolo (E 421), metionina, polossamero 188, acido fosforico concentrato, idrossido di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione praticamente priva di particelle visibili.

Gruppo farmacoterapeutico. Ormoni sessuali e modulatori del sistema riproduttivo. Gonadotropine. Coriongonadotropina alfa.

Codice ATC G03G A08.

Proprietà farmacodinamiche.

Ovitrel® è un medicinale contenente coriongonadotropina alfa, prodotta mediante tecnologia del DNA ricombinante. La coriongonadotropina alfa ha una sequenza aminoacidica identica a quella dell'ormone gonadotropino corionico umano (hCG) isolato dall'urina. Sulle cellule della teca ovarica (e della granulosa) l'ormone corionico lega i recettori transmembrana LH/hCG, che legano anche l'ormone luteinizzante (LH).

L'effetto farmacodinamico principale del medicinale nelle donne è il ripristino della meiosi degli oociti, la rottura del follicolo (ovulazione), la formazione del corpo luteo e la produzione da parte del corpo luteo di progesterone ed estradiolo. Nelle donne, la gonadotropina corionica agisce in modo simile all'innalzamento improvviso del livello di LH, che innesca l'ovulazione.

Ovitrel® viene utilizzato per indurre la maturazione finale dei follicoli e la precoce luteinizzazione, dopo il trattamento con medicinali che stimolano la crescita follicolare. Negli studi clinici comparativi, l'amministrazione di Ovitrel® alla dose di 250 µg si è dimostrata altrettanto efficace rispetto all'amministrazione di 5000 UI o 10000 UI di hCG urinario per indurre la maturazione finale dei follicoli e la precoce luteinizzazione nel contesto delle tecniche di riproduzione assistita (ART), e parimenti efficace rispetto a 5000 UI di hCG urinario per indurre l'ovulazione.

Ad oggi, nell'uomo non sono state riscontrate evidenze di sviluppo di anticorpi contro Ovitrel®. La somministrazione ripetuta di Ovitrel® è stata studiata soltanto negli uomini. Gli studi clinici sull'uso del medicinale nelle donne, effettuati nell'ambito delle tecniche di riproduzione assistita e nell'anovalutoria, si sono limitati a un singolo ciclo terapeutico.

Proprietà farmacocinetiche.

Dopo somministrazione endovenosa, la coriongonadotropina alfa si distribuisce nel liquido interstiziale con un'emivita di distribuzione di circa 4,5 ore. Il volume di distribuzione allo stato stazionario e la clearance totale del farmaco sono rispettivamente di 6 litri e 0,2 litri/ora. Non vi sono indicazioni che la coriongonadotropina alfa venga metabolizzata ed eliminata in modo diverso rispetto all'hCG endogeno.

Dopo somministrazione sottocutanea, il periodo di emieliminazione terminale della coriongonadotropina alfa è di circa 30 ore e la biodisponibilità assoluta è di circa il 40%.

Studi comparativi tra la forma liofilizzata e quella liquida del medicinale hanno dimostrato la bioequivalenza delle due formulazioni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Induzione della maturazione finale dei follicoli e della luteinizzazione dopo stimolazione della crescita follicolare in donne adulte sottoposte a procedure di superovulazione prima dell'applicazione di tecnologie riproduttive assistite (ART), come la fecondazione in vitro (FIV);
• Induzione dell'ovulazione e della luteinizzazione in donne adulte con anovulazione o oligoovulazione dopo stimolazione della crescita follicolare.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Tumori dell'ipotalamo o dell'ipofisi.
• Aumento delle dimensioni delle ovaie o cisti non dovuti al sindrome dell'ovaio policistico.
• Emorragie ginecologiche di origine sconosciuta.
• Carcinoma delle ovaie, dell'utero o delle ghiandole mammarie.
• Forme attive di disturbi tromboembolici.

Ovitrel® non deve essere utilizzato nei casi in cui non è possibile ottenere una risposta efficace al trattamento, ad esempio in presenza di:

• Insufficienza ovarica primaria.
• Malformazioni degli organi genitali incompatibili con la gravidanza.
• Fibromi uterini incompatibili con la gravidanza.
• Menopausa instaurata.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati effettuati studi specifici sulle interazioni tra Ovitrel® e altri medicinali; tuttavia, durante la terapia con lhCG non sono stati osservati casi clinicamente significativi di tali interazioni.

Caratteristiche particolari di impiego.

Tracciabilità

Al fine di migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, è necessario registrare chiaramente il nome e il numero di lotto del medicinale utilizzato.

Raccomandazioni generali

Prima di iniziare il trattamento, è necessario valutare l'infertilità della coppia per verificarne l'idoneità al trattamento e per identificare eventuali controindicazioni prevedibili alla gravidanza. In particolare, i pazienti devono essere sottoposti a esami per escludere ipotiroidismo, insufficienza del surrene, iperprolattinemia e devono ricevere un trattamento specifico appropriato.

Attualmente non esiste esperienza clinica sull'impiego del medicinale per altre indicazioni (come l'insufficienza del corpo luteo o patologie maschili), pertanto Ovitrel® non è indicato per il trattamento di tali malattie.

Sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS)

Un effetto atteso della stimolazione ovarica controllata è un certo aumento delle dimensioni delle ovaie. Questo fenomeno, più comune nelle donne con sindrome dell'ovaio policistico, di solito regredisce spontaneamente senza trattamento specifico.

A differenza dell'aumento ovarico non complicato, l'OHSS è una sindrome che progredisce in gravità. Essa comprende un evidente aumento delle dimensioni delle ovaie, elevati livelli sierici di steroidi sessuali e un aumento della permeabilità vascolare che può causare accumulo di liquido nell'addome, nella cavità pleurica e raramente in quella pericardica.

Le forme lievi di OHSS possono includere dolore addominale, fastidio addominale, distensione e aumento delle dimensioni delle ovaie. L'OHSS moderato può presentarsi inoltre con nausea, vomito, ascite confermata all'ecografia e un marcato aumento delle dimensioni delle ovaie.

Nei casi gravi di OHSS possono manifestarsi ulteriori sintomi: marcato aumento delle dimensioni delle ovaie, aumento del peso corporeo, dispnea e oliguria. All'esame clinico possono essere riscontrati ipovolemia, emocoagulazione, squilibrio elettrolitico, ascite, versamenti pleurici o sindrome da distress respiratorio acuto. In casi molto rari, l'OHSS grave può complicarsi con torsione ovarica e complicanze tromboemboliche come embolia polmonare, ictus ischemico e infarto del miocardio.

I fattori di rischio indipendenti per lo sviluppo di OHSS includono giovane età, costituzione esile, sindrome dell'ovaio policistico, alte dosi di gonadotropine esogene, elevati livelli sierici assoluti o in rapida crescita di estradiolo, episodi precedenti di OHSS e un elevato numero di follicoli ovarici in crescita o di ovociti ottenuti nei cicli di FIV.

Il rispetto della posologia e della modalità di somministrazione raccomandata di Ovitrel® può minimizzare il rischio di iperstimolazione ovarica. Per individuare precocemente i fattori di rischio associati, si raccomanda un monitoraggio dei cicli di stimolazione mediante ecografia e dosaggio del livello di estradiolo.

Esistono motivi per ritenere che l'hCG svolga un ruolo chiave nell'insorgenza dell'OHSS e che tale sindrome possa aggravarsi e protrarsi ulteriormente in caso di gravidanza. Pertanto, in presenza di segni di iperstimolazione ovarica, si raccomanda di sospendere l'assunzione di hCG e di consigliare alla paziente di astenersi dai rapporti sessuali o di utilizzare metodi contraccettivi a barriera per almeno 4 giorni.

L'OHSS può progredire rapidamente (entro 24 ore) e diventare, nel giro di pochi giorni, una seria complicanza medica; pertanto le pazienti devono rimanere sotto controllo medico per almeno 2 settimane dopo l'iniezione di hCG.

Di norma, le forme lievi o moderate di OHSS regrediscono spontaneamente. In caso di OHSS grave, il trattamento con gonadotropine deve essere interrotto, la paziente deve essere ricoverata e deve essere avviata una terapia specifica per l'OHSS.

Gravidanza multipla

Nei pazienti sottoposti a induzione dell'ovulazione, la frequenza di gravidanze multiple e di nascite multiple è aumentata rispetto al concepimento spontaneo. La maggior parte delle gravidanze multiple riguarda gemelli. La gravidanza multipla, specialmente di ordine superiore, comporta un rischio aumentato di esiti sfavorevoli del parto e del periodo perinatale.

Per minimizzare il rischio di gravidanza multipla di ordine superiore, si raccomanda un attento monitoraggio della risposta ovarica. Nelle procedure di FIV, il rischio di gravidanza multipla è principalmente correlato al numero di embrioni trasferiti, alla loro qualità e all'età della paziente.

Interruzione della gravidanza

La frequenza di aborti spontanei sia nelle pazienti con anovulazione sia nei cicli di FIV è maggiore rispetto al concepimento spontaneo.

Gravidanza ectopica

Le donne con anamnesi di patologie tubariche hanno un rischio aumentato di gravidanza ectopica, indipendentemente dal fatto che la gravidanza sia avvenuta spontaneamente o dopo trattamento per infertilità. È stato riportato che l'incidenza di gravidanza ectopica dopo FIV è superiore rispetto alla popolazione generale.

Malformazioni congenite

L'incidenza di malformazioni congenite dopo FIV può essere leggermente superiore rispetto al concepimento spontaneo. Si ritiene che ciò sia dovuto a differenze nelle caratteristiche dei genitori (ad esempio età materna, qualità dello sperma) e alla maggiore frequenza di gravidanze multiple.

Eventi tromboembolici

In donne con recenti malattie tromboemboliche o in donne con fattori di rischio generali per eventi tromboembolici, come casi personali o familiari, il trattamento con gonadotropine può ulteriormente aumentare il rischio di esacerbazione o insorgenza di tali disturbi. In questi casi, è necessario valutare il beneficio del trattamento con gonadotropine rispetto al rischio di sviluppare tali eventi. Tuttavia, si deve notare che la gravidanza stessa e l'OHSS aumentano anch'essi il rischio di complicanze tromboemboliche.

Neoplasie del sistema riproduttivo

Sono stati riportati casi di neoplasie, sia benigne che maligne, delle ovaie e di altri organi del sistema riproduttivo in donne trattate con diversi farmaci per l'infertilità. Non è ancora chiaro se il trattamento con gonadotropine aumenti il rischio basale di sviluppare tali tumori nelle donne infertili.

Effetto sui risultati degli esami del sangue o delle urine

Nei 10 giorni successivi all'iniezione, Ovitrel® può influenzare i risultati dei test immunologici per la determinazione dell'hCG nel siero o nelle urine, causando risultati falsamente positivi nei test di gravidanza. Le pazienti devono essere informate di questo aspetto.

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Gravidanza

Non esistono indicazioni per l'uso del medicinale Ovitrel® durante la gravidanza. I dati disponibili, relativi a un numero limitato di casi di esposizione durante la gravidanza, non indicano malformazioni congenite né tossicità fetale o neonatale. Non sono stati condotti studi sugli effetti del coriongonadotropina alfa sulla riproduzione negli animali; pertanto, il rischio potenziale per l'uomo non è noto.

Allattamento al seno

Ovitrel® non è indicato durante l'allattamento al seno. Non sono disponibili dati riguardo all'escrezione della coriongonadotropina alfa nel latte materno.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Ovitrel® non ha alcun effetto o quasi nessun effetto sulla capacità delle pazienti di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il medicinale deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dell'infertilità.

Il medicinale è destinato alla somministrazione sottocutanea. Deve essere somministrata esclusivamente una soluzione limpida, priva di particelle estranee.

La dose massima del medicinale è di 250 µg. Devono essere seguite le seguenti modalità di trattamento.

Donne sottoposte a stimolazione ovarica controllata prima di procedure di riproduzione assistita, come la fecondazione in vitro (IVF)

Il contenuto di una siringa preriempita di Ovitrel® (250 µg) deve essere somministrato 24-48 ore dopo l’ultima iniezione di ormone follicolo-stimolante (FSH) o di gonadotropina menopausale umana (hMG), ossia al raggiungimento di una stimolazione follicolare ottimale.

Donne con anovulazione o oligoovulazione

Il contenuto di una siringa preriempita di Ovitrel® (250 µg) deve essere somministrato 24-48 ore dopo il raggiungimento di una stimolazione follicolare ottimale. Si raccomanda alla paziente di avere rapporti sessuali nel giorno della somministrazione di Ovitrel® e nel giorno successivo.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica o renale

La sicurezza, l’efficacia e i parametri farmacocinetici di Ovitrel® in pazienti con compromissione della funzionalità epatica o renale non sono stati stabiliti.

Bambini

Non vi sono indicazioni per l’uso di Ovitrel® nella popolazione pediatrica.

Sovradosaggio.

Gli effetti di un sovradosaggio di Ovitrel® non sono noti. Tuttavia, in caso di sovradosaggio, vi è la possibilità di sviluppare la sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS) (vedere la sezione «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Effetti indesiderati.

Profilo di sicurezza riassuntivo

Negli studi comparativi con diversi dosaggi di Ovitrel®, si è osservato che la SOSP (sindrome da iperstimolazione ovarica) associata al farmaco Ovitrel® ha un carattere dose-dipendente. La SOSP si è verificata in circa il 4% delle pazienti trattate con Ovitrel®. Forme gravi di SOSP sono state osservate in meno dello 0,5% delle pazienti (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Elenco degli effetti indesiderati

Di seguito vengono utilizzate le seguenti categorie di frequenza degli effetti indesiderati: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Alterazioni del sistema immunitario

Rare: reazioni di ipersensibilità da lieve a grave, inclusi eruzioni cutanee, reazioni anafilattiche e shock anafilattico.

Alterazioni del sistema nervoso

Comuni: cefalea.

Disturbi vascolari

Rare: tromboembolia (sia associata che non associata alla SOSP).

Disturbi gastrointestinali

Comuni: dolore addominale, distensione addominale, nausea, vomito.

Non comuni: malessere addominale, diarrea.

Alterazioni del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie

Comuni: SOSP lieve o moderato.

Non comuni: SOSP grave.

Alterazioni generali e reazioni nel sito di iniezione

Comuni: reazioni nel sito di iniezione.

Durata della validità. 2 anni.

Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Il medicinale è destinato all’uso immediato e monouso dopo la prima apertura. Tuttavia, negli studi di stabilità durante l’uso è stato dimostrato che il medicinale rimane stabile per 24 ore dopo l’apertura della confezione, se conservato a una temperatura di 2-8 °C.

Condizioni di conservazione.

Conservare a 2-8 °C (in frigorifero). Conservare nell’imballaggio originale per proteggere dallo splendore della luce. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Per tutta la durata della validità, il medicinale può essere conservato a una temperatura non superiore a 25 °C per un massimo di 30 giorni senza necessità di ri-rigenerazione. Se la soluzione non viene utilizzata entro questi 30 giorni, deve essere eliminata.

Confezione.

0,5 ml di soluzione iniettabile in una siringa preriempita (vetro tipo I) con stantuffo a chiusura (gomma halobutilica), stantuffo in plastica e ago fisso in acciaio inossidabile, chiuso con un tappo combinato (gomma/polipropilene). Una siringa preriempita è contenuta in un imballaggio blister e inserita in una confezione di cartone.

Categoria farmaceutica.

Sotto prescrizione medica.

Produttori.

Merck Serono S.p.A. / Merck Serono S.p.A.

oppure

Merck Serono S.A., stabilimento di Aubonne / Merck Serono S.A., Succursale d’Aubonne.

Sede dei produttori e indirizzi degli stabilimenti produttivi.

Via delle Magnolie 15 (località Zona Industriale), 70026 Modugno (Bari), Italia /
Via delle Magnolie 15 (loc. frazione Zona Industriale), 70026 Modugno (Bari), Italy

oppure

Zone Industrielle de l'Ouriettaz, 1170 Aubonne, Svizzera /
Zone Industrielle de l'Ouriettaz, 1170 Aubonne, Switzerland.