ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE NUWIQ®

Composizione:

sostanza attiva: simoctocog alfa (fattore della coagulazione del sangue VIII ricombinante);

1 flaconcino di polvere per soluzione iniettabile contiene simoctocog alfa (fattore della coagulazione del sangue VIII ricombinante) 1500 UI, oppure 2500 UI, oppure 3000 UI, oppure 4000 UI;

eccipienti: cloruro di sodio; saccarosio; cloridrato di L-arginina; cloruro di calcio diidrato; polossamero 188; citrato di sodio diidrato.

Solvente: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Polvere e solvente per soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

Polvere: grumo bianco. Può essere presente una piccola quantità di polvere bianca.

Solvente: liquido limpido, incolore, privo di particelle.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antiedematosi. Fattore VIII della coagulazione del sangue.

Codice ATC B02BD02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il fattore della coagulazione del sangue VIII si lega al fattore di von Willebrand nella circolazione del paziente. Il fattore VIII attivato agisce come cofattore per il fattore IX attivato, riducendo il tempo di trasformazione del fattore X in fattore X attivato. Il fattore X attivato converte la protrombina in trombina. Successivamente, la trombina converte il fibrinogeno in fibrina e si forma il coagulo.

L'emofilia A è una malattia ereditaria legata al sesso, causata da un deficit congenito del fattore di coagulazione VIII:C, che porta a emorragie nelle articolazioni, nei muscoli e negli organi interni, insorgenti spontaneamente o in seguito a traumi accidentali o chirurgici. Nella terapia sostitutiva, i livelli plasmatici di fattore VIII aumentano, correggendo temporaneamente la carenza del fattore di coagulazione del sangue VIII e la tendenza alle emorragie.

Popolazione adulta e pazienti di età compresa tra 12 e 65 anni.

Prevenzione: In uno studio clinico condotto su 32 pazienti adulti con emofilia A grave, la dose media profilattica del medicinale Nuwiq® è stata di 468,7 UI/kg/mese. Trattamento delle emorragie: La dose media per il trattamento delle emorragie nei pazienti sottoposti a profilassi è stata di 33,0 UI/kg. In un altro studio clinico, 22 pazienti adulti hanno ricevuto un trattamento su richiesta. In totale, in 986 episodi emorragici è stata impiegata una dose media di 30,9 UI/kg. Nel complesso, le emorragie lievi hanno richiesto dosi medie inferiori, mentre le emorragie gravi hanno richiesto dosi medie triplamente maggiori.

Profilassi individualizzata: La profilassi individualizzata basata sulla farmacocinetica (PK) è stata valutata in 66 pazienti adulti precedentemente trattati (PTPs) con emofilia A grave. Dopo una fase standard di profilassi della durata di 1-3 mesi (con somministrazione di una dose ogni due giorni o tre volte alla settimana), 44 pazienti (67%) sono passati a un regime di dosaggio basato sulla valutazione della loro PK, e 40 pazienti hanno completato una profilassi di 6 mesi secondo le dosi e lo schema terapeutico prescritti. Di questi pazienti, 34 (85%) ricevevano il trattamento due volte alla settimana o meno. 33 (82,5%) pazienti non hanno avuto emorragie, e 36 (90,0%) non hanno avuto emorragie spontanee. La frequenza annuale media + DS delle emorragie (calcolata su base annuale) è stata di 1,2 + 3,9, e la dose media + DS è stata di 52,2 + 12,2 UI/kg per iniezione e di 99,7 + 25,6 UI/kg settimanali.

Va precisato che la frequenza annuale delle emorragie (ABR) non è comparabile tra diversi concentrati di fattore e tra diversi studi clinici.

Popolazione pediatrica

I dati sono stati ottenuti da 29 bambini precedentemente trattati di età compresa tra 2 e 5 anni, 31 bambini di età compresa tra 6 e 12 anni e un adolescente di 14 anni. La dose media profilattica per iniezione è stata di 37,8 UI/kg. Venti pazienti hanno ricevuto dosi medie superiori a 45 UI/kg. La dose media mensile profilattica del medicinale Nuwiq® è stata di 521,9 UI/kg. Per il trattamento delle emorragie, ai bambini è stata somministrata una dose media maggiore di Nuwiq® (43,9 UI/kg) rispetto agli adulti (33,0 UI/kg), così come una dose media maggiore per il trattamento sia di emorragie minori che maggiori (78,2 UI/kg contro 41,7 UI/kg). In generale, ai bambini più giovani sono state necessarie dosi medie maggiori (6-12 anni: 43,9 UI/kg; 2-5 anni: 52,6 UI/kg). Questi dati sono stati confermati da un follow-up farmacologico a lungo termine di 49 di questi bambini, trattati per un periodo medio aggiuntivo di circa 30 mesi (intervallo da 9,5 a 52 mesi); durante questo periodo, il 45% dei bambini non ha avuto emorragie spontanee.

Dati provenienti da 108 pazienti con emofilia A grave (˂ 1% FVIII:C) precedentemente non trattati sono stati ottenuti in uno studio clinico aperto prospettico. Nella maggior parte dei pazienti, il trattamento profilattico è stato iniziato dopo la prima emorragia che ha richiesto un trattamento.

Farmacocinetica.

Popolazione adulta

Tabella 1.

Parametri farmacocinetici del medicinale Nuwiq® (dose di 50 UI/kg) in adulti di età compresa tra 18 e 65 anni con emofilia A grave, precedentemente trattati (n=20).

Parametri farmacocinetici	Analisi cromogenica
	Media ± DS	Mediana (limiti)
AUC (h*MO/ml)	22,6 ± 8,0	22,3 (8,4 – 38,1)
T 1/2 (h)	14,7 ± 10,4	12,5 (5,4 – 55,6)
IVR (%/MO/kg)	2,5 ± 0,4	2,5 (1,7 – 3,2)
CL (ml/h/kg)	3,0 ± 1,2	2,7 (1,5 – 6,4)

AUC - area sotto la curva (FVIII:C), T½ - emivita

IVR - recupero dei parametri in vivo, CL - clearance, SD - deviazione standard

Tabella 2.

Parametri farmacocinetici del medicinale Nuwiq® (dose di 50 UI/kg) in bambini di età compresa tra 6 e 12 anni con emofilia A grave, precedentemente trattati (n=12).

Parametri farmacocinetici	Analisi cromogenica
	Media ± DS	Mediana (limiti)
AUC (ore*MO/ml)	13,2 ± 3,4	12,8 (7,8 – 19,1)
T 1/2 (ore)	10,0 ± 1,9	9,9 (7,6 – 14,1)
IVR (%/MO/kg)	1,9 ± 0,4	1,9 (1,2 – 2,6)
CL (ml/ora/kg)	4,3 ± 1,2	4,2 (2,8 – 6,9)

AUC - area sotto la curva (FVIII:C), T½ - emivita

IVR - recupero dei valori in vivo, CL - clearance, SD - deviazione standard

Tabella 3.

Parametri farmacocinetici del medicinale Nuwiq® (dose di 50 UI/kg) in bambini di età compresa tra 2 e 5 anni con emofilia A grave, precedentemente trattati (n = 13).

Parametri farmacocinetici	Analisi cromogenica
	Media ± DS	Mediana (limiti)
AUC (h*MO/ml)	11,7 ± 5,3	10,5 (4,9 – 23,8)
T 1/2 (h)	9,5 ± 3,3	8,2 (4,3 – 17,3)
IVR (%/MO/kg)	1,9 ± 0,3	1,8 (1,5 – 2,4)
CL (ml/h/kg)	5,4 ± 2,4	5,1 (2,3 – 10,9)

AUC - area sotto la curva (FVIII:C), T½ - emivita

IVR - recupero in vivo, CL - clearance, SD - deviazione standard

Popolazione pediatrica

Secondo dati pubblicati, i parametri di recupero e l'emivita risultano più bassi nei bambini più giovani rispetto agli adulti, mentre il tasso di eliminazione è più elevato; ciò può essere in parte spiegato dal maggiore volume plasmatico per chilogrammo di peso corporeo nei pazienti più giovani.

Sottogruppi per peso corporeo

Tabella 4.

Parametri farmacocinetici del medicinale Nuwiq® (dose di 50 UI/kg) negli adulti di età compresa tra 18 e 65 anni con emofilia A grave, precedentemente trattati (n = 20), in base al peso corporeo del paziente

Parametri farmacocinetici	Tutti i pazienti (n =20)	Peso corporeo normale (n =14)	Condizione pre-obesità (n =4)	Obesità (n =2)
	Analisi cromogenica, media ± DS
AUC (h*UI/ml)	22,6 ± 8,0	20,4 ± 6,9	24,9 ± 8,9	33,5 ± 6,5
T 1/2 (h)	14,7 ± 10,4	14,7 ± 12,1	13,4 ± 5,9	17,2 ± 4,8
IVR (%/UI/kg)	2,5 ± 0,4	2,4 ± 0,4	2,7 ± 0,4	2,8 ± 0,3
CL (ml/h/kg)	3,0 ± 1,2	3,2 ± 1,3	2,6 ± 1,0	1,8 ± 0,4
	Analisi cromogenica, mediana (range)
AUC (h*UI/ml)	22,3 (8,4 – 38,1)	21,2 (8,4– 32,6)	23,3 (17,4 – 35,5)	33,5 (28,9 – 38,1)
T 1/2 (h)	12,5 (5,4 – 55,6)	12,3 (5,4– 55,6)	11,2 (9,3 – 22,0)	17,2 (13,8 – 20,6)
IVR (%/UI/kg)	2,5 (1,7 – 3,2)	2,4 (1,7 – 3,1)	2,8 (2,3 – 3,2)	2,8 (2,6 – 3,0)
CL (ml/h/kg)	2,7 (1,5 – 6,4)	2,8 (1,7 – 6,4)	2,5 (1,6 – 3,7)	1,8 (1,5 – 2,0)

Peso corporeo normale BMI - 18,5 – 25 kg/m2, Peso corporeo aumentato: BMI 25 – 30 kg/m2, Obesità: BMI > 30 kg/m2, SD - deviazione standard

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento e profilassi delle emorragie in pazienti con emofilia A (deficit congenito del fattore VIII).

Il medicinale Nuwiq® può essere utilizzato in pazienti di tutte le fasce d'età.

Controindicazioni.

Ipersensibilit combustione alla sostanza attiva o a qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non sono stati effettuati studi sulle interazioni del medicinale Nuwiq® con altri medicinali.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Tracciabilità

Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, è necessario registrare chiaramente il nome e il numero di lotto (serie) del prodotto somministrato.

L'attività specifica del medicinale Nuwiq® è di circa 9500 UI/mg di proteina.

Il simoctocog alfa (fattore della coagulazione del sangue VIII (rDNA)) è una proteina pura composta da 1440 amminoacidi. La sequenza degli amminoacidi è simile alla forma 90+80 kDa del fattore VIII del plasma umano (cioè con il dominio B rimosso). Nuwiq® è prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante a partire da cellule renali di embrione umano (HEK) 293F geneticamente modificate. Durante il processo produttivo e nel prodotto finito non vengono aggiunti materiali di origine animale o umana.

Ipersensibilità

Come con qualsiasi altro medicinale proteico somministrato per via endovenosa, esiste il rischio di sviluppare reazioni allergiche e ipersensibilità. Nuwiq® contiene tracce di proteine cellulari umane diverse dal fattore VIII. In caso di comparsa di sintomi di ipersensibilità, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e si deve ricorrere a un’adeguata assistenza medica. I pazienti devono essere informati sui segni precoci di reazioni di ipersensibilità, come orticaria, orticaria generalizzata, sensazione di oppressione al torace, difficoltà respiratorie, sibili, ipotensione arteriosa e anafilassi.

In caso di shock, deve essere avviato un trattamento medico standard per lo stato di shock.

Inibitori

La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) contro il fattore VIII è una complicanza nota nei pazienti con emofilia A. Tali inibitori sono generalmente immunoglobuline IgG dirette contro l'attività procoagulante del fattore VIII e vengono quantificati in unità Bethesda (UB) per 1 ml di plasma, mediante test modificati. Il rischio di formazione di inibitori è correlato alla gravità della malattia e dipende dall'esposizione al fattore VIII, risultando massimo nei primi 50 giorni di esposizione, ma persiste per tutta la vita, sebbene raro.

Sono stati osservati casi di ri-comparsa di inibitori (titolo basso) in pazienti passati da un prodotto ricombinante del fattore VIII a un altro, in soggetti precedentemente trattati per oltre 100 giorni e con anamnesi positiva per la formazione di inibitori. Pertanto, si raccomanda un rigoroso monitoraggio di tutti i pazienti per la comparsa di inibitori dopo qualsiasi modifica del medicinale.

La rilevanza clinica della formazione di inibitori dipende dal titolo dell'inibitore: inibitori con titolo basso, temporaneamente presenti o con titolo basso persistente, rappresentano un rischio minore di risposta clinica inadeguata rispetto agli inibitori con titolo elevato.

È necessario un rigoroso monitoraggio di tutti i pazienti in trattamento con fattori ricombinanti della coagulazione VIII per la comparsa di inibitori, mediante adeguata osservazione clinica e analisi di laboratorio. Se non si raggiungono i livelli attesi di attività del fattore VIII nel plasma o se l'emorragia non si arresta nonostante la somministrazione della dose appropriata, si devono effettuare test per determinare la presenza di inibitori del fattore VIII. Nei pazienti con titoli elevati di inibitori, la terapia con fattore VIII può risultare inefficace; in tal caso, si devono considerare altre opzioni terapeutiche, come l'induzione della tolleranza immunologica (ITI). Il trattamento di tali pazienti deve essere gestito da medici esperti nella gestione dell'emofilia e della comparsa di inibitori del fattore VIII.

Complicanze cardiovascolari

Nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolari preesistenti, la terapia sostitutiva con FVIII può aumentare il rischio di eventi cardiovascolari.

Complicanze legate all'uso del catetere

Nel caso in cui sia necessario utilizzare un dispositivo per l'accesso venoso centrale (CVAD), si devono considerare i rischi associati al suo utilizzo, tra cui infezioni locali, batteriemia e trombosi a livello del catetere.

Si raccomanda fortemente di registrare, ad ogni somministrazione di Nuwiq®, il nome e il numero di lotto (serie) del medicinale, al fine di stabilire un eventuale legame tra lo stato del paziente e il lotto del prodotto somministrato.

Tutte le precauzioni si applicano sia agli adulti che ai bambini.

Informazioni sugli eccipienti (contenuto di sodio)

1 ml di soluzione diluita contiene 7,35 mg (18,4 mg di sodio per flaconcino), ovvero, di fatto, «privo di sodio».

Tuttavia, a seconda del peso corporeo e della dose, il paziente può ricevere più di un flaconcino. Tale informazione deve essere presa in considerazione nei pazienti che seguono una dieta con contenuto controllato di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Non sono stati condotti studi sugli effetti di Nuwiq® sulla funzione riproduttiva negli animali. Poiché l'emofilia A è rara nelle donne, non esistono dati sull'uso di Nuwiq® durante la gravidanza e l’allattamento. Pertanto, Nuwiq® può essere somministrato durante la gravidanza e l’allattamento solo in caso di stretta necessità. Non sono disponibili dati sugli effetti sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

Modalità di somministrazione e dosi

Il trattamento deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione dell'emofilia.

Monitoraggio del trattamento

Durante il trattamento, si raccomanda di determinare in modo appropriato i livelli del fattore VIII al fine di controllare la dose necessaria da somministrare e la frequenza delle infusioni ripetute. Singoli pazienti possono rispondere in modo diverso all'applicazione del fattore VIII, mostrando differenti emivite e tempi di recupero (ripristino). La dose corretta in base al peso corporeo potrebbe richiedere un aggiustamento (correzione) in caso di peso corporeo insufficiente o eccessivo. In caso di interventi chirurgici estesi, un accurato monitoraggio della terapia sostitutiva mediante analisi della coagulazione (attività del fattore VIII nel plasma) è obbligatorio.

Quando si utilizza un saggio in una sola fase dell'attività coagulante basato sul tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) in vitro per determinare l'attività del fattore VIII nei campioni di sangue dei pazienti, sia il tipo di reagente aPTT sia il campione standard utilizzato nel saggio possono influenzare in modo significativo i risultati dell'attività del fattore VIII nel plasma. Inoltre, possono verificarsi notevoli discrepanze tra i risultati ottenuti con il saggio in una sola fase basato sull'aPTT e quelli ottenuti con il saggio cromogenico secondo la Farmacopea Europea. Ciò risulta particolarmente importante, soprattutto in caso di cambio di laboratorio e/o di reagenti utilizzati nel saggio.

Modalità di somministrazione

La dose e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità della carenza di fattore VIII, dalla sede e dall'entità dell'emorragia, nonché dallo stato clinico del paziente.

La quantità di unità di fattore VIII somministrata viene espressa in unità internazionali (UI), riferite allo standard attivo dell'OMS per i farmaci contenenti fattore VIII. L'attività del fattore VIII nel plasma viene espressa in percentuale (rispetto al plasma normale umano) oppure prevalentemente in unità internazionali (secondo lo standard internazionale per il fattore VIII nel plasma).

1 unità internazionale (UI) di attività del fattore VIII corrisponde alla quantità di fattore VIII presente in 1 ml di plasma umano normale.

Trattamento su richiesta

I calcoli della dose necessaria di fattore VIII si basano su dati empirici secondo cui 1 unità internazionale (UI) di fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l'attività del fattore VIII nel plasma di circa il 2% rispetto all'attività normale, ovvero di circa 2 UI/dl. La dose necessaria può essere calcolata mediante la seguente formula:

I.

Unità necessarie = peso corporeo (kg) × incremento desiderato del fattore VIII (%) (UI/dl) × 0,5 (UI/kg per UI/dl)

II.

Aumento previsto del fattore VIII (% del normale) =	2 × UI somministrate
	massa corporea (kg)

II.

La dose da somministrare e la frequenza di somministrazione devono sempre essere adattate all'efficacia clinica nel singolo caso.

Nei casi di emorragia indicati di seguito, l'attività del fattore VIII non deve scendere al di sotto del livello di attività plasmatica indicato (in % del normale o UI/dl) durante il periodo corrispondente. La Tabella 5 può essere utilizzata per determinare il dosaggio durante episodi emorragici e interventi chirurgici.

Tabella 5

Grado di emorragia/ tipo di procedura chirurgica	Livello richiesto del fattore VIII (%) (UI/dl)	Frequenza della somministrazione (ore)/ durata della terapia (giorni)
Emorragia Emartrosi precoce, emorragia muscolare o emorragia orale	20–40	Ripetere ogni 12 – 24 ore per almeno 1 giorno finché l’emorragia accompagnata da dolore non si arresta o fino alla completa guarigione
Emartrosi più estesa, emorragia muscolare o ematoma	30–60	Ripetere ogni 12 – 24 ore per 3 – 4 giorni o più, finché il dolore e le alterazioni acute non scompaiono
Emorragia potenzialmente letale	60–100	Ripetere le iniezioni ogni 8 – 24 ore finché il periclio non sarà cessato
Chirurgia Intervento chirurgico di piccola entità, compresa l’estrazione dentale Intervento chirurgico maggiore	30–60	Ogni 24 ore per almeno 1 giorno fino alla completa guarigione
	80–100 (prima e dopo l’intervento chirurgico)	Ripetere le iniezioni ogni 8 – 24 ore fino a una significativa cicatrizzazione della ferita, seguita da terapia per almeno 7 giorni per mantenere l’attività del fattore VIII tra il 30% e il 60% (UI/dl)

Prevenzione

Per la profilassi a lungo termine dell'emorragia in pazienti con emofilia A grave, la dose abituale è compresa tra 20 e 40 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo ogni 2-3 giorni. In alcuni casi, specialmente nei pazienti più giovani, può essere necessario aumentare la dose o la frequenza di somministrazione.

Durante il trattamento si raccomanda di monitorare i livelli di fattore VIII al fine di aggiustare la dose e la frequenza delle infusioni ripetute. In caso di intervento chirurgico maggiore, è particolarmente necessario un controllo accurato della terapia sostitutiva mediante la determinazione dell'attività del fattore VIII nel plasma. A seconda del fattore VIII, singoli pazienti possono presentare differenti emivite e tempi di recupero. Il regime posologico può essere adattato in base alla risposta individuale del paziente.

La via di somministrazione è la stessa sia per adulti che per bambini e adolescenti; tuttavia, nei bambini e negli adolescenti potrebbero essere necessari intervalli più brevi tra le somministrazioni o dosi più elevate. Non sono disponibili dati sull'uso in bambini di età inferiore ai 2 anni.

Modalità di somministrazione

Il medicinale Nuwiq® è destinato alla somministrazione endovenosa.

Si raccomanda di non somministrare più di 4 ml al minuto.

Istruzioni per la ricostituzione del medicinale prima della somministrazione.

Il prodotto in polvere deve essere ricostituito esclusivamente con il solvente fornito (2,5 ml di acqua per preparazioni iniettabili), utilizzando il set per la ricostituzione della soluzione iniettabile. Il flaconcino deve essere agitato delicatamente fino a completo scioglimento della polvere. Dopo la ricostituzione, la soluzione deve essere aspirata nella siringa che precedentemente conteneva il solvente.

La soluzione ricostituita deve essere ispezionata visivamente prima della somministrazione per verificare la presenza di particelle e variazioni di colore. La soluzione ricostituita deve essere limpida, incolore, priva di particelle estranee e avere un pH compreso tra 6,5 e 7,5. Non devono essere utilizzate soluzioni torbide o contenenti sedimenti.

Istruzioni per la preparazione e la somministrazione del medicinale.

Portare solvente (acqua per preparazioni iniettabili) nella siringa preriempita e polvere nel flaconcino chiuso a temperatura ambiente. È possibile farlo tenendoli in mano finché non raggiungono la stessa temperatura delle mani. Non utilizzare altri metodi di riscaldamento per il flaconcino e la siringa preriempita. Questa temperatura deve essere raggiunta prima dell'apertura del flaconcino. Rimuovere il tappo di plastica dal flaconcino con polvere per esporre la parte centrale del setto di gomma. Non rimuovere il setto grigio né l'anello metallico intorno alla parte superiore del flaconcino (fig. 1).	Fig. 1
Pulire la parte superiore del flaconcino con un batuffolo alcolico. Attendere che l'alcol evapori completamente. Rimuovere il tappo di carta dall'adattatore del flaconcino (fig. 2). Non rimuovere l'adattatore dalla confezione.	Fig. 2
Posizionare il flaconcino con la polvere su una superficie piana e tenerlo fermo. Prendere la confezione con l'adattatore e posizionare l'adattatore al centro del setto di gomma del flaconcino con la polvere. Premere verso il basso sull'adattatore finché la punta dell'adattatore penetra nel setto di gomma (fig. 3). L'adattatore si chiuderà automaticamente una volta terminata la pressione.	Fig. 3
Rimuovere il tappo di carta dalla siringa preriempita. Tenere lo stantuffo all'estremità e non toccare il perno. Fissare l'estremità filettata dello stantuffo allo stantuffo della siringa contenente il solvente. Ruotare la siringa con il solvente in senso orario finché non si sente una leggera resistenza (fig. 4).	Fig. 4
Rimuovere il tappo protettivo in plastica dalla siringa con il solvente, premendo sulla perforazione del cappuccio (fig. 5). Non toccare l'interno del cappuccio né la punta della siringa. Se la soluzione non viene utilizzata immediatamente, coprire subito la siringa riempita con il tappo in plastica per conservazione con protezione antimanomissione.	Fig. 5
Rimuovere la confezione dell'adattatore e gettarla via. Collegare saldamente la siringa con il solvente all'adattatore del flaconcino ruotando in senso orario finché non si avverte una leggera resistenza (fig. 6).	Fig. 6
Versare lentamente il solvente nel flaconcino con la polvere premendo sullo stantuffo (fig. 7).	Fig. 7
Sempre lasciando la siringa collegata, mescolare delicatamente o agitare il contenuto del flaconcino più volte per sciogliere completamente la polvere. Non agitare energeticamente il flaconcino. Attendere che tutta la polvere si sia completamente disciolta. Ispezionare visivamente la soluzione finale prima dell'uso. La soluzione deve essere limpida, incolore e praticamente priva di particelle visibili. Non utilizzare soluzioni torbide o contenenti particelle visibili. Rovesciare il flaconcino collegato alla siringa, capovolgerlo e aspirare lentamente la soluzione finale nella siringa (fig. 8). Assicurarsi che tutto il contenuto del flaconcino sia stato aspirato nella siringa.	Fig. 8
Scollegare la siringa riempita dall'adattatore del flaconcino ruotando in senso antiorario e smaltire il flaconcino vuoto. La soluzione è ora pronta per l'uso immediato. Non congelare. Pulire il sito di iniezione con un batuffolo alcolico. Applicare il set per iniezione alla siringa. Inserire l'ago del set per iniezione nella vena scelta. Se è stato utilizzato un laccio emostatico per facilitare l'individuazione della vena, rimuoverlo prima di iniziare l'infusione. A causa del rischio di formazione di trombi di fibrina, il sangue non deve entrare nella siringa. Somministrare la soluzione lentamente in vena, non più di 4 ml al minuto.

Se per una singola procedura si utilizzano più flaconi di polvere, è possibile riutilizzare lo stesso ago per iniezione. L'adattatore per flacone e la siringa sono destinati a un solo uso.

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali.

Bambini.

Nuwiq® può essere utilizzato in bambini di qualsiasi età, ma non sono disponibili dati sull'uso in bambini al di sotto dei 2 anni di età.

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Reazioni di ipersensibilità e allergiche (che possono includere angioedema, sensazione di calore e formicolio nel sito di infusione, brividi, iperemia, orticaria generalizzata, cefalea, orticaria, ipotensione arteriosa, sonnolenza, nausea, eruzione cutanea, eccitazione, tachicardia, difficoltà respiratorie, formicolio, orticaria, orticaria generalizzata, vomito, raucedine/sibilo) sono state osservate raramente con i fattori FVIII, ma in alcuni casi possono progredire fino a una grave anafilassi (incluso shock).

Nei pazienti con emofilia A trattati con fattore VIII, compreso il medicinale Nuwiq®, possono svilupparsi anticorpi neutralizzanti (inibitori) contro il fattore VIII. Nel caso in cui si sviluppino inibitori, la mancata risposta clinica insufficiente si manifesta con sanguinamenti persistenti o ricorrenti nonostante un’adeguata profilassi. In tali casi, si raccomanda di rivolgersi a un centro specializzato per l’emofilia.

Elenco degli effetti indesiderati in forma tabellare

La Tabella 6 riportata di seguito è classificata secondo le categorie di sistema organo MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities). La frequenza si basa sui dati degli studi clinici condotti su 355 pazienti con emofilia A grave, di cui 247 erano pazienti precedentemente trattati (PTP) e 108 erano pazienti precedentemente non trattati (PUP).

La frequenza è stata classificata secondo i seguenti criteri: molto frequente (≥1/10); frequente (≥1/100 a <1/10); non frequente (≥1/1.000 a <1/100); raro (≥1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Tabella 6.

Classe standardizzata MedDRA di sistema/organismo	Reazioni avverse	Frequenza
Patologie del sistema emolinfopoietico	Anemia Inibizione del fattore VIII Anemia emorragica	non comune* non comune (PTPs)# molto comune (PUPs)# non comune*
Disturbi del sistema immunitario	Ipersensibilità	comune*
Disturbi del sistema nervoso	Vertigini Cefalea Pararestesia (disturbo della sensibilità)	non comune* non comune* non comune*
Disturbi dell'orecchio e del labirinto	Vertigini	non comune*
Patologie del sistema toracico e mediastinico	Dispnea (difficoltà respiratoria)	non comune*
Patologie gastrointestinali	Secchezza della bocca	non comune*
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Dolore alla schiena	non comune*
Condizioni generali e alterazioni del sito di somministrazione	Piressia (febbre) Dolore al torace Infiammazione nel sito di iniezione Dolore nel sito di iniezione Malessere	comune* non comune* non comune* non comune* non comune*
Indagini diagnostiche	Anticorpi positivi senza attività neutralizzante (nei PTPs)	non comune*

*Calcolato come numero di pazienti con reazioni avverse rispetto al numero totale di 355 pazienti studiati, di cui 247 pazienti precedentemente trattati (PTPs) e 108 pazienti precedentemente non trattati (PUPs).

Frequenza basata su studi con tutti i farmaci contenenti fattore VIII che includevano pazienti con emofilia A grave.

PTPs = pazienti precedentemente trattati, PUPs = pazienti precedentemente non trattati.

Descrizione delle singole reazioni avverse

Anticorpi contro gli antigeni del fattore VIII privi di attività neutralizzante sono stati rilevati in un paziente adulto (vedere tabella 6). Il risultato è stato positivo solo nel saggio di fattore 1 e il titolo degli anticorpi era molto basso. L'attività degli inibitori, misurata con il test di Bethesda modificato, non è stata rilevata in questo paziente. L'efficacia clinica e il recupero in vivo del medicinale Nuwiq non sono stati influenzati in questo paziente.

Pediatria

Si prevede che la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini siano gli stessi di quelli negli adulti.

Segnalazione delle potenziali reazioni avverse

La segnalazione delle potenziali reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto rischio/beneficio del farmaco. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi potenziale reazione avversa.

Durata della conservazione.

Polvere: 2 anni.

Solvente (acqua per preparazioni iniettabili): 5 anni.

Per tutta la durata della conservazione è possibile conservare il medicinale per un massimo di 1 mese a temperatura ambiente (fino a 25 °C). Se il medicinale è stato già tolto dal frigorifero, non deve essere rimesso al suo interno.

È necessario indicare sulla confezione del medicinale la data di inizio della conservazione a temperatura ambiente.

Dopo la ricostituzione, la stabilità chimica e fisica della soluzione iniettabile è stata dimostrata per 24 ore a temperatura ambiente.

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione. Se non viene utilizzato immediatamente, l'utilizzatore del medicinale è personalmente responsabile della durata della conservazione e delle condizioni di utilizzo del prodotto.

Condizioni di conservazione.

Polvere

Conservare a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C. Non congelare.

Conservare nella confezione di cartone per proteggere dalla luce.

Solvente (acqua per preparazioni iniettabili)

Conservare a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

La soluzione ricostituita deve essere conservata a temperatura ambiente.

Non congelare la soluzione ricostituita.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

A causa della mancanza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

Devono essere utilizzati esclusivamente i set per iniezione forniti, poiché il trattamento potrebbe risultare inefficace a causa dell'adsorbimento del fattore VIII della coagulazione del sangue sulle superfici interne di alcuni dispositivi per iniezione.

Confezionamento. 1500 UI, 2500 UI, 3000 UI o 4000 UI di polvere in un flaconcino; 1 flaconcino di polvere, 1 siringa preriempita con 2,5 ml di solvente (acqua per preparazioni iniettabili) insieme a un set per la ricostituzione e l'amministrazione endovenosa (1 adattatore per aprire il flaconcino, 1 ago a farfalla, 2 tamponi imbevuti di alcol) in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Octapharma AB.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Lars Forssells gata 23, Stoccolma, 11275, Svezia.

Data dell'ultima revisione.