Nebival

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale NEBIVAL (NEBIVAL)

Composizione:

principio attivo: 1 compressa contiene cloridrato di nebivololo, calcolato come nebivololo 5 mg;

sostanze ausiliarie: lattosio monoidrato; amido di mais; sodio croscarmellosa; ipromellosa (idrossipropilmetilcellulosa); polisorbato; cellulosa microcristallina; biossido di silicio colloidale anidro; stearato di magnesio.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di forma rotonda con superficie piatta e bordi smussati, con due solchi perpendicolari incrociati, di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Bloccanti selettivi dei recettori β-adrenergici. Codice ATC C07AB12.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Nebivololo è un raccemato costituito da due enantiomeri: nebivololo SRRR (D-nebivololo) e nebivololo RSSS (L-nebivololo). Esso combina due azioni farmacologiche:

• è un antagonista competitivo e selettivo dei recettori β: tale effetto è attribuibile all’enantiomero SRRR (enantiomero d);
• possiede lievi proprietà vasodilatatorie dovute all’interazione con l’L-arginina/ossido di azoto.

Singole e ripetute somministrazioni di nebivololo riducono la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa a riposo e sotto sforzo, sia in soggetti con pressione arteriosa normale che in pazienti con ipertensione arteriosa. L’effetto antipertensivo si mantiene durante un trattamento prolungato. Alle dosi terapeutiche, non si osserva antagonismo α-adrenergico. Durante il trattamento acuto e cronico con nebivololo in pazienti con ipertensione arteriosa si riduce la resistenza vascolare sistemica. Nonostante la riduzione della frequenza cardiaca, la riduzione della gittata cardiaca a riposo e sotto sforzo è limitata grazie all’aumento del volume sistolico. L’importanza clinica di questa differenza emodinamica rispetto ad altri bloccanti dei recettori β-adrenergici non è ancora completamente chiarita. In pazienti con ipertensione arteriosa, nebivololo aumenta la risposta vascolare all’acetilcolina (ACh), mediata dal monossido di azoto; in pazienti con disfunzione endoteliale tale risposta è ridotta.

Negli studi sulla mortalità e morbosità in pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile e ridotta frazione di eiezione del ventricolo sinistro, nebivololo, aggiunto alla terapia standard, ha significativamente prolungato il tempo fino al decesso o al ricovero ospedaliero per patologia cardiovascolare (endpoint primario di efficacia), riducendo il rischio relativo. Tale riduzione del rischio si è manifestata dopo 6 mesi di trattamento e si è mantenuta per tutta la durata del trattamento (durata media di 18 mesi). L’effetto del nebivololo non dipende dall’età, dal sesso né dal valore della frazione di eiezione del ventricolo sinistro. Nei pazienti trattati con nebivololo si è osservata una riduzione della mortalità.

Esperimenti in vitro e in vivo condotti sugli animali hanno dimostrato che nebivololo non possiede attività simpaticomimetica intrinseca. Inoltre, alle dosi farmacologiche, nebivololo non esercita alcun effetto stabilizzante sulle membrane.

In volontari sani, nebivololo non influisce in modo significativo sulla tolleranza al carico massimale né sulla resistenza fisica.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione orale avviene un rapido assorbimento di entrambi gli enantiomeri del nebivololo. L’assunzione di cibo non influenza l’assorbimento del nebivololo; pertanto il farmaco può essere assunto con o senza cibo.

Nebivololo viene completamente metabolizzato, in parte con la formazione di metaboliti idrossilati attivi. Il metabolismo del nebivololo avviene attraverso idrossilazione alifatica o aromatica, N-dealchilazione e glucuronidazione; inoltre, si formano anche i glucuronidi dei metaboliti idrossilati. Il metabolismo del nebivololo attraverso idrossilazione è soggetto a polimorfismo ossidativo genetico dipendente dal CYP2D6. La biodisponibilità orale del nebivololo è del 12% nei soggetti con metabolismo rapido ed è quasi completa nei soggetti con metabolismo lento. Al raggiungimento dello stato stazionario e alla stessa dose, la concentrazione massima nel plasma del nebivololo inalterato è circa 23 volte più elevata nei soggetti con metabolismo lento rispetto a quelli con metabolismo rapido. Considerando invece il nebivololo inalterato e i metaboliti attivi, la differenza nelle concentrazioni plasmatiche di picco è di 1,3–1,4 volte. A causa delle differenze nel grado di metabolismo, la dose del farmaco deve essere sempre adattata alle esigenze individuali del paziente: soggetti con metabolismo lento potrebbero necessitare di dosi più basse.

Nei soggetti con metabolismo rapido, il tempo di dimezzamento degli enantiomeri del nebivololo è mediamente di 10 ore. Nei soggetti con metabolismo lento, tale valore è 3–5 volte superiore. Nei soggetti con metabolismo rapido, la concentrazione dell’enantiomero RSSS è leggermente più elevata rispetto a quella dell’enantiomero SRRR. In soggetti con metabolismo rapido, tale differenza è maggiore.

Nei soggetti con metabolismo rapido, il tempo di dimezzamento dei metaboliti idrossilati di entrambi gli enantiomeri è mediamente di 24 ore, mentre nei soggetti con metabolismo lento tali valori sono circa il doppio.

Il livello stazionario di nebivololo nel plasma viene raggiunto nella maggior parte dei pazienti con metabolismo rapido entro 24 ore, mentre per i metaboliti idrossilati entro alcuni giorni.

La concentrazione nel plasma, compresa tra 1 e 30 mg di nebivololo, è proporzionale alla dose. L’età non influenza la farmacocinetica del nebivololo.

Nel plasma, entrambi gli enantiomeri sono prevalentemente legati all’albumina. Il legame con le proteine plasmatiche è del 98,1% per il nebivololo SRRR e del 97,9% per il nebivololo RSSS.

Una settimana dopo la somministrazione, il 38% della dose viene escreto con le urine e il 48% con le feci. L’escrezione renale di nebivololo inalterato è inferiore allo 0,5% della dose.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione arteriosa essenziale.

Insufficienza cardiaca cronica di grado lieve o moderato, come trattamento aggiuntivo ai metodi standard di terapia nei pazienti di età pari o superiore a 70 anni.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alla sostanza attiva o a qualsiasi eccipiente;
• insufficienza epatica o compromissione della funzionalità epatica;
• insufficienza cardiaca acuta, shock cardiogeno o episodi di scompensazione cardiaca che richiedono somministrazione endovenosa di sostanze attive con effetto inotropo positivo;
• sindrome del nodo del seno, inclusa la blocco seno-atriale;
• blocco atrioventricolare (AV) di II–III grado (in assenza di pacemaker);
• broncospasmo e asma bronchiale in anamnesi;
• feocromocitoma non trattato;
• acidosi metabolica;
• bradicardia (frequenza cardiaca inferiore a 60 battiti/min prima dell'inizio del trattamento);
• ipotensione arteriosa (pressione arteriosa sistolica inferiore a 90 mmHg);
• gravi disturbi della circolazione periferica.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Interazioni farmacodinamiche

Di seguito sono riportate informazioni generali riguardo alle interazioni con gli antagonisti dei recettori β-adrenergici.

L'associazione non è raccomandata:

Farmaci antiaritmici di classe I (chinidina, idrochinidina, cibenzolina, flecaidina, disopiramide, lidocaina, mexiletina, propafenone): l'effetto sulla conduzione atrioventricolare (AV) può essere potenziato e l'effetto inotropo negativo può aumentare (vedi sezione «Speciali avvertenze d'uso»).

Antagonisti del calcio di tipo verapamil/diltiazem: effetto negativo sulla contrattilità e sulla conduzione AV. La somministrazione endovenosa di verapamil in pazienti in trattamento con β-bloccanti può causare una marcata ipotensione arteriosa e blocco atrioventricolare (AV) (vedi se游戏副本

Caratteristiche particolari di impiego.

Le avvertenze seguenti si riferiscono generalmente ai beta-bloccanti.

Anestesia. Il mantenimento del blocco beta riduce il rischio di aritmie cardiache durante l'induzione dell'anestesia e l'intubazione. Se il blocco beta deve essere interrotto in previsione di un intervento chirurgico, i beta-bloccanti devono essere sospesi almeno 24 ore prima.

L'uso di alcuni anestetici che causano depressione miocardica richiede cautela. Le reazioni vagali possono essere prevenute mediante somministrazione endovenosa di atropina.

Sistema cardiovascolare. In generale, i beta-bloccanti non devono essere somministrati ai pazienti con insufficienza cardiaca cronica (ICC) non trattata finché il loro stato non diventa stabile.

La terapia con beta-bloccanti nei pazienti con cardiopatia ischemica deve essere interrotta gradualmente, cioè nell'arco di 1-2 settimane. Se necessario, per prevenire l'aggravamento dell'angina, si raccomanda di iniziare contemporaneamente una terapia sostitutiva.

I beta-bloccanti possono causare bradicardia. Se la frequenza cardiaca a riposo scende a 50-55 battiti al minuto e/o se si sviluppano sintomi indicativi di bradicardia, si raccomanda di ridurre la dose.

I beta-bloccanti devono essere utilizzati con cautela nel trattamento:

• di pazienti con disturbi della circolazione periferica (malattia o sindrome di Raynaud, claudicatio intermittens), poiché potrebbe verificarsi un peggioramento di tali condizioni;
• di pazienti con blocco atrioventricolare di primo grado a causa dell'effetto negativo dei beta-bloccanti sulla conduzione;
• di pazienti con angina di Prinzmetal, a causa della vasocostrizione coronarica mediata dai recettori alfa non contrastata: i beta-bloccanti possono aumentare la frequenza e la durata degli attacchi anginosi.

La combinazione di nebivololo con antagonisti del calcio di tipo verapamil e diltiazem, con farmaci antiaritmici di classe I e con farmaci ipotensivi ad azione centrale non è generalmente raccomandata (per maggiori dettagli, vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Metabolismo e sistema endocrino. Nebival non influenza il livello di glucosio nel sangue nei pazienti con diabete mellito. Tuttavia, è necessario prestare cautela nel suo utilizzo in questa categoria di pazienti, poiché nebivololo può mascherare alcuni sintomi di ipoglicemia (tachicardia, palpitazioni). I beta-bloccanti possono ulteriormente aumentare il rischio di ipoglicemia grave quando somministrati contemporaneamente a derivati delle sulfoniluree. Ai pazienti con diabete mellito si raccomanda un accurato monitoraggio della glicemia (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Sistema respiratorio. Nei pazienti con malattie ostruttive croniche delle vie respiratorie, i beta-bloccanti devono essere utilizzati con cautela poiché potrebbe peggiorare il restringimento delle vie aeree.

Altro. Nei pazienti con anamnesi di psoriasi, i beta-bloccanti devono essere prescritti solo dopo un'attenta valutazione della convenienza di tale trattamento.

I beta-bloccanti possono aumentare la sensibilità agli allergeni e la gravità delle reazioni anafilattiche.

All'inizio del trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica con nebivololo è necessario un monitoraggio dello stato del paziente (vedere anche la sezione «Modalità e posologia di somministrazione»).

Non si deve interrompere bruscamente il trattamento senza una reale necessità (vedere anche la sezione «Modalità e posologia di somministrazione»).

Il medicinale contiene lattosio, pertanto non deve essere somministrato ai pazienti con galattosemia ereditaria, deficit di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Nebivololo ha effetti farmacologici che possono influire negativamente sulla gravidanza e/o sul feto/neonato. In generale, i beta-bloccanti riducono il flusso ematico placentare, il che è associato a ritardo della crescita, morte intrauterina, aborto e parto prematuro. Possono insorgere effetti indesiderati (ad esempio ipoglicemia e bradicardia) nel feto e nel neonato. Se il trattamento con beta-bloccanti è necessario, è preferibile utilizzare beta-bloccanti selettivi di tipo β1.

Nebivololo non deve essere utilizzato durante la gravidanza se non strettamente necessario. Se si ritiene necessario il trattamento con nebivololo, è opportuno monitorare il flusso ematico uteroplacentare e la crescita fetale. In caso di effetti dannosi sulla gravidanza o sul feto, si deve considerare un trattamento alternativo. Il neonato deve essere attentamente monitorato. I sintomi di ipoglicemia e bradicardia possono generalmente manifestarsi nei primi tre giorni di vita.

Allattamento. Studi sugli animali hanno dimostrato che nebivololo penetra nel latte materno. Non è noto se questa sostanza passi nel latte umano. La maggior parte dei beta-bloccanti, in particolare le sostanze lipofile come nebivololo e i suoi metaboliti attivi, passano in misura variabile nel latte materno. Pertanto, l'allattamento al seno durante il trattamento con nebivololo non è raccomandato.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi specifici sull'effetto di questo medicinale sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. I dati disponibili indicano che nebivololo non influenza la funzione psicomotoria. Tuttavia, durante la guida di veicoli a motore o l'uso di macchinari, si deve tenere presente che occasionalmente possono verificarsi capogiri e sensazione di affaticamento.

Modalità e dosi di somministrazione.

Da assumere per via orale. Le compresse possono essere assunte con il cibo.

Ipertensione arteriosa.

Ai pazienti adulti somministrare 1 compressa del medicinale Nebival (5 mg di nebivololo) al giorno; è preferibile assumerla sempre alla stessa ora della giornata. L'effetto antipertensivo diventa evidente dopo 1–2 settimane di trattamento, ma talvolta l'efficacia ottimale si osserva solo dopo 4 settimane.

Combinazione con altri agenti antipertensivi.

I beta-bloccanti possono essere utilizzati sia come monoterapia che in combinazione con altri farmaci antipertensivi. Finora, l'effetto antipertensivo aggiuntivo è stato osservato solo con la combinazione del medicinale Nebival (5 mg di nebivololo) con 12,5–25 mg di idroclorotiazide.

Pazienti con insufficienza renale.

Per i pazienti con insufficienza renale, la dose iniziale raccomandata è di 2,5 mg al giorno. Se necessario, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 5 mg.

Pazienti con insufficienza epatica.

I dati sull'uso del medicinale in pazienti con insufficienza epatica o alterata funzionalità epatica sono limitati. Pertanto, l'uso del medicinale Nebival in questi pazienti è controindicato.

Pazienti anziani.

Per i pazienti di età superiore a 65 anni, la dose iniziale raccomandata è di 2,5 mg al giorno. Se necessario, la dose può essere aumentata fino a 5 mg. Tuttavia, a causa dell'esperienza limitata nell'uso del medicinale nei pazienti di età superiore a 75 anni, il suo impiego richiede cautela e un accurato monitoraggio di questi pazienti.

Insufficienza cardiaca cronica.

Il trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica deve iniziare con un lento titolazione del dosaggio fino al raggiungimento della dose di mantenimento ottimale individuale. Questo medicinale deve essere prescritto ai pazienti con insufficienza cardiaca cronica che non abbiano avuto episodi di scompensazione acuta negli ultimi 6 settimane. Si raccomanda che il medico abbia esperienza nel trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica. I pazienti che assumono altri farmaci cardiovascolari, inclusi diuretici, digossina, inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, devono avere dosi stabilizzate di questi farmaci da almeno 2 settimane prima dell'inizio della terapia con il medicinale Nebival.

La titolazione iniziale della dose deve essere effettuata secondo lo schema seguente, rispettando intervalli di 1–2 settimane e basandosi sulla tollerabilità della dose da parte del paziente: 1,25 mg di nebivololo al giorno possono essere aumentati a 2,5 mg di nebivololo al giorno, quindi a 5 mg una volta al giorno e successivamente a 10 mg una volta al giorno. La dose massima raccomandata è di 10 mg di nebivololo una volta al giorno. All'inizio del trattamento e ad ogni aumento di dose, il paziente deve rimanere sotto osservazione di un medico esperto per almeno 2 ore per assicurare che lo stato clinico rimanga stabile (in particolare riguardo alla pressione arteriosa, frequenza cardiaca, conduzione miocardica e peggioramento dei sintomi di insufficienza cardiaca). L'insorgenza di effetti indesiderati può impedire il raggiungimento della dose massima raccomandata. Se necessario, la dose raggiunta può essere ridotta gradualmente o nuovamente raggiunta.

In caso di peggioramento dei sintomi di insufficienza cardiaca o di intolleranza al medicinale durante la fase di titolazione, si raccomanda di ridurre inizialmente la dose di nebivololo o, se necessario, di interrompere immediatamente il trattamento (in caso di ipotensione grave, peggioramento dei sintomi di insufficienza cardiaca con edema polmonare acuto, insorgenza di shock cardiogeno, bradicardia sintomatica o blocco AV).

Generalmente, il trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica stabile con nebivololo è di lunga durata.

Il trattamento con nebivololo non deve essere interrotto bruscamente, poiché ciò potrebbe causare un temporaneo peggioramento dell'insufficienza cardiaca. Se è necessario interrompere il trattamento, la dose deve essere ridotta gradualmente, dimezzandola ogni settimana.

Pazienti con insufficienza renale.

Poiché la titolazione della dose alla massima tollerabile avviene individualmente, non è necessaria alcuna correzione della dose nell'insufficienza renale da lieve a moderata. Non esiste esperienza nell'uso del medicinale in pazienti con grave insufficienza renale (livello di creatinina sierica ≥ 250 µmol/l); pertanto, l'uso di nebivololo in questi pazienti non è raccomandato.

Pazienti con insufficienza epatica.

I dati disponibili sull'uso del medicinale in pazienti con insufficienza epatica sono limitati. Per tale motivo, l'uso del medicinale Nebival in questi pazienti è controindicato.

Pazienti anziani.

Poiché la titolazione della dose alla massima tollerabile avviene individualmente, non è necessaria alcuna correzione della dose.

Bambini.

L'efficacia e la sicurezza del medicinale nei bambini e negli adolescenti (di età inferiore ai 18 anni) non sono state studiate. I dati non sono disponibili. Pertanto, l'uso nei bambini e negli adolescenti (di età inferiore ai 18 anni) non è raccomandato.

Sovradosaggio.

Sintomi. I sintomi da sovradosaggio di beta-bloccanti sono: bradicardia, ipotensione, broncospasmo e insufficienza cardiaca acuta.

Trattamento. In caso di sovradosaggio o reazioni di ipersensibilità, è necessario garantire un monitoraggio costante del paziente e un trattamento in un'unità di terapia intensiva. È necessario controllare il livello di glucosio nel sangue. Il lavaggio gastrico, l'uso di carbone attivo e di lassativi possono ostacolare l'assorbimento di qualsiasi farmaco ancora presente nel tratto gastrointestinale. Potrebbe essere necessaria ventilazione artificiale. Per il trattamento della bradicardia o dell'iperattività vagale, si raccomanda l'uso di atropina o metilatropina. Il trattamento dell'ipotensione e dello shock deve essere effettuato con plasma o sostituti del plasma e, se necessario, con catecolammine.

L'effetto beta-bloccante può essere contrastato mediante somministrazione endovenosa lenta di cloridrato di isoprenalina, a partire da una dose di 5 µg/min, oppure di dobutamina, a partire da una dose di 2,5 µg/min, fino al raggiungimento dell'effetto desiderato. In caso di resistenza, l'isoprenalina può essere combinata con la dopamina. Se ciò non produce l'effetto desiderato, può essere somministrato glucagone per via endovenosa alla dose di 50–100 µg/kg. Se necessario, l'iniezione deve essere ripetuta entro un'ora e, successivamente, se richiesto, può essere effettuata un'infusione endovenosa di glucagone alla dose di 70 µg/kg/ora. In casi estremi di bradicardia resistente al trattamento, può essere necessario l'uso di un pacemaker artificiale.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati nell'ipertensione arteriosa e nell'insufficienza cardiaca cronica sono riportati separatamente a causa delle differenze nei processi patologici sottostanti a queste malattie.

Ipertensione arteriosa.

Dal sistema immunitario: angioedema, ipersensibilità.

Dal sistema psichico: incubi notturni, depressione.

Dal sistema nervoso: cefalea, capogiri, parestesie; sincope.

Da organi della vista: disturbi della vista.

Dal sistema cardiocircolatorio: bradicardia, insufficienza cardiaca, rallentamento della conduzione atrioventricolare/blocco atrioventricolare; ipotensione arteriosa, peggioramento della claudicatio intermittens.

Dalle vie respiratorie, organi del torace e mediastino: dispnea; broncospasmo.

Dal tratto gastrointestinale: stitichezza, nausea, diarrea; dispepsia, meteorismo, vomito.

Dalla cute e tessuti sottocutanei: prurito, eruzione cutanea eritematosa; peggioramento del psoriasi, orticaria.

Dagli organi riproduttivi e ghiandole mammarie: impotenza.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: facile affaticabilità, edemi.

Inoltre, sono state riportate le seguenti reazioni avverse causate da alcuni β-bloccanti: allucinazioni, psicosi, confusione mentale, sensazione di freddo/cianosi degli arti, sindrome di Raynaud, secchezza oculare e tossicità oculo-mucocutanea di tipo praticololo.

Insufficienza cardiaca cronica.

Gli effetti indesiderati più comuni riportati dai pazienti che assumevano nebivalol erano bradicardia e capogiri.

Gli effetti indesiderati potenzialmente correlati all'uso del medicinale e considerati tipici e significativi nel trattamento dell'insufficienza cardiaca cronica sono: peggioramento dell'insufficienza cardiaca, ipotensione ortostatica, intolleranza al nebivalol, blocco atrioventricolare di primo grado, edemi alle estremità inferiori.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister; 2 blister in una confezione.

10 compresse in un blister; 3 blister in una confezione.

10 compresse in un blister; 8 blister in una confezione.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. AT «FABBRICA VITAMINE KYIV».

Indirizzo del produttore e sede dell'attività produttiva.

04073, Ucraina, città di Kiev, via Kopilivska, 38.

Sito web: www.vitamin.com.ua