Minirin

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO MINIRIN (MINIRIN®)

Composizione:

principio attivo: desmopressina;

1 compressa contiene acetato di desmopressina 0,1 mg, corrispondente a desmopressina base 0,089 mg oppure acetato di desmopressina 0,2 mg, corrispondente a desmopressina base 0,178 mg;

sostanze eccipienti: lattosio monoidrato; amido di patate; povidone; magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse ovali, bianche, biconvesse, con linea di frattura su un lato e impresso «0.1» sull'altro;

compresse rotonde, bianche, biconvesse, con linea di frattura su un lato e impresso «0.2» sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci ormonali per uso sistemico, esclusi gli ormoni sessuali e l'insulina. Ormoni della neuroipofisi. Codice ATC H01BA02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il medicinale contiene desmopressina, un analogo strutturale dell'ormone ipofisario naturale, l'arginina vasopressina. La differenza tra i due consiste nella desaminazione della cisteina e nella sostituzione dell'arginina L con arginina D. Questo determina un significativo aumento della durata d'azione e l'assenza completa di effetto pressorio alle dosi clinicamente utilizzate. L'EC50 (concentrazione efficace semimassimale) della desmopressina, responsabile dell'effetto antiduretico, è di 1,6 pg/ml. Dopo somministrazione orale, l'effetto dura da 6 a 14 ore.

Farmacocinetica.

La biodisponibilità completa di Minirin compresse è dello 0,16 % con un intervallo di confidenza al 95 % dello 0,17 %. La concentrazione massima nel plasma sanguigno viene raggiunta entro 2 ore. L'assunzione contemporanea di cibo riduce la velocità e il grado di assorbimento del 40 %.

Distribuzione.

La distribuzione della desmopressina è meglio descritta da un modello bifasico, con un volume di distribuzione nella fase di eliminazione compreso tra 0,3 e 0,5 l/kg.

Biotrasformazione.

Il metabolismo della desmopressina in vivo non è stato studiato. Studi sul metabolismo microsomiale nelle cellule epatiche umane in vitro hanno evidenziato l'assenza di quantità significative di desmopressina metabolizzata dal sistema del citocromo P450.

Pertanto, il metabolismo epatico della desmopressina in vivo è improbabile.

L'effetto della desmopressina sulla concentrazione plasmatica di altri farmaci è probabilmente minimo a causa dell'assenza di effetti sul sistema del citocromo P450.

Eliminazione.

L'eliminazione totale della desmopressina è di 7,6 l/ora. Il tempo di dimezzamento finale della desmopressina è di 2,8 ore; in volontari sani, la frazione del farmaco escreto inalterato è stata del 52 % (44 %-60 %).

Linearità/non linearità.

Non sono disponibili dati riguardo alla non linearità di alcun parametro farmacocinetico della desmopressina.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Diabete insipido centrale;
• enuresi notturna primaria in bambini di età superiore ai 5 anni con normale funzione di concentrazione renale;
• trattamento sintomatico della nicturia associata a poliuria notturna negli adulti.

Controindicazioni.

• Polidipsia abituale o psicogena (produzione urinaria superiore a 40 ml/kg/24 ore);
• insufficienza cardiaca o altre condizioni che richiedono l’uso di diuretici;
• insufficienza renale da moderata a grave (clearance della creatinina inferiore a 50 ml/min);
• iponatriemia;
• sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH);
• ipersensibilità al desmopressina o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• abuso di alcol;
• grave forma classica della malattia di von Willebrand-Jürgens (tipo IIb), in pazienti con attività del fattore VIII al 5%, anticorpi contro il fattore VIII.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

L’uso concomitante di farmaci in grado di indurre la sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico, come gli antidepressivi triciclici, gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina, la clorpromazina e la carbamazepina, nonché alcuni antidiabetici del gruppo delle sulfoniluree, in particolare il clorpropamide, può potenziare l’effetto antidiuretico del medicinale e aumentare il rischio di ritenzione idrica e iponatriemia.

L’associazione con farmaci antiinfiammatori non steroidei può causare ritenzione idrica/iponatriemia.

Nell’associazione con l’ossitocina si deve considerare un aumento dell’effetto antidiuretico e una riduzione della perfusione uterina. Il clofibrato e l’indometacina possono potenziare l’effetto antidiuretico della desmopressina, mentre il glibenclamide e i sali di litio possono ridurlo.

L’associazione concomitante con loperamide può aumentare il livello plasmatico di desmopressina di tre volte e incrementare il rischio di effetti indesiderati (ritenzione idrica e iponatriemia). Nonostante non siano stati condotti studi specifici, è probabile che altri farmaci che riducono il tono e la motilità della muscolatura liscia intestinale possano esercitare un effetto simile.

Un’interazione della desmopressina con farmaci che influenzano il metabolismo epatico è improbabile, poiché studi in vitro sul metabolismo microsomale nelle cellule epatiche umane non hanno evidenziato un significativo metabolismo della desmopressina. Tuttavia, studi ufficiali di interazione in vivo non sono stati condotti.

L’assunzione di cibo riduce del 40% la velocità e l’entità dell’assorbimento delle compresse Minirin. Per quanto riguarda le proprietà farmacodinamiche (formazione o osmolarità delle urine), non sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti.

L’assunzione di cibo può ridurre l’intensità e la durata dell’effetto antidiuretico con l’uso di basse dosi di compresse Minirin.

Caratteristiche d'uso.

Quando si assume Minirin, compresse per il trattamento dell'enuresi notturna, come misura precauzionale, è necessario limitare l'assunzione di liquidi a partire da 1 ora prima dell'assunzione fino a 8 ore dopo l'assunzione del medicinale Minirin, assumendo solo la quantità di liquidi strettamente necessaria per placare la sete. Il trattamento senza contemporaneo limite all'assunzione di liquidi può provocare ritenzione idrica e/o iponatriemia con sintomi quali cefalea, nausea, vomito, aumento di peso corporeo e, nei casi gravi, edema cerebrale, convulsioni e coma. La sicurezza di un uso prolungato del medicinale per il trattamento dell'enuresi notturna non è stata stabilita.

Sono stati riportati ripetutamente casi di edema cerebrale e convulsioni in bambini e giovani adulti sani che assumevano desmopressina per il trattamento dell'enuresi notturna. Questo rischio è considerato particolarmente elevato durante la prima settimana di trattamento.

I pazienti anziani (>65 anni) e i pazienti con livelli di sodio nel siero al limite inferiore della norma presentano un rischio aumentato di iponatriemia.

L'azione del medicinale aumenta con l'aumento della dose e quindi anche il rischio di iponatriemia aumenta. Il dosaggio deve essere aumentato con cautela.

La desmopressina deve essere utilizzata con particolare cautela in pazienti affetti da fibrosi cistica, cardiopatia ischemica, ipertensione, tendenza alla trombosi, malattia renale cronica, pre-eclampsia, pressione intracranica elevata o squilibrio idroelettrolitico.

Nei pazienti con ipertensione e malattia renale cronica possono manifestarsi sintomi aggravati, come indicato nella sezione «Effetti indesiderati». Minirin deve essere utilizzato con cautela in pazienti molto giovani o anziani o in presenza di fattori di rischio che possono portare a un aumento della pressione intracranica, al fine di evitare ritenzione idrica.

In assenza di un contemporaneo limite all'assunzione di liquidi, il trattamento con desmopressina può provocare ritenzione idrica e iponatriemia.

I pazienti o i loro genitori (nel caso di trattamento di bambini) devono essere informati che è necessario evitare un eccessivo consumo di liquidi e che, in caso di comparsa di vomito, diarrea, infezioni sistemiche o colpo di calore, l'assunzione di desmopressina deve essere sospesa fino al ripristino dell'equilibrio idrico normale.

Per ridurre il rischio di iponatriemia o intossicazione da acqua, è particolarmente importante limitare l'assunzione di liquidi:

• durante l'uso di medicinali noti come induttori del sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) (antidepressivi triciclici, inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, clorpromazina, clorpropamide e carbamazepina);
• durante un trattamento concomitante con FANS.

Durante il trattamento è importante controllare il peso corporeo.

Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, è necessario determinare il livello di sodio nel siero prima dell'inizio del trattamento e dopo 3 giorni dall'inizio del trattamento o dopo ogni aumento della dose. In caso di comparsa di cefalea e/o nausea, il trattamento deve essere interrotto.

È necessario escludere o garantire un adeguato trattamento delle cause organiche di poliuria, aumento della frequenza minzionale o nicturia, come l'iperplasia prostatica benigna (IPB), infezioni delle vie urinarie, calcoli o tumori della vescica, disturbi dello sfintere della vescica, polidipsia o diabete mellito non adeguatamente trattato. Prima dell'inizio della terapia con desmopressina, è necessario trattare qualsiasi insufficienza surrenalica o tiroidea.

I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi o malassorbimento glucosio-galattosio non devono assumere Minirin compresse.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Fertilità.

Non sono stati condotti studi sulla fertilità.

Gravidanza.

Il medicinale deve essere usato con cautela nelle donne in gravidanza e si raccomanda il controllo della pressione arteriosa.

I dati disponibili in un numero limitato di donne in gravidanza (n=53) con diabete insipido e donne in gravidanza (n=54) con malattia di von Willebrand indicano che la desmopressina non ha effetti negativi sulla gravidanza o sullo stato di salute del feto o del neonato. Attualmente non esistono dati epidemiologici adeguati. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo dell'embrione/feto, sul parto o sullo sviluppo postnatale.

Minirin deve essere somministrato alle donne in gravidanza solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio del trattamento.

Allattamento.

L'analisi del latte materno di madri che avevano assunto alte dosi di desmopressina (300 mcg per via intranasale) ha mostrato che la quantità di desmopressina che può essere trasmessa al neonato è notevolmente inferiore a quella necessaria per influenzare la diuresi.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Il medicinale non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari, cosa da tenere in considerazione per autisti e professionisti la cui attività richiede particolare attenzione. È necessario considerare il possibile rischio di capogiri o sonnolenza durante l'assunzione del medicinale.

Modalità e posologia di somministrazione.

Il dosaggio dei compresse di desmopressina deve essere adattato individualmente. La desmopressina deve essere assunta sempre nello stesso intervallo temporale rispetto ai pasti, poiché il cibo riduce il suo assorbimento.

Se dopo 4 settimane di trattamento e aggiustamento del dosaggio non si osserva un effetto clinico adeguato, non si raccomanda di proseguire il trattamento.

In caso di comparsa di sintomi di ritenzione idrica e/o iponatriemia (cefalea, edema, nausea/vomito, aumento di peso e, nei casi gravi, convulsioni), il trattamento deve essere immediatamente interrotto fino alla completa guarigione del paziente. Al ripristino della terapia, i pazienti devono osservare con maggiore attenzione la limitazione dell'assunzione di liquidi.

Per i bambini, le dosi raccomandate sono le stesse degli adulti.

Diabete insipido di origine centrale.

Il dosaggio è individuale, ma l'esperienza clinica indica che la dose giornaliera totale si colloca solitamente tra 0,2 e 1,2 mg. La dose iniziale raccomandata negli adulti e nei bambini è di 0,1 mg tre volte al giorno. Questo schema posologico deve essere regolato in base alla risposta del paziente. Per la maggior parte dei pazienti, la dose di mantenimento è compresa tra 0,1 mg e 0,2 mg tre volte al giorno.

Enuresi notturna primaria.

La dose iniziale raccomandata è di 0,2 mg prima di coricarsi. Se questa dose non si rivela sufficientemente efficace, può essere aumentata fino a 0,4 mg. Durante il trattamento è necessario limitare l'assunzione di liquidi.

La durata del trattamento è di 3 mesi. La necessità di proseguire la terapia deve essere valutata dopo una pausa settimanale dall'assunzione di Minirin.

Nicturia.

Ai fini della diagnosi di poliuria notturna, è necessario disporre di dati sul volume e sulla frequenza della minzione nei pazienti con nicturia entro massimo 2 giorni prima dell'inizio della terapia. La poliuria notturna è definita come escrezione urinaria che supera la capacità della vescica o che supera ⅓ della diuresi giornaliera.

La dose iniziale raccomandata è di 0,1 mg per notte. Se questa dose non risulta sufficientemente efficace entro una settimana, la dose può essere aumentata a 0,2 mg e successivamente, settimanalmente, fino a 0,4 mg. Durante il trattamento è necessario limitare l'assunzione di liquidi.

Non si raccomanda di prescrivere il trattamento ai pazienti di età pari o superiore a 65 anni. Se il trattamento viene comunque prescritto, è necessario controllare il livello di sodio nel sangue prima dell'inizio della terapia e a distanza di tre giorni dall'inizio del trattamento o dall'aumento della dose, nonché in qualsiasi momento su prescrizione del medico.

Bambini.

Da utilizzare nei bambini a partire dai 5 anni di età con normale funzione di concentrazione renale per il trattamento dell'enuresi notturna primaria.

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio acuto del farmaco Minirin, gli effetti collaterali possono intensificarsi.

Il sovradosaggio del farmaco provoca un prolungamento della durata d'azione con un aumento del rischio di ritenzione idrica e iponatriemia. Sebbene il trattamento dell'iponatriemia dipenda dal singolo paziente, si raccomandano le seguenti misure generali:

• in caso di iponatriemia asintomatica, il trattamento con il farmaco deve essere interrotto e l'assunzione di liquidi limitata;
• in caso di iponatriemia sintomatica, può essere indicata l'infusione di soluzione isotonica o ipertonica di cloruro di sodio. In caso di edema cerebrale, il paziente deve essere immediatamente trasferito in terapia intensiva. Le convulsioni nei bambini richiedono anch'esse interventi di terapia intensiva.

Effetti indesiderati.

La reazione avversa più grave associata all'uso di desmopressina è l'iponatriemia, che può causare cefalea, dolore addominale, nausea, vomito, aumento di peso, vertigini, confusione mentale, malessere generale, peggioramento della memoria, vertigini, perdita di coscienza e, nei casi più gravi, convulsioni e coma.

Nella maggior parte degli adulti trattati per la nicturia e nei quali è stata riscontrata iponatriemia, la riduzione dei livelli sierici di sodio è stata osservata dopo 3 giorni di trattamento. Negli adulti, il rischio di iponatriemia aumenta con l'aumento della dose di desmopressina ed è più pronunciato nelle donne.

Negli adulti l'effetto indesiderato più comune durante il trattamento è stato il mal di testa (12%). Altri effetti indesiderati comuni sono stati iponatriemia (6%), vertigini (3%), ipertensione arteriosa (2%) e disturbi gastrointestinali (nausea (4%), vomito (1%), dolore addominale (3%), diarrea (2%) e costipazione (1%)). Meno comuni sono stati gli effetti sul sonno/stato di coscienza, ovvero: insonnia (0,96%), sonnolenza (0,4%), astenia (0,06%). Reazioni anafilattiche non sono state osservate negli studi clinici, tuttavia sono stati riportati singoli casi.

Negli bambini l'effetto indesiderato più comune durante il trattamento è stato il mal di testa (1%), raramente sono stati osservati disturbi psichici (predisposizione ad affetti (0,1%), aggressività (0,1%), ansia (0,05%), sbalzi d'umore (0,05%), incubi (0,05%)), che sono scomparsi al termine del trattamento, e disturbi gastrointestinali (dolore addominale (0,65%), nausea (0,35%), vomito (0,2%), diarrea (0,15%)). Reazioni anafilattiche non sono state osservate negli studi clinici, tuttavia sono stati riportati singoli casi.

Adulti

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici con desmopressina per uso orale condotti in adulti per il trattamento della nicturia (N=1557), in combinazione con dati post-marketing in adulti con tutte le indicazioni (incluso il diabete insipido di origine centrale). La frequenza degli effetti riportati nel periodo post-marketing è indicata come «frequenza non nota».

Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza come segue: molto comune (>10%), comune (1-10%), non comune (0,1-1%), raro (0,1-0,01%), frequenza non nota.

Dal sistema immunitario: frequenza non nota – reazioni anafilattiche.

Dal metabolismo: comune – iponatriemia*; frequenza non nota – disidratazione**, ipernatriemia*.

Disturbi psichici: non comune – insonnia; raro – confusione mentale*.

Dal sistema nervoso: molto comune – cefalea*; comune – vertigini*; non comune – sonnolenza, parestesia; frequenza non nota – convulsioni*, astenia*, coma*.

Organi della vista: non comune – disturbi visivi.

Organi dell'udito e disturbi vestibolari: non comune – vertigini*.

Dal cuore: non comune – palpitazioni.

Disturbi vascolari: comune – ipertensione arteriosa; non comune – ipotensione ortostatica.

Dal sistema respiratorio: non comune – dispnea.

Dal tratto gastrointestinale: comune – nausea*, dolore addominale*, diarrea, costipazione, vomito*; non comune – dispepsia, (TVR1) meteorismo, gonfiore addominale.

Pelle e tessuti sottocutanei: non comune – sudorazione, prurito, eruzioni cutanee, orticaria; raro – dermatite allergica.

Dal sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: non comune – crampi muscolari, mialgia.

Da reni e apparato urinario: comune – (TVR1) sintomi vescicali e sintomi uretrali.

Disturbi generali: comune – (TVR1) edemi, affaticamento eccessivo; non comune – malessere*, dolore toracico, stato simil-influenzale.

Esami di laboratorio: non comune – aumento di peso*, aumento degli enzimi epatici, ipokaliemia.

*L'iponatriemia può causare cefalea, dolore addominale, nausea, vomito, aumento di peso, vertigini, confusione mentale, malessere generale, peggioramento della memoria, vertigini, perdita di coscienza, convulsioni e coma.

** Solo nel diabete insipido.

1 Termine di livello elevato.

Bambini e adolescenti

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici con desmopressina per uso orale in bambini e adolescenti per il trattamento dell'enuresi notturna primaria (N=1923). La frequenza degli effetti riportati nel periodo post-marketing è indicata come «frequenza non nota».

Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza come segue: molto comune (>10%), comune (1-10%), non comune (0,1-1%), raro (0,1-0,01%), frequenza non nota.

Dal sistema immunitario: frequenza non nota – reazioni anafilattiche.

Dal metabolismo: frequenza non nota – iponatriemia****.

Disturbi psichici: non comune – labilità dell'umore**, aggressività***; raro – (TVR1) sintomi di ansia, incubi*, alterazioni dell'umore*; frequenza non nota – comportamento anomalo, disturbi emotivi, depressione, allucinazioni, insonnia.

Dal sistema nervoso: comune – cefalea; raro – sonnolenza; frequenza non nota – disturbi dell'attenzione, iperattività psicomotoria, convulsioni*.

Disturbi vascolari: raro – ipertensione arteriosa.

Dal sistema respiratorio: frequenza non nota – epistassi.

Dal tratto gastrointestinale: non comune – dolore addominale, nausea, vomito, diarrea.

Pelle e tessuti sottocutanei: frequenza non nota – eruzioni cutanee, dermatite allergica, sudorazione, orticaria.

Da reni e apparato urinario: non comune – (TVR1) sintomi vescicali e sintomi uretrali.

Disturbi generali: non comune – edemi periferici, affaticamento eccessivo; raro – ipereccitabilità.

*L'iponatriemia può causare cefalea, dolore addominale, nausea, vomito, aumento di peso, vertigini, confusione mentale, malessere generale, peggioramento della memoria, vertigini, perdita di coscienza, convulsioni e coma.

** Osservato con uguale frequenza in bambini e adolescenti (<18 anni) negli studi post-marketing.

*** Osservato esclusivamente in bambini e adolescenti (<18 anni) negli studi post-marketing.

**** Osservato inizialmente in bambini (<12 anni) negli studi post-marketing.

Data di scadenza. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo asciutto, fuori dalla portata dei bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezione.

30 compresse in un flacone; 1 flacone in un imballaggio di cartone.

Categoria di prescrizione. Con ricetta medica.

Produttore.

Ferring GmbH, Germania / Ferring GmbH, Germany.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Wittland 11, 24109 Kiel, Germania / Wittland 11, 24109 Kiel, Germany.