Melitor®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Melitor® (Melitor®)

Composizione:

principio attivo: agomelatina;

1 compressa contiene: 25 mg di agomelatina;

eccipienti: lattosio monoidrato; amido di mais; povidone; sodio amido glicolato (tipo A); acido stearico; magnesio stearato; biossido di silicio colloidale anidro; ipromellosa; ossido di ferro giallo (E 172); glicerina; macrogol 6000; biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Proprietà fisico-chimiche principali: compresse allungate di colore giallo-arancione, rivestite con film, con impressione blu «» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Psicoanallettici. Altri antidepressivi.
Codice ATC N06AX22.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Agomelatina – agonista melatonergico dei recettori MT1 e MT2 e antagonista dei recettori 5-HT2c. Studi di legame dell’agomelatina ai recettori hanno dimostrato che l’agomelatina non influenza il reuptake dei monoamini e non ha affinità per i recettori α- e β-adrenergici, istaminergici, colinergici, dopaminergici e benzodiazepinici.

Negli studi sperimentali sugli animali con disturbi dei ritmi circadiani è stato dimostrato che l’agomelatina risincronizza i ritmi circadiani.

L’agomelatina aumenta il rilascio di dopamina e noradrenalina, in particolare nelle regioni frontali della corteccia cerebrale, e non influenza il livello extracellulare di serotonina.

Effetti farmacodinamici

Negli studi sperimentali sugli animali, l’agomelatina ha dimostrato un effetto antidepressivo in modelli validati di depressione (test di disperazione, stress cronico lieve), nonché in modelli con desincronizzazione dei ritmi circadiani e modelli legati allo stress e all’ansia.

Nell’uomo, l’agomelatina risincronizza i ritmi circadiani; ripristina la fase del sonno, induce una riduzione della temperatura corporea e favorisce la secrezione di melatonina.

Efficacia e sicurezza clinica

L’efficacia e la sicurezza dell’agomelatina nel trattamento degli episodi depressivi maggiori sono state valutate in un programma clinico che ha coinvolto 7900 pazienti.

In sei studi clinici controllati con placebo, in doppio cieco, di breve durata, finalizzati alla valutazione dell’efficacia dell’agomelatina nel trattamento degli episodi depressivi maggiori in adulti, l’agomelatina alle dosi di 25-50 mg alla fine del trattamento (per 6-8 settimane) ha dimostrato un’efficacia statisticamente significativa rispetto al placebo. Sulla base della scala HAMD-17 sono state osservate variazioni statisticamente significative del valore del punto finale primario rispetto al valore iniziale.

L’efficacia del medicinale Melitor® è stata inoltre dimostrata nei pazienti con depressione più grave (punteggio totale iniziale sulla scala HAM-D ≥ 25) in tutti gli studi controllati con placebo risultati positivi.

I tassi di risposta al trattamento con agomelatina sono risultati statisticamente significativamente superiori rispetto al placebo.

In sei dei sette studi sull’efficacia di Melitor® in popolazioni eterogenee di adulti con depressione, è stata dimostrata un’efficacia dell’agomelatina superiore (2 studi) o non inferiore (4 studi) rispetto alla terapia con inibitori selettivi del reuptake della serotonina/inibitori del reuptake della serotonina-noradrenalina (SSRI/SNRI) (sertralina, escitalopram, fluoxetina, venlafaxina o dulossentina). L’effetto antidepressivo è stato valutato mediante la scala HAMD-17, come punto finale primario o secondario.

L’efficacia antidepressiva a lungo termine dell’agomelatina è stata dimostrata in uno studio sulla prevenzione delle ricadute. Rispetto al punto finale primario – prevenzione delle ricadute depressive, misurata dal tempo alla ricaduta – l’agomelatina alla dose di 25-50 mg al giorno ha mostrato un vantaggio statisticamente significativo rispetto al placebo (p=0,0001). La frequenza delle ricadute durante i 6 mesi di osservazione in doppio cieco è stata del 22% e del 47% per agomelatina e placebo, rispettivamente.

Il medicinale non influenza l’attenzione diurna e la memoria nei volontari sani. Nei pazienti con depressione, il trattamento con agomelatina alla dose di 25 mg ha prolungato la fase del sonno a onde lente senza influire sulla fase o sul periodo latente del sonno REM. L’agomelatina 25 mg ha inoltre ridotto il tempo di latenza all’addormentamento (facilita l’addormentamento) e il tempo per raggiungere la frequenza cardiaca minima. Già dalla prima settimana di trattamento, i pazienti hanno riferito un significativo miglioramento dell’addormentamento e della qualità del sonno, senza alterazioni dell’attività diurna.

Un’analisi combinata degli studi con la scala di valutazione ASEX (Arizona Sexual Experience Scale) ha dimostrato che l’uso di agomelatina non è stato associato a disfunzione sessuale. Nei volontari sani, l’agomelatina ha mantenuto la funzione sessuale rispetto alla paroxetina.

Negli studi clinici, l’agomelatina non ha influenzato la frequenza cardiaca né la pressione arteriosa.

In uno studio sulla valutazione dei sintomi di sospensione mediante il questionario DESS (Discontinuation Emergent Signs and Symptoms) in pazienti con depressione in fase di remissione, l’agomelatina non ha causato sindrome da astinenzione dopo interruzione improvvisa della terapia.

L’agomelatina non causa dipendenza, come determinato in studi su volontari sani mediante test con scala visiva analogica specifica o il questionario ARCI (Addiction Research Center Inventory) a 49 domande.

Uno studio controllato con placebo della durata di 8 settimane con agomelatina alla dose di 25-50 mg al giorno in pazienti anziani con depressione (≥ 65 anni, N=222, di cui 151 hanno assunto agomelatina) ha dimostrato una differenza statisticamente significativa di 2,67 punti sulla scala totale HAM-D (punto finale primario). Il tasso di risposta al trattamento è risultato positivo per l’agomelatina. Nel gruppo di pazienti di età ≥ 75 anni (N=69, di cui 48 hanno assunto agomelatina) non sono stati ottenuti risultati significativi riguardo al miglioramento clinico. La tollerabilità dell’agomelatina nei pazienti anziani è risultata simile a quella nei pazienti adulti più giovani.

È stato condotto uno studio controllato specifico della durata di 3 settimane in pazienti con disturbi depressivi maggiori che non avevano ottenuto un miglioramento significativo con paroxetina (SSRI) o venlafaxina (SNRI). Il passaggio di questi pazienti al trattamento con agomelatina ha causato sintomi di sospensione, indipendentemente dal fatto che l’interruzione della terapia precedente fosse stata immediata o graduale. Tali sintomi possono essere erroneamente interpretati come insufficiente efficacia precoce dell’agomelatina.

La percentuale di pazienti con almeno un sintomo di sospensione entro 1 settimana dall’interruzione degli antidepressivi SSRI/SNRI è risultata inferiore nel gruppo con riduzione graduale della dose (interruzione graduale del farmaco antidepressivo precedente nell’arco di 2 settimane), rispetto al gruppo con riduzione breve della dose (interruzione graduale nell’arco di 1 settimana) e al gruppo con cambio immediato di terapia (interruzione brusca): rispettivamente 56,1%, 62,6% e 79,8%.

Farmacocinetica.

Assorbimento e biodisponibilità

L’agomelatina viene rapidamente e completamente assorbita (≥ 80%) dopo somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta è bassa (< 5% dopo somministrazione orale alla dose terapeutica); la variabilità individuale è considerevole. La biodisponibilità è maggiore nelle donne rispetto agli uomini. La biodisponibilità aumenta con l’uso di contraccettivi orali e diminuisce nei fumatori. La concentrazione massima nel plasma si raggiunge entro 1-2 ore.

Alla somministrazione alle dosi terapeutiche, la concentrazione di agomelatina aumenta proporzionalmente all’aumentare della dose. Con dosi più elevate si verifica un effetto di saturazione al primo passaggio.

L’assunzione di cibo (normale o ricco di grassi) non influenza la biodisponibilità né il tasso di assorbimento.

La variabilità aumenta con l’assunzione di cibo ricco di grassi.

Distribuzione nei tessuti

Il volume di distribuzione allo stato stazionario è di circa 35 l; il legame con le proteine plasmatiche è del 95%, indipendentemente dalla concentrazione, e non cambia con l’età né nei pazienti con compromissione renale, ma la concentrazione della frazione libera raddoppia nei pazienti con compromissione epatica.

Biotrasformazione

Dopo somministrazione, l’agomelatina viene rapidamente metabolizzata, principalmente dagli enzimi epatici CYP1A2; gli isoenzimi CYP2C9 e CYP2C19 partecipano anch’essi al metabolismo, ma il loro contributo è trascurabile. I metaboliti principali, idrossilato e dimetilato, sono inattivi e vengono rapidamente coniugati ed escreti nelle urine.

Eliminazione

L’eliminazione è rapida, con un’emivita plasmatica media di 1-2 ore. Il clearance è elevato (circa 1,1 ml/min) ed è prevalentemente metabolico. L’agomelatina viene eliminata principalmente attraverso le urine (80%) sotto forma di metaboliti, mentre la quantità di principio attivo escreto inalterato nelle urine è trascurabile. La farmacocinetica non cambia dopo somministrazioni ripetute.

Pazienti con compromissione renale

In pazienti con grave compromissione renale non sono state osservate variazioni clinicamente rilevanti dei parametri farmacocinetici dell’agomelatina (n = 8, dose singola di 25 mg), ma Melitor® deve essere somministrato con cautela ai pazienti con compromissione renale moderata o grave a causa della limitata quantità di dati clinici disponibili sull’uso del medicinale in questo gruppo di pazienti (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Pazienti con compromissione epatica

Uno studio specifico condotto su pazienti con cirrosi epatica e compromissione epatica cronica di grado lieve o moderato (classe A e B secondo la classificazione di Child-Pugh) ha dimostrato un aumento della concentrazione di agomelatina somministrata alla dose di 25 mg rispettivamente di 70 e 140 volte rispetto ai volontari di pari età, peso e abitudine al fumo senza compromissione epatica (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Controindicazioni» e «Avvertenze particolari»).

Pazienti anziani

Uno studio farmacocinetico su pazienti anziani (≥ 65 anni) ha mostrato che, alla dose di 25 mg, i valori medi di AUC e Cmax sono risultati rispettivamente circa 4 e 13 volte più elevati nei pazienti di età ≥ 75 anni rispetto a quelli di età < 75 anni. Non è possibile valutare la farmacocinetica dell’agomelatina alla dose di 50 mg in questa popolazione a causa della scarsità di dati. I pazienti anziani non richiedono aggiustamenti posologici.

Gruppi etnici

Non sono disponibili dati sulle caratteristiche farmacocinetiche dell’agomelatina in relazione all’appartenenza razziale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento di episodi depressivi maggiori negli adulti.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Alterazione della funzione epatica (cirrosi epatica o fase attiva di malattia epatica) o aumento dei livelli delle transaminasi superiore a tre volte il limite superiore della norma (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Precauzioni per l’uso»).
• Associazione con inibitori forti del CYP1A2 (fluvoxamina, ciprofloxacina) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Possibili interazioni dell’agomelatina

L’agomelatina è metabolizzata principalmente dai citocromi P450 1A2 (CYP1A2) (90%) e CYP2C9/19 (10%). I medicinali che interagiscono con questi isoenzimi possono ridurre o aumentare la biodisponibilità dell’agomelatina.

La fluvoxamina, un inibitore forte del CYP1A2 e un inibitore moderato del CYP2C9, inibisce in modo significativo il metabolismo dell’agomelatina, determinando un aumento della concentrazione di agomelatina fino a 60 volte (intervallo da 12 a 412). Pertanto, l’associazione contemporanea di Melitor® con inibitori forti del CYP1A2 (fluvoxamina, ciprofloxacina) è controindicata.

La combinazione di agomelatina con estrogeni (inibitori moderati del CYP1A2) determina un aumento della concentrazione di agomelatina di diverse volte. Nonostante non siano stati osservati segnali di sicurezza particolari in 800 pazienti trattati con agomelatina in associazione con estrogeni, l’associazione di agomelatina con altri inibitori moderati del CYP1A2 (propranololo, enoxacina) deve essere effettuata con cautela fino a quando non si accumulerà maggiore esperienza sull’uso di tale combinazione (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

La rifampicina, in quanto induttore di tutti e tre i citocromi coinvolti nel metabolismo dell’agomelatina, può ridurre la biodisponibilità dell’agomelatina.

Il fumo stimola l’induzione del CYP1A2 e riduce la biodisponibilità dell’agomelatina, specialmente nei forti fumatori (≥ 15 sigarette/giorno) (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Capacità dell’agomelatina di influenzare altri medicinali

In vivo, l’agomelatina non induce gli isoenzimi del sistema CYP450. L’agomelatina non inibisce né il CYP1A2 in vivo, né altri enzimi CYP450 in vitro. Di conseguenza, non influisce sulla concentrazione di medicinali metabolizzati tramite il sistema CYP450.

Altri medicinali

Negli studi clinici di fase I non sono stati ottenuti dati sulla interazione farmacocinetica e farmacodinamica con medicinali che possono essere co-somministrati con Melitor®: benzodiazepine, litio, paroxetina, fluconazolo e teofillina.

Alcol

Non è raccomandato l’uso di alcol durante il trattamento con agomelatina.

Terapia elettroconvulsivante (TEC)

L’esperienza sull’uso concomitante di agomelatina e TEC è assente. Studi sugli animali non hanno evidenziato proprietà dell’agomelatina di aumentare la soglia convulsiva. Pertanto, è improbabile che la somministrazione contemporanea di TEC e agomelatina possa causare complicanze clinicamente rilevanti.

Caratteristiche particolari di impiego.

Monitoraggio della funzionalità epatica

Nel periodo post-registrazione, durante l'uso di agomelatina sono stati riportati casi di alterazione della funzionalità epatica nei pazienti, inclusa insufficienza epatica (sono stati riportati casi isolati con esito fatale o richiedenti trapianto epatico in pazienti con fattori di rischio per alterazioni della funzionalità epatica), aumento degli enzimi epatici superiore a 10 volte rispetto al limite superiore della norma, epatite e ittero (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La maggior parte di questi casi si è verificata nei primi mesi di trattamento. Il danno epatico è prevalentemente di tipo epatocellulare con aumento dei livelli sierici delle transaminasi, che di solito ritornano alla norma alla sospensione dell'agomelatina.

Melitor® deve essere somministrato con cautela e tutti i pazienti devono essere attentamente monitorati durante il periodo di trattamento, in particolare se presentano fattori di rischio per alterazioni della funzionalità epatica o se assumono contemporaneamente medicinali che possono causare alterazioni della funzionalità epatica.

Prima dell'inizio del trattamento

Melitor® deve essere prescritto ai pazienti con fattori di rischio per alterazioni della funzionalità epatica, come obesità/eccesso ponderale/steatosi epatica non alcolica, diabete mellito, disturbi legati all'abuso di alcol e/o alcolismo, o ai pazienti che assumono farmaci concomitanti che possono causare alterazioni della funzionalità epatica, solo dopo un'accurata valutazione del rapporto rischio-beneficio.

Prima dell'inizio del trattamento, a tutti i pazienti devono essere effettuati esami epatici e il trattamento non deve essere iniziato in pazienti con livelli iniziali di alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST) superiori a 3 volte il limite superiore della norma (vedi sezione «Controindicazioni»). Melitor® deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con livelli elevati di transaminasi prima dell'inizio del trattamento (a condizione che l'aumento delle transaminasi non superi 3 volte il limite superiore della norma).

Frequenza degli esami epatici:

• prima dell'inizio del trattamento;
• e successivamente:
  • dopo circa 3 settimane;
  • dopo circa 6 settimane (alla fine della fase acuta);
  • dopo circa 12 settimane e 24 settimane (alla fine della fase di mantenimento);
  • e successivamente, se clinicamente indicato.
• in caso di aumento del dosaggio, gli esami epatici devono essere ripetuti con la stessa frequenza prevista all'inizio del trattamento.

Qualsiasi paziente in cui si sviluppi e venga rilevato un aumento delle transaminasi nel plasma deve sottoporsi a un nuovo test di funzionalità epatica entro 48 ore.

Durante il trattamento

L'uso di Melitor® deve essere immediatamente interrotto se:

• il paziente sviluppa sintomi di possibile alterazione della funzionalità epatica (come urine scure, feci chiare, ittero della cute/gli occhi, dolore nell'area superiore destra dell'addome, nuovi episodi di affaticamento persistente di causa sconosciuta);
• i livelli sierici delle transaminasi superano di 3 volte il limite superiore della norma.

Dopo la sospensione di Melitor®, devono essere ripetuti gli esami epatici fino a quando i livelli delle transaminasi sieriche non si normalizzano.

Pazienti di età pari o superiore a 75 anni

L'efficacia dell'agomelatina nei pazienti di età ≥ 75 anni non è stata dimostrata; pertanto, l'agomelatina non deve essere utilizzata in questa fascia di età (vedi sezioni «Posologia e modo di somministrazione» e «Farmacodinamica»).

Pazienti anziani con demenza

Melitor® non deve essere utilizzato per il trattamento di episodi depressivi maggiori in pazienti anziani con demenza, poiché la sicurezza ed efficacia di Melitor® in questo gruppo di pazienti non sono state stabilite.

Disturbo bipolare/mania/ipomania

Melitor® deve essere utilizzato con cautela nel trattamento di pazienti con anamnesi di disturbo bipolare, mania o ipomania e deve essere sospeso in caso di comparsa di sintomi maniacali (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Suicidio/pensieri suicidari

La depressione è associata a un aumento del rischio di pensieri suicidari, autolesionismo e suicidio (comportamenti suicidari). Questo rischio persiste fino al raggiungimento di una remissione clinicamente significativa. Poiché lo stato del paziente può non migliorare nelle prime settimane o più di trattamento, è necessario un attento monitoraggio fino al miglioramento clinico. L'esperienza clinica generale indica che il rischio di suicidio può aumentare nelle prime fasi del miglioramento dello stato.

I pazienti con anamnesi di comportamenti suicidari, così come quelli con elevato livello di pensieri suicidari prima dell'inizio del trattamento, appartengono a un gruppo a rischio aumentato di pensieri o tentativi di suicidio e devono essere attentamente monitorati durante il trattamento. Una meta-analisi di studi clinici controllati con placebo su pazienti adulti con disturbi psichici ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicidario con l'uso di antidepressivi rispetto al placebo nei pazienti di età inferiore a 25 anni.

Durante il trattamento, specialmente nelle prime fasi e dopo modifiche della dose, è necessario un attento monitoraggio, in particolare nei pazienti appartenenti a gruppi a rischio elevato. I pazienti (e le persone che se ne prendono cura) devono essere avvertiti della necessità di monitorare qualsiasi peggioramento clinico, comparsa di comportamenti o pensieri suicidari e cambiamenti insoliti nel comportamento, nonché di consultare immediatamente il medico in caso di comparsa di tali sintomi.

Uso in combinazione con inibitori del CYP1A2 (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)

Melitor® deve essere prescritto con cautela in combinazione con inibitori moderati del CYP1A2 (propranololo, enoxacina), poiché ciò può portare a un aumento della concentrazione di agomelatina.

Intolleranza al lattosio

Melitor® contiene lattosio. I pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento da glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Livello di sodio

Melitor® contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Al fine di prevenire qualsiasi rischio, è preferibile evitare l'uso di Melitor® durante la gravidanza. I dati sull'uso di agomelatina in donne in gravidanza sono assenti o limitati (meno di 300 casi). Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi diretti o indiretti dell'agomelatina sulla gravidanza, sullo sviluppo embrionale/fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale.

Allattamento

Non è noto se agomelatina/metaboliti passino nel latte materno. I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili ottenuti negli studi sugli animali hanno dimostrato che agomelatina/metaboliti passano nel latte materno. Il rischio per neonati/lattanti non può essere escluso. La decisione di interrompere l'allattamento o di sospendere/astenersi dal trattamento con Melitor® deve essere presa tenendo conto del beneficio dell'allattamento per il bambino e del beneficio del trattamento per la madre.

Fertilità

Gli studi sulla riproduzione sugli animali non hanno evidenziato alcun effetto dell'agomelatina sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

L'agomelatina ha un'influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Tuttavia, poiché capogiri e sonnolenza sono effetti indesiderati comuni del medicinale, i pazienti devono essere cauti quando guidano veicoli o lavorano con macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Modalità di somministrazione

Per uso orale.

Melitor®, compresse rivestite con film, può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Dosaggio

La dose raccomandata è di 25 mg una volta al giorno, prima di andare a dormire.

Se dopo 2 settimane dall’inizio della terapia il miglioramento dello stato clinico non è sufficiente, la dose può essere aumentata a 50 mg una volta al giorno, cioè 2 compresse da 25 mg da assumere contemporaneamente prima di andare a dormire.

Nel decidere se aumentare la dose, si deve considerare l’aumento del rischio di innalzamento dei livelli delle transaminasi. L’aumento della dose a 50 mg deve essere effettuato su base individuale per ogni paziente, dopo una valutazione del rapporto beneficio/rischio, con esami epatici obbligatori.

A tutti i pazienti devono essere effettuati esami epatici prima dell’inizio del trattamento. Il trattamento non deve essere iniziato se i livelli delle transaminasi superano di tre volte il limite superiore della norma (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).

Durante il trattamento, i livelli delle transaminasi devono essere controllati periodicamente: circa dopo 3 settimane, 6 settimane (fine della fase acuta), dopo 12 settimane e 24 settimane (fine della fase di mantenimento) e successivamente in caso di indicazioni cliniche (vedi sezione «Avvertenze speciali»). Il trattamento deve essere interrotto se i livelli delle transaminasi superano di tre volte il limite superiore della norma (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).

In caso di aumento della dose, devono essere ripetuti i test epatici con la stessa frequenza prevista all’inizio del trattamento.

Durata del trattamento

I pazienti con depressione devono seguire il trattamento per almeno 6 mesi per assicurare la scomparsa dei sintomi.

Passaggio dalla terapia con inibitori selettivi del reuptake della serotonina/inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina (SSRI/SNRI) all’agomelatina

Nei pazienti possono manifestarsi sintomi di astinenza dopo l’interruzione degli antidepressivi SSRI/SNRI. Per evitare tali sintomi, è necessario seguire le raccomandazioni relative all’interruzione del trattamento riportate nel foglio illustrativo del farmaco in uso. La terapia con agomelatina può essere iniziata immediatamente, parallelamente alla riduzione della dose dell’antidepressivo (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Interruzione del trattamento

In caso di decisione di interrompere il trattamento, non è necessario ridurre gradualmente la dose.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

L’efficacia e la sicurezza dell’agomelatina (25-50 mg/giorno) sono state dimostrate nei pazienti anziani con depressione (< 75 anni). Nei pazienti di età ≥ 75 anni non sono stati ottenuti risultati significativi. Pertanto, l’agomelatina non deve essere utilizzata in questa fascia di età (vedi sezioni «Avvertenze speciali» e «Farmacodinamica»). Non è necessaria alcuna correzione della dose in base all’età (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con compromissione renale

Nei pazienti con grave compromissione renale non sono state osservate alterazioni farmacocinetiche rilevanti dell’agomelatina. Tuttavia, i dati clinici sull’uso dell’agomelatina nei pazienti con depressione e compromissione renale di grado moderato o grave sono limitati. Pertanto, l’agomelatina deve essere somministrata con cautela a questi pazienti.

Pazienti con compromissione epatica

L’uso di agomelatina è controindicato nei pazienti con compromissione epatica (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze speciali» e «Farmacocinetica»).

Bambini.

Non è raccomandato somministrare Melitor® per il trattamento della depressione nei bambini, poiché la sicurezza ed efficacia di questo farmaco non sono state stabilite in questa categoria di pazienti. I dati sono mancanti. Negli studi clinici condotti su bambini e adolescenti con altri antidepressivi, si è osservato un aumento dell’insorgenza di comportamenti suicidari (tentativi di suicidio e pensieri suicidi) e di atteggiamenti ostili (principalmente aggressività, comportamento oppositivo e rabbia) rispetto ai pazienti che assumevano placebo.

Sovradosaggio.

Sintomi

I dati disponibili sui casi di sovradosaggio di agomelatina sono limitati. In caso di sovradosaggio, sono stati riportati dolore epigastrico, sonnolenza, affaticamento, agitazione, stato ansioso, tensione, capogiri, cianosi o malessere generale. È stato registrato un caso di assunzione di 2450 mg di agomelatina: il recupero è avvenuto spontaneamente senza alterazioni cardiovascolari o biologiche.

Trattamento

Non sono noti antidoti specifici per l’agomelatina. Il trattamento del sovradosaggio deve consistere in terapia sintomatica e monitoraggio standard dello stato del paziente. Si raccomanda il ricovero in una struttura specializzata per il monitoraggio medico.

Effetti indesiderati

Riepilogo del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati si verificavano generalmente durante le prime 2 settimane di trattamento ed erano di intensità lieve o moderata. Gli effetti indesiderati più comuni erano cefalea, nausea e capogiri. Tali effetti indesiderati erano generalmente di natura transitoria e, nella maggior parte dei casi, non conducevano all’interruzione della terapia.

Elenco degli effetti indesiderati

La tabella sottostante riporta gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici controllati con placebo e negli studi con controllo attivo.

Gli effetti indesiderati sono elencati di seguito in base alla frequenza di insorgenza: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili). La frequenza non è stata aggiustata per il gruppo placebo.

* Frequenza degli effetti indesiderati identificati tramite segnalazioni spontanee, calcolata in base ai dati degli studi clinici.

(1) Sono stati segnalati singoli casi fatali o casi di trapianto epatico in pazienti con fattori di rischio per alterazioni della funzionalità epatica.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione di reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un continuo monitoraggio del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Data di scadenza. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

14 compresse rivestite con film in un blister di foglio di alluminio e pellicola in PVC.

1 o 2 o 4 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Laboratoires Servier Industrie / Les Laboratoires Servier Industrie.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

905 route de Saran, 45520 Gidy, Francia / 905 route de Saran, 45520 Gidy, France.

Produttore.

Servier (Ireland) Industries Ltd.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Y14 E284, Irlanda / Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Y14 E284, Ireland.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Les Laboratoires Servier / LÉ LABORATOIRES SERVIER.

Sede del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

50, rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex, Francia / 50, rue Carnot, 92284 Suresnes Cedex, France.

Per qualsiasi domanda, rivolgersi a Servier Ucraina S.R.L. al numero telefonico (044) 490 3441.