Levomicetina

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE LEVOMICETINA (LEVOMYCETIN)

Composizione:

Principio attivo: cloramfenicolo;

1 compressa contiene cloramfenicolo (riferito alla sostanza secca al 00 %) – 500 mg;

Eccipienti: amido di mais, cellulosa microcristallina, crospovidone, sodio croscarmellosa, stearato di calcio.

Forma farmaceutica. Compresse.

Proprietà fisico-chimiche principali: compresse di forma rotonda, di colore bianco o bianco con sfumature giallastre, con superficie piatta, riga di incisione e bisellatura. È ammessa la presenza di inclusioni gialle appena percettibili.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Fenicoli. Cloramfenicolo. Codice ATC J01B A01.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Levomicetina (cloramfenicolo), un antibiotico a spettro ampio, ha un'azione batteriostatica. In concentrazioni elevate o nei confronti di microrganismi particolarmente sensibili, può esercitare un effetto battericida. Essendo liposolubile, il cloramfenicolo penetra attraverso la membrana cellulare dei batteri e si lega reversibilmente alla subunità 50S dei ribosomi batterici, bloccando il trasporto degli amminoacidi alle catene peptidiche in crescita (probabilmente come risultato dell'inibizione dell'attività della peptidil transferasi), perturbando così la formazione dei legami peptidici e la successiva sintesi proteica.

È attivo nei confronti di Escherichia coli, Shigella dysenteriae spp., Shigella flexneri spp., Shigella boydii spp., Shigella sonnei spp., Salmonella spp. (inclusa Salmonella typhi), agisce su Streptococcus spp. (incluso Streptococcus pneumoniae), Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, alcuni ceppi di Proteus spp., alcuni ceppi di Pseudomonas aeruginosa; è attivo nei confronti di Rickettsia spp., Treponema spp., Chlamydia spp. (inclusa Chlamydia trachomatis).

Non agisce su Mycobacterium tuberculosis, sui protozoi patogeni e sui funghi.

È attivo nei confronti di ceppi batterici resistenti alla penicillina, tetracicline e sulfonamidi. La resistenza microbica si sviluppa lentamente.

A causa dell'elevata tossicità, il cloramfenicolo viene utilizzato per il trattamento di infezioni gravi, in cui antibiotici meno tossici risultano inefficaci o sono controindicati.

Farmacocinetica.

Viene rapidamente ed quasi completamente assorbito dal tratto gastrointestinale. La biodisponibilità per via orale è dell'80%. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima è di 1-3 ore. La concentrazione terapeutica persiste per 4-5 ore dopo l'assunzione del farmaco. Il legame con le proteine plasmatiche è del 45-50%. Penetra bene nei liquidi e nei tessuti dell'organismo, attraversa la placenta e passa nel latte materno. Le concentrazioni più elevate di cloramfenicolo si riscontrano nel fegato e nei reni. Nella bile si riscontra fino al 30% della dose somministrata. Attraversa efficacemente la barriera ematoencefalica: la concentrazione massima nel liquor si osserva 4-5 ore dopo una singola somministrazione orale. Subisce biotrasformazione epatica; il 90% viene coniugato all'acido glucuronico in forma inattiva. Il cloramfenicolo palmitato viene idrolizzato allo stato libero nel tratto gastrointestinale prima dell'inizio dell'assorbimento. Il succinato di cloramfenicolo sodico viene idrolizzato allo stato libero nel plasma, nel fegato, nei polmoni e nei reni. Nel feto e nei neonati prematuri il fegato non è sufficientemente sviluppato per coniugare il cloramfenicolo, il che può portare all'accumulo di concentrazioni tossiche della forma attiva del farmaco e causare la comparsa del cosiddetto "sindrome grigia". Il farmaco viene eliminato principalmente attraverso le urine (principalmente come metaboliti inattivi), in parte attraverso l'intestino (1-3%).

L'emivita di eliminazione negli adulti con funzione renale ed epatica normale è di 1,5-3,5 ore; in caso di alterazione della funzione renale è di 3-4 ore; in caso di grave compromissione della funzione epatica è di 4,6-11 ore.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Infezioni e malattie infiammatorie causate da microrganismi sensibili al farmaco: tifo addominale, paratifi, shigellosi, brucellosi, salmonellosi, yersiniosi, tularemia, peritonite purulenta, meningite batterica, rickettsiosi, clamidiosi, infezioni delle vie biliari. Il farmaco è indicato in caso di inefficacia di altri agenti antimicrobici, data la possibilità di sviluppo di effetti collaterali marcati.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità individuale al cloramfenicolo, ad altri fenicoli (tifeneicolo, azidamfenicolo) o ad altri componenti del farmaco;

• malattie del sangue, compresa l'insufficienza ematopoietica;

• gravi alterazioni della funzionalità epatica e/o renale;

• deficit dell'enzima glucosio-6-fosfato deidrogenasi;

• malattie della pelle (psoriasi, eczema, infezioni fungine);

• porfiria.

La Levomicetina non deve essere somministrata in caso di malattie respiratorie acute, angina, né a scopo profilattico di infezione batterica.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Alfetanile: un uso prolungato di cloramfenicolo, in quanto inibitore degli enzimi epatici, nel periodo preoperatorio o durante l'intervento chirurgico può ridurre il clearance plasmatico dell'alfetanile e prolungarne la durata d'azione.

Farmaci che inibiscono l'emopoiesi (citostatici, carbamazepina, fenilbutazone, penicillamina, alcuni antipsicotici, inclusa clozapina, procainamide, inibitori della trascrittasi inversa, propiltiouracile, sulfanilamidi, cimetidina, vancomicina), radioterapia: possibile potenziamento del loro effetto depressivo sul midollo osseo. Pertanto, tale combinazione deve essere evitata.

Farmaci ipoglicemizzanti (ad esempio, tolbutamide (butamide), clorpropamide): possibile potenziamento dell'effetto ipoglicemizzante (a causa dell'inibizione del metabolismo di questi farmaci nel fegato e aumento della loro concentrazione), che richiede un aggiustamento della dose.

Fenobarbital, rifampicina, rifabutina: riduzione della concentrazione plasmatica di cloramfenicolo attraverso l'accelerazione del suo metabolismo epatico.

Fenitoina: possibile riduzione o aumento della concentrazione plasmatica di cloramfenicolo.

L'inibizione da parte del cloramfenicolo del sistema enzimatico del citocromo P450 può ridurre il metabolismo epatico di fenobarbital, fenitoina, dicumarolo, warfarin e altri farmaci che vengono metabolizzati da questo sistema ossidativo, portando a un ritardo nell'eliminazione, aumento della concentrazione ematica e maggiore tossicità di tali farmaci.

Paracetamolo: possibile aumento della tossicità del cloramfenicolo, poiché si prolunga il tempo di dimezzamento e aumenta la sua concentrazione nel plasma.

Inibitori della calcineurina (ciclosporina, tacrolimus): possibile aumento dei livelli plasmatici di questi farmaci. È necessario effettuare un monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche; potrebbe essere richiesto un aggiustamento della dose durante l'uso con cloramfenicolo.

Ciclofosfamide: prolungamento del tempo di dimezzamento della ciclofosfamide da 7,5 a 11,5 ore.

Cicloserina: potenziamento della neurotossicità del cloramfenicolo.

Contraccettivi orali contenenti estrogeni: possibile riduzione dell'efficacia contraccettiva e aumento della frequenza di sanguinamenti intermestruali. Per questo motivo, si raccomanda l'uso di metodi contraccettivi non ormonali durante il trattamento con cloramfenicolo.

Penicillina, cefalosporine, macrolidi (eritromicina, oleandomicina), lincosamidi (clindamicina, lincomicina), antibiotici polienici (nystatina, levorina): reciproco indebolimento dell'azione antimicrobica, poiché il cloramfenicolo può spiazzare questi farmaci dal loro stato legato o ostacolarne il legame con la subunità 50S dei ribosomi batterici; pertanto, si deve evitare l'uso contemporaneo.

Vitamina B12, preparati di ferro, acido folico: possibile antagonismo con la stimolazione dell'emopoiesi indotta dalla vitamina B12, riduzione dell'efficacia di questi farmaci.

Etanolo: sviluppo di reazione di tipo disulfiram (iperemia cutanea, tachicardia, nausea, vomito, tosse riflessa, convulsioni).

Caratteristiche particolari di impiego.

A causa della possibile insorgenza di gravi alterazioni degli organi ematopoietici dovute all'azione tossica del farmaco, durante il trattamento è necessario controllare la formula ematica periferica e monitorare lo stato del fegato e dei reni.

In caso di comparsa di leucopenia, trombocitopenia, anemia o altre alterazioni patologiche del sangue, Levomicetina deve essere immediatamente sospesa. Benché un controllo costante della formula ematica periferica durante il trattamento con cloramfenicolo possa rilevare precocemente alterazioni del sistema emopoietico (leucopenia, reticolocitopenia o granulocitopenia) prima che diventino irreversibili, ciò non esclude la possibilità di sviluppare anemia aplastica a causa dell'inibizione del midollo osseo. L'anemia aplastica, la trombocitopenia e la granulocitopenia si manifestano di solito dopo la fine del trattamento. Pertanto, sintomi come pallore cutaneo, dolore alla gola, febbre, emorragie insolite o debolezza (anche se compaiono diverse settimane o mesi dopo la sospensione del farmaco) richiedono un intervento immediato.

Nei pazienti precedentemente trattati con agenti citostatici o sottoposti a terapia radiante, è necessario valutare attentamente i potenziali rischi e i benefici attesi dal trattamento con cloramfenicolo, data la possibilità di sviluppare effetti collaterali gravi. È opportuno evitare l'uso di cloramfenicolo in associazione con altri farmaci che possono causare inibizione della funzione del midollo osseo. Per aumentare la sicurezza del trattamento, se possibile, si raccomanda il monitoraggio della concentrazione plasmatica di cloramfenicolo. L'intervallo terapeutico è compreso tra 5 e 15 µg/ml.

L'uso di agenti antibatterici può portare a una crescita eccessiva di microrganismi non sensibili, in particolare funghi, e allo sviluppo di superinfezioni, richiedendo misure appropriate.

Il trattamento con agenti antibatterici altera la flora normale del colon e può favorire la proliferazione eccessiva di Clostridium difficile, i cui tossini sono la principale causa del colite pseudomembranosa. Tale colite può manifestarsi sia durante l'assunzione del farmaco sia entro 2 mesi dalla sua sospensione. Sono stati riportati casi di colite pseudomembranosa, da forme lievi a forme potenzialmente letali, con quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusi il cloramfenicolo. Tale diagnosi deve essere considerata in tutti i pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento antibiotico.

In assenza di un trattamento adeguato, possono svilupparsi megacolon tossico, peritonite e shock. È importante considerare che il rischio di colite è maggiore nei pazienti anziani e in quelli debilitati, specialmente se affetti da malattie gravi.

L'esperienza clinica non ha evidenziato differenze nella risposta al trattamento con cloramfenicolo tra pazienti di diverse fasce d'età. Tuttavia, a causa delle caratteristiche legate all'età riguardo alla funzionalità renale, epatica e cardiovascolare, alla presenza di patologie concomitanti e all'uso di altri farmaci, la scelta della dose nei pazienti anziani deve essere effettuata con cautela, iniziando generalmente dal limite inferiore dell'intervallo posologico.

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica e/o renale, è possibile un aumento dei livelli ematici di cloramfenicolo e un rischio maggiore di reazioni tossiche; pertanto, la posologia deve essere adeguatamente corretta. Si raccomanda di determinare periodicamente la concentrazione del farmaco nel sangue e di controllare la funzionalità epatica e renale.

Il cloramfenicolo deve essere somministrato con cautela a pazienti con predisposizione a reazioni allergiche o affetti da malattie cardiovascolari.

Il cloramfenicolo può inoltre interferire con lo sviluppo dell'immunità post-vaccinale; pertanto, non deve essere utilizzato durante la vaccinazione attiva.

L'assunzione contemporanea di etanolo provoca una reazione simile al disulfiram (iperemia cutanea, tachicardia, nausea, vomito, tosse riflessa, crampi).

È inaccettabile l'uso indiscriminato di cloramfenicolo e il suo impiego in forme lievi di infezioni, in malattie respiratorie acute o come misura profilattica per prevenire infezioni batteriche, specialmente nella pratica pediatrica.

È opportuno evitare cicli ripetuti di trattamento con cloramfenicolo. La terapia deve durare solo il tempo necessario per ottenere risultati positivi, senza rischi di complicanze o recidive.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

La sicurezza d'uso del farmaco in gravidanza non è stata stabilita; pertanto, è controindicato durante la gravidanza.

Il cloramfenicolo passa nel latte materno; perciò, durante il trattamento con questo farmaco, l'allattamento al seno deve essere interrotto.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o sull'uso di macchinari.

Finché non sarà nota la reazione individuale del paziente al farmaco, si deve astenersi dalla guida di veicoli o dall'uso di macchinari, considerando che durante il trattamento con Levomicetina possono manifestarsi disturbi del sistema nervoso.

Modalità e dosaggio d'uso.

Il medicinale va assunto per via orale 30 minuti prima dei pasti; in caso di nausea o vomito, assumerlo 1 ora dopo i pasti. Il regime posologico deve essere stabilito individualmente in base alla gravità della malattia e allo stato del paziente.

Adulti: somministrare 250-500 mg 3-4 volte al giorno. La dose giornaliera è di 2 g. In forme infettive particolarmente gravi (ad esempio, tifo) e in condizioni di ricovero ospedaliero, la dose può essere aumentata fino a 4 g al giorno (dose giornaliera massima per adulti), sotto stretto controllo ematico e della funzionalità epatica e renale.

Bambini di età compresa tra 3 e 8 anni: somministrare una dose singola di 125 mg; bambini di età superiore agli 8 anni: 250 mg. Frequenza di assunzione: 3-4 volte al giorno. Se necessario, per somministrare una dose di 125 mg, si deve utilizzare un medicinale a base di cloramfenicolo con un contenuto inferiore di principio attivo.

La durata del trattamento è generalmente di 7-10 giorni. Se necessario e in assenza di alterazioni del sangue periferico, con buona tollerabilità, il trattamento può essere prolungato fino a 2 settimane.

Bambini.

Il medicinale in questa forma farmaceutica non deve essere utilizzato nei bambini di età inferiore ai 3 anni.

Per il trattamento dei bambini di età superiore ai 3 anni, la Levomicetina deve essere somministrata con particolare cautela e solo in assenza di terapie alternative.

Considerando la posologia, l'uso del medicinale è possibile nei bambini di età superiore agli 8 anni.

Sovradosaggio.

Sintomi. Gravi complicazioni del sistema emopoietico sono generalmente associate all'uso prolungato di dosi elevate (oltre 3 g al giorno): pallore cutaneo, dolore alla gola, aumento della temperatura corporea, emorragie e petecchie insolite, affaticamento o debolezza anomali. I livelli ematici di cloramfenicolo superiori a 25 µg/ml sono considerati tossici.

Possono inoltre manifestarsi altre reazioni avverse tipiche del cloramfenicolo (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Particolarmente pericoloso è il cosiddetto «sindrome grigia», osservata principalmente nei neonati (nati da madri trattate con cloramfenicolo durante il parto o nei quali il trattamento con cloramfenicolo è stato iniziato nelle prime 48 ore di vita), ma che in caso di sovradosaggio può verificarsi anche in bambini più grandi o in persone particolarmente sensibili (distensione addominale, vomito, distress respiratorio con grave acidosi metabolica, colorazione cutanea bluastra-grigiastro, abbassamento della temperatura corporea, riduzione delle reazioni neurologiche, depressione della conduzione miocardica, insufficienza cardiocircolatoria, collasso circolatorio, coma e esito letale).

La «sindrome grigia» può anche manifestarsi a causa dell'accumulo del farmaco in caso di sovradosaggio relativo (accumulo di cloramfenicolo dovuto all'immaturità degli enzimi epatici e sua diretta azione tossica sul miocardio) in pazienti con alterazione della funzionalità epatica e renale. La «sindrome grigia» si manifesta con concentrazioni plasmatiche di cloramfenicolo superiori a 50 µg/ml.

Trattamento. Interruzione del farmaco, lavanda gastrica, somministrazione di enterosorbenti (incluso carbone attivo), lassativi salini, clistere evacuativo ad alta capacità e terapia sintomatica. Nei casi gravi, emosorbizione.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più gravi sono l'anemia aplastica, la depressione del midollo osseo e la sindrome grigia.

Sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità, inclusi febbre, prurito, eruzioni cutanee (inclusi rash maculopapulari e vescicolari), dermatosi, reazioni anafilattiche, inclusi orticaria ed edemi angioneurotici. Sono stati segnalati casi di reazioni di Jarisch-Herxheimer (reazioni da lisi batterica) durante la terapia per la febbre tifoidea (più comuni con le forme parenterali di cloramfenicolo).

Sangue e sistema linfatico: effetti tossici sul sistema emopoietico e depressione del midollo osseo (reticolocitopenia, trombocitopenia, granulocitopenia, pancitopenia, eritrocitopenia, riduzione dei livelli ematici di emoglobina, anemia); raramente, nei casi più gravi, possono svilupparsi anemia ipoplastica, anemia aplastica, purpura trombocitopenica, agranulocitosi, leucopenia, vacuolizzazione citoplasmatica delle prime forme eritroidi.

Apparato digerente: disturbi dispeptici (meteorismo, nausea, vomito), la cui probabilità diminuisce assumendo il medicinale un'ora dopo i pasti; diarrea, secchezza della bocca, stomatite, glossite, irritazione delle mucose orali e della faringe, soppressione della microflora intestinale, disbiosi, enterocolite.

Sistema epatobiliare: alterazioni della funzionalità epatica.

Sistema nervoso: cefalea, encefalopatia, disturbi psicomotori, depressione moderata, confusione mentale, delirio. L'uso prolungato di dosi elevate può causare alterazioni del gusto, riduzione dell'acuità uditiva e visiva, allucinazioni visive e uditive, neurite ottica e periferica (incluso il paralisi dei bulbi oculari). In caso di comparsa di tali sintomi, l'assunzione del medicinale deve essere interrotta immediatamente.

Altri: possibile sviluppo di superinfezioni, anche micotiche, dermatiti (inclusa dermatite perianale), ipertermia, collasso (nei bambini). Sono stati riportati casi di emoglobinuria parossistica notturna.

Durata della validità. 3 anni. Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione. Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. 10 compresse in un blister; 1 blister per confezione.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società per Azioni Pubblica «Centro Scientifico-Produttivo «Impianto Chimico-Farmaceutico di Borshchahivka».

Indirizzo del produttore e sede dell’attività.

Ucraina, 03134, Kiev, via Mira, 17.