Левомицетин

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЛЕВОМИЦЕТИН (LEVOMYCETINЕ)

Состав:

действующее вещество: хлорамфеникол;

1 таблетка содержит хлорамфеникола (в пересчете на 100 % сухое вещество) – 500 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, натрия кроскармеллоза, стеарат кальция.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы, белого или белого с желтоватым оттенком цвета, с плоской поверхностью, риской и фаской. Допускается наличие едва заметных вкраплений желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные средства для системного применения. Амфениколы. Хлорамфеникол. Код АТС J01B A01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Левомицетин (хлорамфеникол) — антибиотик широкого спектра действия, обладает бактериостатическим эффектом. В высоких концентрациях или в отношении высокочувствительных микроорганизмов может проявлять бактерицидное действие. Будучи жирорастворимым, хлорамфеникол проникает через клеточную мембрану бактерий и обратимо связывается с субъединицей 50S бактериальных рибосом, в результате чего задерживается перемещение аминокислот к растущим пептидным цепям (возможно, вследствие подавления активности пептидилтрансферазы), что нарушает формирование пептидных связей и последующий синтез белка.

Активен в отношении Escherichia coli, Shigella dysenteriae spp., Shigella flexneri spp., Shigella boydii spp., Shigella sonnei spp., Salmonella spp. (включая Salmonella typhi), действует на Streptococcus spp. (включая Streptococcus pneumoniae), Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, ряд штаммов Proteus spp., на некоторые штаммы Pseudomonas aeruginosa; активен в отношении Rickettsia spp., Treponema spp., Chlamydia spp. (включая Chlamydia trachomatis).

Не действует на Mycobacterium tuberculosis, патогенные простейшие и грибы.

Активен в отношении штаммов бактерий, устойчивых к пенициллину, тетрациклинам, сульфаниламидам. Устойчивость микроорганизмов развивается медленно.

В связи с высокой токсичностью хлорамфеникол применяют для лечения тяжелых инфекций, при которых менее токсичные антибактериальные средства неэффективны или противопоказаны.

Фармакокинетика.

Быстро и почти полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность при приёме внутрь составляет 80 %. Время достижения максимальной концентрации — 1–3 часа. Терапевтическая концентрация сохраняется в течение 4–5 часов после приёма препарата. Связывается с белками на 45–50 %. Хорошо проникает в жидкости и ткани организма, проникает через плаценту и в грудное молоко. Наибольшие концентрации хлорамфеникола наблюдаются в печени и почках. В желчи определяется до 30 % от введённой дозы. Хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер: максимальная концентрация в ликворе достигается через 4–5 часов после однократного приёма внутрь. Метаболизируется в печени, 90 % связывается с неактивным глюкуронидом. Хлорамфеникола пальмитат гидролизуется до свободной формы в желудочно-кишечном тракте до начала всасывания. Хлорамфеникола натрия сукцинат гидролизуется до свободной формы в плазме крови, печени, лёгких и почках. У плода и недоношенных детей печень недостаточно развита для связывания хлорамфеникола, что приводит к накоплению токсической концентрации активной формы препарата и может вызвать развитие «серого синдрома». Выводится препарат преимущественно с мочой (в основном в виде неактивных метаболитов), частично — кишечником (1–3 %).

Период полувыведения у взрослых с нормальной функцией почек и печени составляет 1,5–3,5 часа, при нарушении функции почек — 3–4 часа, при тяжёлом нарушении функции печени — 4,6–11 часов.

Клинические характеристики.

Показания.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами: брюшной тиф, паратифы, шигеллез, бруцеллез, сальмонеллез, иерсиниоз, туляремия, гнойный перитонит, бактериальный менингит, риккетсиозы, хламидиозы, инфекции желчевыводящих путей. Препарат показан в случаях неэффективности других противомикробных средств с учетом возможности развития выраженных побочных эффектов.

Противопоказания.

• Повышенная индивидуальная чувствительность к хлорамфениколу, другим амфениколам (тиамфениколу, азидамфениколу) и другим компонентам препарата;

• заболевания крови, включая угнетение кроветворения;

• выраженные нарушения функции печени и/или почек;

• дефицит фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;

• заболевания кожи (псориаз, экзема, грибковые заболевания);

• порфирия.

Левомицетин не следует назначать при острых респираторных заболеваниях, ангине, а также в целях профилактики бактериальной инфекции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Альфетанил: длительное применение хлорамфеникола, являющегося ингибитором ферментов печени, в предоперационный период или во время операции может снизить плазменный клиренс альфетанила и удлинить продолжительность его действия.

Препараты, угнетающие кроветворение (цитостатики, карбамазепин, фенилбутазон, пеницилламин, некоторые антипсихотики, в т.ч. клозапин, прокаинамид, ингибиторы обратной транскриптазы, пропилтиоурацил, сульфаниламиды, циметидин, ристомицин), лучевая терапия: возможно усиление их угнетающего действия на костный мозг. Поэтому следует избегать такой комбинации.

Гипогликемические препараты (например, толбутамид (бутамид), хлорпропамид): возможно усиление их гипогликемического эффекта (в связи с угнетением метаболизма этих препаратов в печени и повышением их концентрации), что требует коррекции дозы.

Фенобарбитал, рифампицин, рифабутин: снижение концентрации хлорамфеникола в плазме крови за счет ускорения его метаболизма в печени.

Фенитоин: возможно как снижение, так и повышение концентрации хлорамфеникола в плазме крови.

Угнетение хлорамфениколом ферментной системы цитохрома Р450 может ослабить печеночный метаболизм фенобарбитала, фенитоина, дикумарина, варфарина и других препаратов, метаболизирующихся данной оксидазной системой, что приводит к задержке их выведения, повышению концентрации в крови и токсичности этих препаратов.

Парацетамол: возможно усиление токсичности хлорамфеникола, поскольку удлиняется период полувыведения и повышается его концентрация в плазме крови.

Ингибиторы кальцинейрина (циклоспорин, такролимус): возможно повышение их уровней в плазме крови. Следует проводить мониторинг плазменных концентраций этих препаратов; необходима коррекция их доз при применении с хлорамфениколом.

Циклофосфамид: удлинение периода полувыведения циклофосфамида с 7,5 до 11,5 часов.

Циклосерин: усиление нейротоксичности хлорамфеникола.

Пероральные контрацептивы, содержащие эстрогены: возможно снижение надежности контрацепции и увеличение частоты прорывных кровотечений. В связи с этим рекомендуется использовать негормональные методы контрацепции в течение лечения хлорамфениколом.

Пенициллин, цефалоспорины, макролиды (эритромицин, олеандомицин), линкозамиды (клиндамицин, линкомицин), полиеновые антибиотики (нистатин, леворин): взаимное ослабление противомикробного действия, поскольку хлорамфеникол может вытеснять эти препараты из связанного состояния или препятствовать их связыванию с 50S субъединицей бактериальных рибосом, поэтому следует избегать одновременного применения.

Витамин В12, препараты железа, фолиевая кислота: возможна антагония стимуляции гемопоэза витамином В12, снижение эффективности этих препаратов.

Этанол: развитие дисульфирамоподобной реакции (гиперемия кожи, тахикардия, тошнота, рвота, рефлекторный кашель, судороги).

Особенности применения.

В связи с возможностью развития тяжелых поражений органов кроветворения в результате токсического действия препарата, в процессе лечения необходимо контролировать состав периферической крови, следить за состоянием печени и почек.

При появлении лейкопении, тромбоцитопении, анемии или других патологических изменений крови Левомицетин следует немедленно отменить. Хотя постоянный контроль состава периферической крови во время лечения хлорамфениколом может выявить ранние изменения со стороны кроветворной системы (лейкопения, ретикулоцитопения или гранулоцитопения) до того, как они станут необратимыми, это не исключает возможность развития апластической анемии вследствие угнетения костного мозга. Апластическая анемия, тромбоцитопения и гранулоцитопения обычно проявляются после окончания лечения. Поэтому такие симптомы, как бледность кожи, боль в горле и повышенная температура, необычные кровотечения, слабость (даже если они возникают через несколько недель или месяцев после отмены препарата), требуют неотложной помощи.

У пациентов, ранее получавших цитостатические препараты или проходивших лучевую терапию, следует сопоставить потенциальные риски и ожидаемую пользу от лечения хлорамфениколом в связи с возможностью развития тяжелых побочных эффектов. Следует избегать применения хлорамфеникола одновременно с другими препаратами, которые могут вызывать угнетение функции костного мозга. Для повышения безопасности лечения, по возможности, следует проводить мониторинг плазменной концентрации хлорамфеникола. Терапевтический диапазон составляет 5–15 мкг/мл.

Применение антибактериальных препаратов может приводить к избыточному росту нечувствительных микроорганизмов, в частности грибов, и развитию суперинфекции, что требует принятия соответствующих мер.

Лечение антибактериальными препаратами приводит к нарушению нормальной флоры толстого кишечника и может способствовать избыточному росту Clostridium difficile, токсины которого являются основной причиной возникновения псевдомембранозного колита. Псевдомембранозный колит может развиваться как непосредственно во время приема препарата, так и в течение 2 месяцев после окончания антибактериальной терапии. Случаи развития псевдомембранозного колита — от легкой формы до угрожающей жизни — были зарегистрированы при применении почти всех антибактериальных препаратов, включая хлорамфеникол. Необходимо учитывать возможность этого диагноза у всех пациентов, у которых во время или после применения антибиотиков развилась диарея.

При отсутствии необходимого лечения может развиться токсический мегаколон, перитонит, шок. Следует учитывать, что развитие колита наиболее вероятно при тяжелых заболеваниях у пациентов пожилого возраста, а также у ослабленных пациентов.

Клинический опыт не выявил различий в ответе на лечение хлорамфениколом у пациентов разных возрастных групп. Однако с учетом возрастных особенностей функций почек, печени, сердечно-сосудистой системы, наличия сопутствующих заболеваний и применения других лекарственных средств, дозу препарата для пациентов пожилого возраста следует определять с осторожностью, как правило, начиная с нижней границы диапазона дозирования.

У пациентов с нарушениями функций печени и/или почек возможно повышение уровня хлорамфеникола в сыворотке крови, и риск развития токсических реакций может быть выше, поэтому дозировку необходимо соответствующим образом скорректировать. Желательно периодически определять концентрацию препарата в крови, проверять функции печени и почек.

Хлорамфеникол следует с осторожностью назначать пациентам, склонным к аллергическим реакциям, при сердечно-сосудистых заболеваниях.

Хлорамфеникол может также препятствовать развитию поствакцинального иммунитета, поэтому его не следует применять во время активной иммунизации.

Одновременный прием этанола приводит к развитию дисульфирамоподобной реакции (гиперемия кожи, тахикардия, тошнота, рвота, рефлекторный кашель, судороги).

Недопустимо бесконтрольное назначение хлорамфеникола и его применение при легких формах инфекционных процессов, при острых респираторных заболеваниях или в качестве профилактического средства для предотвращения бактериальных инфекций, особенно в педиатрической практике.

Следует избегать повторных курсов лечения хлорамфениколом. Лечение должно продолжаться не дольше, чем необходимо для получения положительных результатов без риска развития осложнений или рецидива заболевания.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Безопасность применения препарата у беременных не установлена, поэтому он противопоказан в период беременности.

Хлорамфеникол проникает в грудное молоко, поэтому в период лечения препаратом кормление грудью следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пока не будет выявлена индивидуальная реакция пациента на препарат, следует воздерживаться от управления автотранспортом или другими механизмами, учитывая, что во время лечения Левомицетином могут наблюдаться нарушения со стороны нервной системы.

Способ применения и дозы.

Препарат принимать внутрь за 30 минут до еды; при тошноте, рвоте — через 1 час после еды. Режим дозирования устанавливать индивидуально в зависимости от тяжести заболевания, состояния больного.

Взрослым назначать по 250–500 мг 3–4 раза в сутки. Суточная доза составляет 2 г. При особенно тяжелых формах инфекций (например, брюшной тиф) в условиях стационара возможно увеличение дозы до 4 г в сутки (максимальная суточная доза для взрослых) под строгим контролем состояния крови и функции печени и почек.

Детям в возрасте от 3 до 8 лет назначать в разовой дозе 125 мг, детям в возрасте от 8 лет — 250 мг. Кратность приема — 3–4 раза в сутки. При необходимости применения дозы 125 мг следует принимать препарат хлорамфеникола с меньшим содержанием действующего вещества.

Курс лечения обычно составляет 7–10 дней. При необходимости и при условии хорошей переносимости, при отсутствии изменений в составе периферической крови возможно продление курса лечения до 2 недель.

Дети.

Препарат в данной лекарственной форме не применять детям в возрасте до 3 лет.

Для лечения детей в возрасте от 3 лет Левомицетин следует назначать с особой осторожностью и только при отсутствии альтернативной терапии.

С учетом дозирования возможно применение препарата детям в возрасте от 8 лет.

Передозировка.

Симптомы. Тяжелые осложнения со стороны системы кроветворения обычно связаны с применением в течение длительного времени высоких доз (свыше 3 г в сутки): бледность кожи, боль в горле и повышение температуры, необычные кровотечения и кровоизлияния, необычная утомляемость или слабость. Уровни хлорамфеникола в крови, превышающие 25 мкг/мл, считаются токсичными.

Также возможны развитие других характерных для хлорамфеникола побочных реакций (см. раздел «Побочные реакции»).

Особенно опасен «серый синдром», который наблюдается преимущественно у новорожденных (родившихся от матерей, которым применяли хлорамфеникол во время родов, или у которых терапия хлорамфениколом была начата в первые 48 часов жизни), но при передозировке возможен и у детей более старшего возраста, а также у особо чувствительных лиц (вздутие живота, рвота, дыхательная недостаточность с тяжелым метаболическим ацидозом, синевато-серый цвет кожи, снижение температуры тела, снижение нервных реакций, угнетение миокардиальной проводимости, сердечно-сосудистая недостаточность, циркуляторный коллапс, кома и летальный исход).

«Серый синдром» также может наблюдаться вследствие кумуляции препарата при относительной передозировке (накопление хлорамфеникола, обусловленное незрелостью ферментов печени, и его прямое токсическое действие на миокард) у пациентов с нарушением функции печени и почек. «Серый синдром» проявляется при концентрации хлорамфеникола в плазме крови свыше 50 мкг/мл.

Лечение. Отмена препарата, промывание желудка, назначение энтеросорбентов (в т.ч. активированного угля), солевого слабительного, высокая очистительная клизма, назначение симптоматической терапии. В тяжелых случаях — гемосорбция.

Побочные реакции.

Наиболее тяжелыми побочными реакциями являются апластическая анемия, угнетение костного мозга и «серый синдром».

Иммунная система: реакции гиперчувствительности, в т.ч. лихорадка, зуд, кожные высыпания (в т.ч. макулезные и везикулезные), дерматозы, реакции анафилаксии, в т.ч. крапивница, ангионевротические отеки. Сообщалось о развитии реакций Яриша–Герксгеймера (реакций бактериолиза) при терапии брюшного тифа (в большей степени относится к парентеральным формам хлорамфеникола).

Кровь и лимфатическая система: токсическое воздействие на кроветворную систему и угнетение костного мозга (ретикулоцитопения, тромбоцитопения, гранулоцитопения, панцитопения, эритроцитопения, снижение уровня гемоглобина в крови, анемия), редко в тяжелых случаях возможно развитие гипопластической анемии, апластической анемии, тромбоцитопенической пурпуры, агранулоцитоза, лейкопении, цитоплазматической вакуолизации ранних эритроцитарных форм.

Пищеварительный тракт: диспептические явления (вздутие живота, тошнота, рвота), вероятность возникновения которых снижается при приеме препарата через 1 час после еды, диарея, сухость во рту, стоматит, глоссит, раздражение слизистых оболочек рта и зева, угнетение микрофлоры кишечника, дисбактериоз, энтероколит.

Гепатобилиарная система: нарушение функции печени.

Нервная система: головная боль, энцефалопатия, психомоторные нарушения, умеренная депрессия, спутанность сознания, делирий. Длительное применение высоких доз препарата может привести к нарушению вкусового восприятия, снижению остроты слуха и зрения, развитию зрительных и слуховых галлюцинаций, оптическому и периферическому невритам (в том числе до паралича глазных яблок). При появлении этих симптомов необходимо немедленно прекратить прием препарата.

Прочие: возможное развитие суперинфекции, включая грибковую, дерматиты (в т.ч. перианальные дерматиты), гипертермия, коллапс (у детей). Сообщалось о случаях пароксизмальной ночной гемоглобинурии.

Срок годности. 3 года. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения. В оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 1 блистеру в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Публичное акционерное общество «Научно-производственный центр «Борщаговский химико-фармацевтический завод».

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 03134, г. Киев, ул. Мира, 17.