Leiprorelina-Vista

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE LEUPRORELINA-VISTA LEUPRORELIN-VISTA

Composizione:

principio attivo: acetato di leuprorelina;

1 impianto contiene 11,25 mg di acetato di leuprorelina, equivalente a 10,72 mg di leuprorelina;
eccipienti: poli-D,L-lattide, poli(lattide-co-glicolide).

Forma farmaceutica. Impianto.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: l'impianto è visibile nel supporto dell'impianto. Dimensioni: lunghezza circa 17,8 mm, larghezza circa 1,5 mm.

Funzionalità: dopo l'attivazione della siringa applicatore, dall'ago esce un cilindro integro di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Analoghi dell'ormone di rilascio della gonadotropina.

Codice ATC L02A E02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il principio attivo del medicinale – acetato di leuprorelina – è un analogo sintetico dell'ormone ipotalamico naturale di rilascio della gonadotropina (LHRH), che controlla il rilascio degli ormoni gonadotropici – ormone luteinizzante (LH) e ormone follicolo-stimolante (FSH) – da parte dell'ipofisi anteriore. Questi ormoni stimolano la sintesi degli steroidi da parte delle ghiandole sessuali.

A differenza dell'LHRH fisiologico, che viene secreto dall'ipotalamo in modo pulsatile, l'acetato di leuprorelina (noto anche come agonista dell'LHRH) determina un blocco continuo dei recettori dell'LHRH nell'ipofisi per tutta la durata del trattamento, con conseguente perdita di sensibilità e risposta da parte dell'ipofisi alla stimolazione iniziale e transitoria (down-regolazione). A seguito dell'inibizione retroattiva della secrezione ipofisaria di gonadotropina, si verifica una riduzione dei livelli di testosterone, che influenza la crescita del tessuto tumorale prostatico. Normalmente, questo tessuto è stimolato dal diidrotestosterone, rilasciato in risposta alla riduzione dei livelli di testosterone nelle cellule della prostata.

L'assunzione prolungata di acetato di leuprorelina determina una riduzione del numero e della sensibilità (cosiddetta down-regolazione) dei recettori ipofisari, con conseguente riduzione dei livelli di LH, FSH e DHT. Ciò a sua volta induce una riduzione dei livelli di testosterone fino a valori castrazionali. Studi sugli animali hanno dimostrato un effetto antiandrogeno e l'inibizione della crescita del carcinoma prostatico.

Secondo studi sperimentali e clinici, un trattamento trimestrale con acetato di leuprorelina dopo una stimolazione iniziale determina una riduzione della secrezione di gonadotropina. Negli uomini, l'iniezione sottocutanea di acetato di leuprorelina inizialmente provoca un aumento dei livelli di LH e FSH, accompagnato da un incremento transitorio dei livelli di testosterone e di diidrotestosterone. A causa di un temporaneo peggioramento della sintomatologia clinica osservato in singoli casi durante le prime 3 settimane di trattamento, agli uomini affetti da cancro alla prostata può essere prescritto, all'inizio del trattamento, un farmaco antiandrogeno aggiuntivo. L'assunzione prolungata di acetato di leuprorelina, al contrario, determina una riduzione dei livelli di LH e FSH. I livelli di androgeni negli uomini si riducono fino a valori riscontrabili dopo l'asportazione chirurgica di entrambi i testicoli. Questi cambiamenti si verificano generalmente entro 2-3 settimane dall'inizio della terapia e si mantengono per tutta la durata del trattamento. Inoltre, quando si considera l'opzione terapeutica con acetato di leuprorelina, è necessario valutare la sensibilità ormonale del tessuto tumorale prostatico e i potenziali vantaggi terapeutici dell'orchiettomia. Se necessario, l'orchiettomiа può essere sostituita da somministrazioni trimestrali di acetato di leuprorelina. Secondo i dati disponibili, con l'assunzione prolungata di acetato di leuprorelina è possibile mantenere un livello castrazionale di testosterone per oltre 5 anni.

Efficacia clinica.

Studi clinici condotti su pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione hanno dimostrato un beneficio dall'aggiunta di farmaci come inibitori della sintesi degli androgeni (ad esempio, acetato di abiraterone), antiandrogeni (ad esempio, enzalutamide), taxani (ad esempio, docetaxel o cabazitaxel) o agenti radiofarmaceutici (ad esempio, radio-223) al trattamento con un ormone ipotalamico di rilascio della gonadotropina, come l'acetato di leuprorelina.

Farmacocinetica.

Dopo l'iniezione dell'impianto, inizia un rilascio costante dell'acetato di leuprorelina (principio attivo del medicinale) dal polimero dell'acido lattico, che prosegue per 3 mesi. Col tempo, il polimero viene assorbito in modo analogo al materiale chirurgico per suture.

Distribuzione ed eliminazione.

Il volume di distribuzione della leuprorelina negli uomini è di 36 l, il clearance totale è di 139,6 ml/min. L'applicazione ripetuta determina una riduzione costante dei livelli di testosterone fino ai valori castrazionali (sterilità), salvo un eventuale incremento transitorio dei livelli di testosterone che può verificarsi dopo la prima iniezione.

Pazienti con compromissione renale/epatica.

Nei pazienti con funzionalità renale o epatica compromessa, i parametri della leuprorelina sono risultati simili a quelli osservati nei pazienti con reni e fegato sani. In alcuni pazienti con insufficienza renale cronica, i livelli sierici di leuprorelina sono risultati più elevati. Tuttavia, tale osservazione è probabilmente priva di rilevanza clinica.

Biodisponibilità.

La biodisponibilità relativa al giorno 84 è dell'84,6%, calcolata in base al confronto con l'AUC di un'iniezione endovenosa di 1 mg di acetato di leuprorelina.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Determinazione della sensibilità ormonale del carcinoma della prostata per la valutazione della necessità di soppressione ormonale/interventi di ablazione ormonale.

Trattamento del carcinoma della prostata ormono-dipendente metastatico e trattamento del carcinoma della prostata localizzato ad alto rischio e del carcinoma della prostata localmente avanzato in combinazione con radioterapia.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al leuprorelina acetato, ad altri agonisti dell'ormone di rilascio della gonadotropina (GnRH) o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Pazienti precedentemente sottoposti ad orchidectomia (come per altri agonisti del GnRH, non determina ulteriore riduzione dei livelli sierici di testosterone dopo castrazione chirurgica).
• Tumori ormono-indipendenti.
• Controindicato nelle donne e nei bambini.

Precauzioni particolari.

Utilizzare solo se la confezione della siringa applicatore è integra. Utilizzare immediatamente dopo l'apertura della confezione.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non sono note interazioni con altri medicinali.

Poiché la terapia antiandrogena può prolungare l'intervallo QT, si deve valutare attentamente la possibilità di utilizzare in associazione il medicinale Leiprorelina-Vista con medicinali che prolungano l'intervallo QT o che possono causare torsade de pointes, come i farmaci antiaritmici di classe IA (ad esempio chinidina, disopiramide) o di classe III (ad esempio amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifloxacina, neurolettici e altri (vedere sezione «Precauzioni per l'uso»).

Caratteristiche di impiego.

I pazienti con ipertensione arteriosa richiedono un attento monitoraggio. Ipotensione intracranica idiopatica.

È stata riportata ipertensione intracranica idiopatica (pseudotumore cerebrale) in pazienti trattati con leuprorelina. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di ipertensione intracranica idiopatica, inclusi cefalea intensa e ricorrente, disturbi visivi e acufene. In caso di insorgenza di ipertensione intracranica idiopatica, si deve prendere in considerazione la possibilità di interrompere il trattamento con leuprorelina.

Esiste un aumentato rischio di depressione (che può essere grave), e di sintomi di labilità emotiva come pianto, irritabilità, intolleranza, rabbia e aggressività nei pazienti che assumono antagonisti del GnRH (gonadotropin-releasing hormone). I pazienti devono essere informati su questo rischio e devono ricevere un’adeguata assistenza medica qualora si manifestino tali sintomi.

Durante il periodo post-marketing sono stati segnalati episodi di convulsioni in pazienti trattati con acetato di leuprorelina; tali eventi sono stati osservati in adulti con o senza anamnesi di epilessia, disturbi convulsivi o fattori di rischio per convulsioni. All’inizio del trattamento si verifica spesso un transitorio aumento dei livelli sierici di testosterone, che può essere accompagnato da un temporaneo peggioramento di alcuni sintomi clinici (insorgenza o peggioramento di algie ossee, ostruzione delle vie urinarie con complicanze correlate, compressione del midollo spinale, miastenia degli arti inferiori, linfedema). Continuando la terapia, tali complicanze si risolvono di solito spontaneamente. Possono verificarsi reazioni allergiche e anafilattiche, sia locali nel sito di iniezione che sistemiche. All’inizio del trattamento, per attenuare la gravità di possibili complicanze (aumento iniziale del testosterone e peggioramento della sintomatologia clinica), si può considerare l’opportunità di somministrare antiandrogeni aggiuntivi appropriati.

L’efficacia della terapia deve essere controllata regolarmente mediante esami clinici (esplorazione rettale digitale della prostata, ecografia, scintigrafia ossea, tomografia computerizzata) e analisi dei livelli di fosfatasi e/o della concentrazione di antigene prostatico specifico (PSA) e testosterone nel siero.

L’ipogonadismo indotto da un trattamento prolungato con analoghi del GnRH e/o orchectomia può portare a osteoporosi con aumento del rischio di fratture. Lo sviluppo di osteoporosi è più marcato dopo orchectomia (con aumento dei livelli di cortisolo) rispetto al trattamento con analoghi del GnRH.

In pazienti ad alto rischio, la somministrazione aggiuntiva di bisfosfonati può prevenire la demineralizzazione ossea.

Richiedono un monitoraggio molto attento i pazienti con metastasi al cervello o al midollo spinale, con disturbi neurologici o con ostruzione delle vie urinarie, specialmente nelle prime settimane di trattamento. In singoli casi, in tali pazienti si è osservata compressione del midollo spinale e insufficienza renale.

L’uso del medicinale Leiprorelina-Vista può dare esito positivo nei test antidoping.

Modificazioni metaboliche:

Dati epidemiologici hanno mostrato che durante la terapia di privazione androgenica possono verificarsi alterazioni del metabolismo (ad esempio, steatosi epatica). È stata osservata alterazione della tolleranza al glucosio in alcuni pazienti trattati con analoghi del GnRH. I pazienti diabetici richiedono monitoraggio durante il trattamento con il medicinale.

La terapia antiandrogena può prolungare l’intervallo QT.

Nei pazienti con anamnesi di prolungamento dell’intervallo QT (o con fattori di rischio correlati), nonché nei pazienti che assumono medicinali concomitanti che possono prolungare l’intervallo QT (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), i medici devono valutare il rapporto rischio/beneficio, compresa la probabilità di torsade de pointes, prima di iniziare il trattamento con il medicinale.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno.

Il medicinale Leiprorelina-Vista non è indicato per l’uso in donne ed è controindicato durante la gravidanza e l’allattamento al seno.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

A causa della possibile insorgenza, in alcuni pazienti, di affaticamento, talvolta molto intenso, specialmente nelle fasi iniziali del trattamento – che può essere legato alla malattia tumorale di base – il medicinale, anche se usato correttamente, può ridurre l’acutezza dei riflessi e influire negativamente sulla capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari complessi. L’alcol accentua questo effetto negativo. Si deve inoltre tenere conto della possibile insorgenza di reazioni avverse a carico del sistema nervoso e degli organi visivi.

Modalità di somministrazione e dosaggio.

La dose raccomandata è di 1 impianto ogni 3 mesi. Se non si osserva un miglioramento temporaneo o una progressione positiva, non è consigliabile proseguire il trattamento.

In casi eccezionali, la somministrazione del medicinale può essere posticipata fino a 4 settimane, senza riduzione dell'effetto terapeutico nella maggior parte dei pazienti.

Il medicinale deve essere somministrato da un medico esperto in terapia antineoplastica. L’impianto viene iniettato sottocute nell’area addominale, evitando accuratamente l’eventuale somministrazione intraarteriosa accidentale.

Istruzioni per l’uso:

Leggere attentamente queste istruzioni, poiché la siringa fornita insieme a questo medicinale potrebbe differire da quelle precedentemente utilizzate dal paziente.

1. Disinfettare l’area di iniezione sulla parete addominale anteriore al di sotto della linea ombelicale.
2. Estrarre l’applicatore dalla confezione sterile. Verificare che l’impianto sia correttamente posizionato all’interno dell’applicatore. Rimuovere il fermo di sicurezza.

1. Afferrare l’applicatore dal cilindro della siringa e rimuovere il cappuccio protettivo.

1. Premere sulla cute del paziente mantenendo il cilindro della siringa e inserire l’ago con un’inclinazione (quasi parallelamente alla pelle), con la punta dell’ago rivolta verso l’alto.

Inserire l’ago nel tessuto sottocutaneo (non nel muscolo né nella cavità addominale) della parete addominale anteriore, al di sotto della linea ombelicale, fino a quando il cilindro della siringa non tocca la pelle del paziente.

Il cilindro della siringa deve rimanere a contatto con la pelle per tutta la durata della procedura!

1. Premere lo stantuffo della siringa. L’impianto viene trasportato verso la punta dell’ago. Non tirare indietro la siringa. Durante la somministrazione, il cilindro della siringa deve rimanere a contatto con la pelle del paziente.

1. Quando lo stantuffo si arresta, il meccanismo di ritrazione dell’ago si sblocca automaticamente.

1. L’ago si ritrae automaticamente dal tessuto nel cilindro della siringa. Il cilindro della siringa deve rimanere a contatto con la pelle del paziente. Di norma, il movimento in avanti dello stantuffo e la ritrazione dell’ago avvengono con un unico movimento fluido.

1. La somministrazione dell’impianto è completata. L’ago è stato completamente ritratto nel cilindro della siringa. Il mandrino protegge dalla punta dell’ago per evitare lesioni.

Solitamente entro 3 mesi è possibile determinare se il carcinoma prostatico è sensibile agli androgeni. Il parametro diagnostico principale è l’analisi della concentrazione dell’antigene prostatico specifico (PSA), che di norma supera i 10 ng/ml in caso di crescita tumorale attiva. Tuttavia, i livelli di PSA, così come quelli generali di testosterone, devono essere misurati prima dell’inizio e dopo la somministrazione del medicinale, durante un periodo di 3 mesi. I risultati dei test sono considerati positivi se, entro 3 mesi, la concentrazione di testosterone si trova a livelli di castrazione (< 0,5 ng/ml) e il valore di PSA è diminuito. Una riduzione del valore di PSA (circa l’80% rispetto al valore basale) in fase precoce può essere considerata un indicatore positivo di risposta a lungo termine alla soppressione degli androgeni. In tal caso, è indicata una terapia di soppressione ormonale.

I risultati dei test sono considerati negativi se il valore di PSA rimane invariato o aumenta, nonostante la riduzione del testosterone nel paziente. In tali casi, non è appropriato proseguire la terapia di soppressione ormonale.

Tuttavia, se nel paziente si osserva una risposta clinica (ad esempio, riduzione del dolore, miglioramento dei sintomi urinari e ripristino delle normali dimensioni della prostata), i risultati negativi incerti devono essere presi in considerazione. In questi rari casi, la somministrazione di leuprorelina deve essere proseguita per ulteriori 3 mesi, monitorando contemporaneamente i livelli di PSA. Inoltre, la sintomatologia clinica del paziente deve essere attentamente sorvegliata.

Il trattamento di pazienti affetti da cancro alla prostata con analoghi del GnRH (ormone di rilascio delle gonadotropine) può essere proseguito anche dopo lo sviluppo di resistenza alla castrazione, purché vengano seguite le istruzioni appropriate.

Il trattamento del cancro prostatico metastatico dipendente dagli ormoni è generalmente di lunga durata.

I dati clinici hanno dimostrato che 3 anni di terapia di privazione androgenica, somministrata contemporaneamente e successivamente alla radioterapia, sono superiori a un trattamento di 6 mesi di terapia di privazione androgenica nel carcinoma prostatico localmente avanzato dipendente dagli ormoni. Si raccomandano cicli di terapia di privazione androgenica della durata di 2-3 anni per i pazienti (T3-T4) sottoposti a radioterapia.

Generalmente, il trattamento delle carcinomi prostatiche dipendenti dagli ormoni in pazienti anziani con questo medicinale richiede un periodo prolungato di terapia.

È necessario controllare regolarmente l’effetto terapeutico del trattamento mediante esami clinici (palpazione rettale della prostata, ecografia, scintigrafia ossea, tomografia computerizzata) e analisi dei livelli di fosfatasi o PSA e del testosterone sierico (soprattutto in caso di comparsa di segni di progressione tumorale nonostante un trattamento adeguato).

Pediatria.

Non utilizzare per il trattamento dei bambini.

Sovradosaggio.

Sintomi. Finora non sono stati osservati sintomi di intossicazione.

Trattamento. In caso di sovradosaggio, al paziente deve essere somministrato un trattamento sintomatico; se necessario, deve essere effettuata una terapia di supporto.

Effetti indesiderati.

All'inizio del trattamento si osserva generalmente un aumento transitorio della concentrazione di testosterone nel siero, dovuto principalmente all'azione farmacologica specifica della leuprorelina, che può temporaneamente aggravare alcuni sintomi della malattia (sviluppo o peggioramento del dolore osseo, ostruzione delle vie urinarie e le sue conseguenze, compressione del midollo spinale, debolezza muscolare delle gambe, edemi linfatici). Questo aggravamento dei sintomi regredisce di solito spontaneamente, senza necessità di interrompere la leuprorelina. A causa dell'inibizione di alcuni ormoni sessuali possono manifestarsi effetti indesiderati indesiderati.

Gli effetti indesiderati della leuprorelina riportati di seguito sono basati sull'esperienza clinica e sull'esperienza post-marketing. Gli effetti indesiderati sono raggruppati per classi di sistemi e organi MedDRA; secondo la classificazione della frequenza, gli effetti indesiderati sono classificati come segue: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100 fino a < 1/10), non comuni (≥ 1/1.000 fino a < 1/100), rari (≥ 1/10.000 fino a < 1/1.000), molto rari (< 1/10.000), frequenza non nota (i dati disponibili non consentono di stimare la frequenza).

Dal sistema immunitario

Non comune: reazioni allergiche sistemiche (febbre, prurito, eosinofilia, eruzioni cutanee). Molto raro: anafilassi.

Frequenza non nota: gravi reazioni cutanee avverse (GRAA), sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), necrolisi epidermica tossica (NET), eritema multiforme e eruzioni cutanee tossiche.

Dal metabolismo e nutrizione

Frequente: aumento dell'appetito, diminuzione dell'appetito.

Raro: alterazioni dello stato metabolico in pazienti con diabete mellito (diminuzione o aumento della glicemia).

Dall'ambito psichiatrico

Frequente: depressione, disturbi del sonno, sbalzi d'umore.

Dall'apparato nervoso

Frequente: cefalea, parestesia.

Raro: vertigini, disgeusia transitoria.

Raro: come con altri medicinali di questa classe, sono stati riportati molto raramente casi di apoplessia ipofisaria dopo la somministrazione iniziale di acetato di leuprorelina in pazienti con adenoma ipofisario.

Frequenza non nota: convulsioni, ipertensione intracranica idiopatica (pseudotumore cerebri), vedere la sezione «Avvertenze speciali».

Dall'apparato cardiocircolatorio

Frequenza non nota: allungamento dell'intervallo QT (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Avvertenze speciali»).

Molto frequente: vampate di calore.

Raro: alterazioni della pressione arteriosa (ipertensione arteriosa o ipotensione arteriosa).

Dall'apparato digerente

Frequente: nausea/vomito.

Non comune: diarrea.

Dalla cute e tessuto sottocutaneo

Non comune: secchezza della cute e/o delle mucose, sudorazione notturna.

Raro: alopecia.

Dall'apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo

Molto frequente: artralgia.

Frequente: dolore articolare e/o alla schiena, debolezza muscolare.

Frequenza non nota: demineralizzazione ossea (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Dall'apparato urinario e riproduttivo

Molto frequente: riduzione del desiderio sessuale e della potenza sessuale, riduzione delle dimensioni dei testicoli.

Frequente: nicturia, disuria, polaciuria, ginecomastia.

Non comune: disuria, dolore testicolare.

Dall'apparato respiratorio

Frequenza non nota: malattia polmonare interstiziale.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione

Molto frequente: aumento della sudorazione, reazioni nel sito di iniezione come eritema, dolore, gonfiore, prurito, che di solito regrediscono con il proseguimento del trattamento.

Frequente: affaticamento, edemi periferici.

Esami di laboratorio

Molto frequente: aumento del peso corporeo.

Frequente: perdita di peso, aumento della lattato deidrogenasi (LDH), delle transaminasi, della γ-GT e della fosfatasi alcalina, che possono essere manifestazioni della malattia di base.

Note speciali:

La risposta alla terapia con il medicinale Leuprorelina-Vista deve essere monitorata misurando la concentrazione di testosterone nel siero 28 giorni dopo ogni iniezione effettuata e prima di ogni somministrazione ripetuta del medicinale Leuprorelina-Vista, nonché sulla base di altri esami di laboratorio, come la fosfatasi acida e l'antigene prostatico specifico (PSA). Ad esempio, il livello di testosterone mostra un iniziale aumento all'inizio della terapia, che successivamente si riduce entro 2 settimane. Entro 2-4 settimane la concentrazione di testosterone raggiunge un livello simile a quello osservato dopo orchidectomia bilaterale e rimane a questo livello per tutta la durata del trattamento. Un aumento del livello di fosfatasi acida può essere osservato nelle fasi iniziali del trattamento ed è di natura transitoria. La fosfatasi acida di solito ritorna a livelli normali o quasi normali entro alcune settimane. Gli ascessi nel sito di iniezione si verificano raramente. In un rapporto riguardante un ascesso nel sito di iniezione, l'assorbimento della leuprorelina dal deposito è risultato ridotto. Pertanto, in tali casi si raccomanda di determinare il livello di testosterone.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della conservazione. 4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

1 impianto in una siringa applicatore (la siringa applicatore è composta da un corpo in polimero con supporto per l'impianto, ago e stantuffo).

1 siringa in un sacchetto insieme a una capsula igroscopica. 1 sacchetto in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

Mistrall Capital Management Limited

Produttore.

AMW GmbH

Indirizzo del produttore e sede dell'attività produttiva.

Birkerfeld 11, Lochham, Warngau, Bavaria, 83627, Germania / Birkerfeld 11, Lochham, Warngau, Bavaria, 83627, Germany