Ketorol Express

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE KETOROL EXPRESS

Composizione:

Principio attivo: trometamolo chetorolaco;

Ogni compressa contiene 10 mg di trometamolo chetorolaco;

Eccipienti: cellulosa microcristallina, biossido di silicio, butilidrossianisolo (E 320), mannitolo (E 421), crospovidone, saccarosio, stearato di magnesio, colorante (Lake Of Quinoline Yellow WS), aroma (Spearmint Flavour).

Forma farmaceutica. Compresse dispergibili in bocca.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde, piatte, di colore giallo pallido, con bordi smussati e incisione «׀» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antinfiammatori non steroidei e antireumatici. Chetorolaco. Codice ATC M01AB15.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il chetorolac è un farmaco non steroideo antinfiammatorio (FANS) che esercita un'efficace azione analgesica (antidolorifica), nonché attività antinfiammatoria e debole attività antipiretica. L'azione analgesica del farmaco si basa sulla sua capacità di inibire la sintesi degli enzimi cicloossigenasi (COX-1 e COX-2). Di conseguenza, nei tessuti dell'organismo non si formano prostaglandine, sostanze che causano infiammazione, febbre e dolore. Per intensità dell'effetto analgesico, il chetorolac è paragonabile alla morfina, superando nettamente altri FANS.

Il chetorolac non agisce sui recettori oppioidi, non deprime la respirazione, non provoca dipendenza farmacologica e non esercita effetti sedativi o ansiolitici.

L'inizio dell'effetto analgesico si osserva dopo 1 ora dall'assunzione orale del farmaco. L'effetto analgesico massimo si raggiunge entro 2-3 ore e non presenta differenze statisticamente significative nell'ambito del range di dosaggio raccomandato di chetorolac trometamolo. La differenza maggiore tra dosi elevate e dosi basse di chetorolac trometamolo riguarda la durata dell'analgesia.

Farmacocinetica

Dopo somministrazione orale, il chetorolac viene rapidamente e completamente assorbito, con una concentrazione massima nel plasma di 0,52-1,31 µg/ml, raggiunta entro 35 minuti dall'assunzione di una dose singola da 10 mg a digiuno. L'assunzione di cibo ricco di grassi riduce la velocità di assorbimento (circa di 1 ora), ma non l'entità dell'assorbimento del farmaco. Gli antiacidi non influenzano l'assorbimento del farmaco. La farmacocinetica del chetorolac è di tipo lineare.

Il chetorolac trometamolo attraversa la barriera placentare e viene escreto in quantità molto ridotte nel latte materno.

Oltre il 99% del racemato di chetorolac trometamolo si lega in misura significativa alle proteine plasmatiche. La concentrazione di equilibrio del farmaco viene raggiunta dopo 24 ore dall'assunzione di 10 mg di chetorolac 4 volte al giorno.

Il farmaco viene ampiamente metabolizzato nel fegato con formazione di metaboliti inattivi.

Il chetorolac e i suoi metaboliti vengono escreti principalmente attraverso i reni: mediamente il 91,4% della dose somministrata viene eliminato con le urine e il 6,1% con le feci.

Il tempo di dimezzamento nei pazienti con normale funzionalità renale è di circa 5-6 ore.

Nei pazienti di età superiore a 65 anni, il tempo di dimezzamento può aumentare da 5 a 7 ore. Il tempo medio di dimezzamento del chetorolac nei pazienti con insufficienza renale dipende dal grado di gravità della malattia e varia da 6 a 19 ore, indicando la necessità di un aggiustamento della dose.

Le alterazioni della funzionalità epatica non influenzano il tempo di dimezzamento del farmaco.

Il chetorolac non viene eliminato durante l'ematodialisi.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Ketorol Express è indicato per il trattamento a breve termine (non più di 5 giorni) del dolore di intensità moderata, nonché del dolore acuto di diversa origine, compreso il dolore postoperatorio.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al ketorolac o a qualsiasi componente del medicinale;
• pazienti con ulcera peptica attiva, recente emorragia gastrointestinale o perforazione, ulcera o emorragia gastrointestinale anamnestica;
• asma bronchiale, rinite, angioedema o orticaria indotti dall’uso di acido acetilsalicilico o di altri FANS (a causa della possibile insorgenza di reazioni anafilattiche gravi);
• asma bronchiale in anamnesi;
• non utilizzare come analgesico prima e durante gli interventi chirurgici e dopo procedure sui vasi coronarici;
• insufficienza cardiaca grave;
• poliposi nasale con ostruzione totale o parziale, edema di Quincke o broncospasmo;
• non utilizzare nei pazienti sottoposti a interventi chirurgici con alto rischio di emorragia o con emorragia non completamente arrestata, né nei pazienti in trattamento con anticoagulanti, compresi dosaggi bassi di eparina (2500–5000 unità ogni 12 ore);
• insufficienza epatica o insufficienza renale moderata/grave (clearance della creatinina nel siero superiore a 160 µmol/l);
• il ketorolac è controindicato durante il travaglio e il parto poiché, a causa del suo effetto inibitorio sulla sintesi delle prostaglandine, può influire negativamente sulla circolazione fetale e inibire le contrazioni uterine, aumentando così il rischio di emorragia uterina;
• sospetta o confermata emorragia cerebrovascolare, diatesi emorragica, compresi disturbi della coagulazione e alto rischio di emorragia;
• trattamento concomitante con altri FANS (inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi), acido acetilsalicilico, warfarin, pentossifillina, probenecid o sali di litio;
• ipovolemia, disidratazione;
• rischio di insorgenza di insufficienza renale dovuta alla riduzione del volume di liquidi.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il ketorolac si lega in larga misura alle proteine plasmatiche (mediamente al 99,2%). Non sono disponibili dati da studi su animali o esseri umani che dimostrino che il trometamolo di ketorolac induca o inibisca gli enzimi epatici in grado di metabolizzare il farmaco stesso o altri medicinali.

Warfarin, digossina, salicilati ed eparina

Il trometamolo di ketorolac riduceva leggermente il legame del warfarin alle proteine plasmatiche in vitro (99,5% nel controllo rispetto al 99,3%) raggiungendo concentrazioni plasmatiche di ketorolac di 5–10 µg/ml. Il trometamolo di ketorolac non modificava il legame della digossina alle proteine plasmatiche. Studi in vitro indicano che alle concentrazioni terapeutiche di salicilati (300 µg/ml) il legame del ketorolac diminuiva da circa il 99,2% al 97,5%, suggerendo un potenziale raddoppio del livello di ketorolac libero in plasma. Le concentrazioni terapeutiche di digossina, warfarin, ibuprofene, naprossene, piroxicam, paracetamolo, fenitoina e tolbutamide non modificavano il legame del trometamolo di ketorolac alle proteine plasmatiche.

Gli effetti del warfarin e dei FANS in generale sull’emorragia gastrointestinale (GI) sono sinergici, pertanto i pazienti che assumono questi medicinali in associazione presentano un rischio maggiore di emorragia GI grave rispetto ai pazienti che assumono solo uno di questi farmaci.

Acido acetilsalicilico

Quando il trometamolo di ketorolac viene somministrato con acido acetilsalicilico, il suo legame alle proteine plasmatiche diminuisce, sebbene il clearance del ketorolac libero non cambi. L’importanza clinica di questa interazione non è nota, tuttavia, come per l’uso di altri FANS, in genere non si raccomanda la somministrazione concomitante di trometamolo di ketorolac e acido acetilsalicilico a causa del potenziale aumento della frequenza di effetti indesiderati.

Diuretici

Studi clinici e osservazioni post-marketing hanno dimostrato che in alcuni pazienti il trometamolo di ketorolac può ridurre l’effetto natriuretico del furosemide e dei tiazidici. Tale effetto è dovuto all’inibizione della sintesi delle prostaglandine. Durante la terapia concomitante con FANS, è necessario monitorare attentamente il paziente per rilevare segni di insufficienza renale e per assicurare l’efficacia dei diuretici.

Probenecid

La somministrazione concomitante di compresse di trometamolo di ketorolac e probenecid determina una riduzione del clearance e del volume di distribuzione del ketorolac e un aumento significativo del livello plasmatico (l’area totale sotto la curva farmacocinetica concentrazione-tempo (AUC) aumenta di circa 3 volte – da 5,4 a 17,8 µg·h/ml) e del tempo di dimezzamento del ketorolac, che aumenta di circa 2 volte – da 6,6 a 15,1 ore. Pertanto, la somministrazione concomitante di compresse di trometamolo di ketorolac e probenecid è controindicata.

Litio

I FANS possono causare un aumento dei livelli di litio in plasma e una riduzione del clearance renale del litio. La concentrazione minima media di litio aumentava del 15% e il clearance renale diminuiva di circa il 20%. Questi effetti sono dovuti all’inibizione da parte dei FANS della sintesi delle prostaglandine renali. Pertanto, durante la somministrazione concomitante di FANS e farmaci a base di litio, è necessario monitorare attentamente il paziente per rilevare segni di tossicità da litio.

Metotrexato

È stato riportato che i FANS inibiscono competitivamente l’accumulo di metotrexato nei tessuti renali di coniglio. Ciò potrebbe indicare che i FANS possono potenziare la tossicità del metotrexato. Quando si somministrano FANS e metotrexato in concomitanza, è necessario prestare cautela.

Inibitori dell’ACE/antagonisti dei recettori dell’angiotensina II

La somministrazione concomitante di inibitori dell’ACE e/o antagonisti dei recettori dell’angiotensina II può aumentare il rischio di alterazioni della funzione renale, in particolare nei pazienti con ridotto volume di liquidi extracellulari.

Sono stati riportati casi in cui i FANS possono ridurre l’effetto antipertensivo degli inibitori dell’ACE e/o degli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II. Tale interazione deve essere tenuta presente quando si prescrivono FANS insieme a inibitori dell’ACE e/o antagonisti dei recettori dell’angiotensina II.

Farmaci anticonvulsivanti

Sono stati riportati casi isolati di insorgenza di convulsioni con la somministrazione concomitante di trometamolo di ketorolac e farmaci anticonvulsivanti (fenitoina, carbamazepina).

Farmaci psicotropi

Con l’uso di trometamolo di ketorolac in pazienti che assumevano farmaci psicotropi (fluoxetina, tiotixene, alprazolam) sono state riportate allucinazioni.

Pentossifillina

La somministrazione concomitante di trometamolo di ketorolac e pentossifillina aumenta il rischio di emorragia.

Miorilassanti non depolarizzanti

Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di possibile interazione tra trometamolo di ketorolac e miorilassanti non depolarizzanti, con conseguente apnea. La somministrazione concomitante di trometamolo di ketorolac e miorilassanti non è stata ufficialmente studiata.

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)

Esiste un rischio aumentato di emorragia gastrointestinale quando gli SSRI vengono utilizzati in combinazione con i FANS. Quando si somministrano FANS e SSRI in concomitanza, è necessario prestare cautela.

Caratteristiche d'uso.

I compresse di ketorolac, un FANS, sono indicate per un uso a breve termine (fino a 5 giorni nei pazienti adulti). Il medicinale deve essere utilizzato per la terapia sintomatica del dolore acuto moderato intenso, compreso il dolore postoperatorio, che richiede analgesia a livello oppioide. Le compresse di ketorolac non sono indicate per l'uso nei bambini né per il dolore cronico. La durata totale del trattamento combinato con ketorolac (in forma di iniezioni i.v. o i.m. e in forma di compresse) non deve superare i 5 giorni a causa della possibile aumentata frequenza e gravità delle reazioni avverse associate alle dosi raccomandate.

Deve essere utilizzata la dose efficace più bassa per il periodo di tempo più breve possibile per ciascun paziente singolo.

Non è possibile ridurre l'intervallo tra le dosi da 4 a 6 ore.

L'eccesso della dose giornaliera massima di ketorolac di 40 mg negli adulti non garantirà un'efficacia migliore, ma aumenterà il rischio di reazioni avverse gravi.

Effetto sul tratto gastrointestinale – formazione di ulcere, emorragia e perforazione

Il trometamina di ketorolac è controindicata nei pazienti con ulcera peptica e/o emorragia gastrointestinale anamnestica. Il trometamina di ketorolac può causare gravi reazioni avverse a carico del tratto gastrointestinale (TGI), inclusa emorragia, formazione di ulcere e perforazione dello stomaco, dell'intestino tenue o del colon, che possono essere letali. Tali gravi reazioni avverse possono verificarsi in pazienti in trattamento con trometamina di ketorolac, in qualsiasi momento, con o senza sintomi premonitori.

Solo in un paziente su cinque, nei quali si sono verificate gravi reazioni avverse a carico delle alte vie gastrointestinali durante il trattamento con FANS, sono stati osservati sintomi. Problemi minori a carico delle alte vie gastrointestinali, come dispepsia, sono comuni e possono verificarsi anche in qualsiasi momento durante il trattamento con FANS. La frequenza e la gravità delle complicanze gastrointestinali aumentano con l'aumento della dose e della durata del trattamento con trometamina di ketorolac. Il trometamina di ketorolac non deve essere utilizzato per più di 5 giorni. Tuttavia, anche una terapia a breve termine non esclude il rischio. Oltre all'anamnesi di ulcera peptica, altri fattori che aumentano il rischio di emorragia gastrointestinale nei pazienti in trattamento con FANS includono l'uso concomitante di corticosteroidi orali o anticoagulanti, una maggiore durata della terapia con FANS, il fumo, l'assunzione di alcol, l'età avanzata e uno stato di salute generale scadente. La maggior parte delle segnalazioni spontanee di eventi fatali a carico del TGI è stata registrata in pazienti anziani o debilitati; pertanto, particolare attenzione deve essere prestata nel trattamento di questa popolazione.

Al fine di minimizzare il potenziale rischio di reazioni avverse gastrointestinali, il medicinale deve essere utilizzato alla dose efficace più bassa per il periodo di tempo più breve possibile. Pazienti e medici devono prestare attenzione ai segni e sintomi di formazione di ulcere ed emorragia gastrointestinale durante il trattamento con FANS e, in caso di sospetto di una grave reazione avversa gastrointestinale, devono essere immediatamente avviati ulteriori accertamenti e trattamento. Questo deve includere l'interruzione del trometamina di ketorolac fino all'esclusione di una grave reazione avversa gastrointestinale. Per i pazienti a rischio elevato, si deve considerare una terapia alternativa che non includa FANS.

I FANS devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con malattie infiammatorie intestinali (colite ulcerosa, malattia di Crohn), poiché il loro stato può peggiorare.

I FANS, inclusi il ketorolac, possono essere associati a un aumentato rischio di rottura dell'anastomosi gastrointestinale. Si raccomanda un attento monitoraggio medico e cautela nell'uso di ketorolac dopo interventi chirurgici sul TGI.

Emorragia

Poiché le prostaglandine svolgono un ruolo importante nell'emostasi e i FANS influenzano anche l'aggregazione piastrinica, l'uso di trometamina di ketorolac nei pazienti con alterazioni della coagulazione deve essere effettuato con grande cautela e questi pazienti devono essere attentamente monitorati. I pazienti che assumono dosi terapeutiche di anticoagulanti (ad esempio, derivati dell'eparina o dicumarolo) hanno un rischio aumentato di emorragia se assumono contemporaneamente trometamina di ketorolac; pertanto, i medici devono gestire tale terapia concomitante con estrema cautela. L'uso concomitante di trometamina di ketorolac e farmaci che influenzano l'emostasi, inclusi dosi profilattiche basse di eparina (da 2500 a 5000 unità ogni 12 ore), warfarin e destrani, non è stato studiato approfonditamente ma potrebbe anch'esso essere associato a un rischio aumentato di emorragia. Fino a quando non saranno disponibili dati da tali studi, i medici devono attentamente valutare benefici e rischi e utilizzare tale terapia concomitante per questi pazienti con estrema cautela. I pazienti in trattamento con farmaci che influenzano l'emostasi devono essere attentamente monitorati.

Effetto sui reni

L'uso prolungato di FANS ha portato a necrosi papillare renale e ad altri danni renali. La nefrotossicità è stata osservata anche nei pazienti in cui le prostaglandine renali svolgono un ruolo compensatorio nel mantenimento della perfusione renale. In questi pazienti, l'uso di FANS può causare una riduzione dose-dipendente della produzione di prostaglandine e, secondariamente, del flusso sanguigno renale, che può portare a una evidente scompensazione della funzione renale. I pazienti con il rischio più elevato di tale reazione sono quelli con alterazioni della funzione renale, insufficienza cardiaca, alterazioni della funzione epatica, pazienti in trattamento con diuretici e inibitori dell'ACE, nonché pazienti anziani. Dopo l'interruzione della terapia con FANS, di solito si verifica un ripristino delle condizioni precedenti al trattamento.

Il trometamina di ketorolac e i suoi metaboliti sono principalmente eliminati dai reni; nei pazienti con ridotta clearance della creatinina ciò comporterà una riduzione della clearance del farmaco.

Pertanto, il trometamina di ketorolac deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con alterazioni della funzione renale e questi pazienti devono essere attentamente monitorati. Sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta, nefrite interstiziale e sindrome nefrotica con l'uso di trometamina di ketorolac.

Alterazioni della funzione renale

Il trometamina di ketorolac è controindicato nei pazienti con concentrazione di creatinina nel siero che indichi un peggioramento dell'insufficienza renale. Il trometamina di ketorolac deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con alterazioni della funzione renale o con anamnesi di malattia renale, poiché è un potente inibitore della sintesi delle prostaglandine. Poiché i pazienti con insufficienza renale hanno un rischio aumentato di sviluppare scompensazione renale acuta o insufficienza, prima di prescrivere trometamina di ketorolac a questi pazienti, devono essere valutati i rischi e i benefici del trattamento.

Reazioni anafilattoidi

Come con tutti gli altri FANS, possono verificarsi reazioni anafilattoidi in pazienti senza esposizione pregressa nota o ipersensibilità al trometamina di ketorolac. Il trometamina di ketorolac non deve essere somministrato a pazienti con triade dell'aspirina. Questo complesso di sintomi si verifica solitamente in pazienti con asma bronchiale, nei quali si osserva rinite con o senza polipi nasali, o nei quali si verifica un broncospasmo grave, potenzialmente letale, dopo l'assunzione di acido acetilsalicilico o altri FANS. Reazioni anafilattoidi, come anafilassi, possono avere esito letale. In caso di reazione anafilattoide, è necessario cercare immediatamente assistenza medica.

Effetto sul sistema cardiovascolare

Eventi trombotici cardiovascolari

Studi clinici di FANS selettivi e non selettivi per la COX-2, della durata fino a 3 anni, hanno dimostrato un aumento del rischio di gravi eventi trombotici cardiovascolari (CV), inclusi infarto del miocardio e ictus, che possono essere letali. Sulla base dei dati disponibili, non è chiaro se il rischio di eventi trombotici CV sia lo stesso per tutti i FANS. L'aumento relativo della frequenza di gravi eventi trombotici CV, rispetto al livello iniziale, indotto dall'uso di FANS, è simile nei pazienti con e senza malattie CV note o fattori di rischio CV. Tuttavia, i pazienti con malattie CV note o fattori di rischio CV hanno avuto una frequenza assoluta più alta di eventi trombotici CV gravi aggiuntivi a causa della loro frequenza iniziale aumentata. Alcuni studi osservazionali hanno rilevato che questo aumento del rischio di eventi trombotici CV gravi iniziava già nelle prime settimane di trattamento. L'aumento del rischio di eventi trombotici CV è stato osservato maggiormente con dosi più elevate del farmaco.

Per minimizzare il potenziale rischio di reazioni avverse a carico del sistema CV nei pazienti in trattamento con FANS, deve essere utilizzata la dose efficace più bassa per il periodo di tempo più breve possibile. Medici e pazienti devono prestare attenzione allo sviluppo di tali eventi durante tutto il corso del trattamento, anche in assenza di sintomi CV pregressi. I pazienti devono essere informati sui sintomi di gravi eventi CV e sulle azioni da intraprendere in caso di comparsa.

Non ci sono prove adeguate che l'uso concomitante di acido acetilsalicilico riduca l'aumentato rischio di gravi eventi trombotici CV associati all'uso di FANS. L'uso concomitante di acido acetilsalicilico e FANS, come il trometamina di ketorolac, aumenta il rischio di gravi eventi a carico del TGI.

Condizione dopo bypass aortocoronarico (CABG)

In due grandi studi clinici controllati, l'uso di un FANS selettivo per la COX-2 per il trattamento del dolore nei primi 10-14 giorni dopo un intervento di CABG è stato associato a un aumento di casi di infarto del miocardio e ictus. I FANS sono controindicati nel periodo post-operatorio di CABG.

Pazienti dopo infarto del miocardio

Studi osservazionali condotti nel Registro Nazionale Danese hanno dimostrato che i pazienti che assumevano FANS dopo un infarto del miocardio avevano un rischio aumentato di infarto ricorrente, esito letale per malattie CV e mortalità per tutte le cause, a partire dalla prima settimana di trattamento. Nella stessa coorte, la frequenza di morte nel primo anno dopo l'infarto del miocardio era di 20 su 100 paziente-anni nei pazienti che assumevano FANS, rispetto a 12 su 100 paziente-anni nei pazienti che non assumevano FANS. Nonostante la frequenza assoluta di esito letale sia leggermente diminuita dopo il primo anno dall'infarto del miocardio, il rischio relativo aumentato di esito letale in quelli che assumevano FANS è rimasto almeno per i successivi 4 anni di osservazione.

Si deve evitare l'uso di trometamina di ketorolac nei pazienti con recente infarto del miocardio, eccetto nei casi in cui si prevede che i benefici del trattamento superino il rischio di eventi trombotici CV ricorrenti. Se il trometamina di ketorolac viene somministrato a pazienti con recente infarto del miocardio, è necessario monitorare attentamente i pazienti per segni di ischemia cardiaca.

Ipertensione arteriosa

I FANS, inclusa la trometamina di ketorolac, possono causare insorgenza o peggioramento di ipertensione arteriosa preesistente, che può contribuire a un aumento della frequenza degli eventi CV.

Nei pazienti che assumono diuretici tiazidici o dell'ansa, l'uso di FANS può alterare la risposta a questi farmaci. I FANS, inclusa la trometamina di ketorolac, devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con ipertensione arteriosa. La pressione arteriosa deve essere attentamente controllata all'inizio del trattamento con FANS e durante tutto il corso della terapia.

Insufficienza cardiaca ed edema

Una meta-analisi di studi randomizzati controllati condotta da un gruppo di ricercatori sui coxib e FANS tradizionali ha dimostrato un aumento di circa due volte dei ricoveri per insufficienza cardiaca nei pazienti che assumevano FANS selettivi per la COX-2 e non selettivi rispetto ai pazienti che assumevano placebo. Nel Registro Nazionale Danese, uno studio su pazienti con insufficienza cardiaca ha mostrato che l'uso di FANS aumentava il rischio di infarto del miocardio, ricovero per insufficienza cardiaca e esito letale.

Inoltre, in alcuni pazienti che assumevano FANS sono stati osservati ritenzione idrica ed edema. L'uso di trometamina di ketorolac può ridurre l'effetto CV di alcuni farmaci utilizzati per il trattamento di queste condizioni [ad esempio, diuretici, inibitori dell'ACE o bloccanti dei recettori dell'angiotensina (BRA)].

Si deve evitare l'uso di trometamina di ketorolac nei pazienti con insufficienza cardiaca grave, eccetto nei casi in cui si prevede che i benefici del trattamento superino il rischio di peggioramento dell'insufficienza cardiaca. Se il trometamina di ketorolac viene somministrato a pazienti con insufficienza cardiaca grave, è necessario monitorare attentamente i pazienti per segni di peggioramento dell'insufficienza cardiaca.

Reazioni cutanee

I FANS, inclusa la trometamina di ketorolac, possono causare gravi reazioni avverse cutanee, come dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, che possono essere letali. Questi gravi eventi possono verificarsi senza preavviso. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di gravi manifestazioni cutanee e sul fatto che l'uso del medicinale deve essere interrotto al primo segno di eruzione cutanea, coinvolgimento della mucosa o qualsiasi altro segno di ipersensibilità.

Gravidanza

Negli stadi avanzati della gravidanza, come con altri FANS, si deve evitare l'uso di trometamina di ketorolac poiché può causare la chiusura prematura del dotto arterioso.

MISURE PRECAUZIONALI

Generalità

Non si deve presumere che il trometamina di ketorolac possa sostituire i corticosteroidi o il trattamento per insufficienza da corticosteroidi. L'interruzione improvvisa dei corticosteroidi può portare a un'esacerbazione della malattia. Nei pazienti che ricevono un trattamento prolungato con corticosteroidi, se si decide di interrompere i corticosteroidi, la dose deve essere ridotta gradualmente.

L'attività farmacologica del trometamina di ketorolac nel ridurre l'infiammazione può ridurre l'utilità di questo segno diagnostico nel rilevamento di complicanze di condizioni dolorose non infettive previste.

Effetto sul fegato

Il trometamina di ketorolac deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con alterazioni della funzione epatica o con anamnesi di malattia epatica. Aumenti marginali di uno o più parametri di funzionalità epatica possono verificarsi nel 15% dei pazienti che assumono FANS, inclusa la trometamina di ketorolac. Queste alterazioni dei parametri di laboratorio durante il proseguimento del trattamento possono progredire, rimanere stabili o essere transitorie. Aumenti significativi di ALT e AST (circa 3 volte o più rispetto al limite superiore della norma) sono stati osservati in circa l'1% dei pazienti negli studi clinici con FANS. Inoltre, in singoli casi sono stati riportati gravi effetti epatici, inclusa ittero e epatite fulminante letale, necrosi epatica e insufficienza epatica, alcuni dei quali con esito letale.

I pazienti con sintomi e/o segni di disfunzione epatica o con alterazioni dei parametri di laboratorio della funzionalità epatica devono essere sottoposti a controlli per lo sviluppo di una reazione epatica più grave durante il trattamento con trometamina di ketorolac. Se i segni e sintomi clinici indicano lo sviluppo di una malattia epatica o se si verificano manifestazioni sistemiche (ad esempio, eosinofilia, eruzione cutanea), l'uso di trometamina di ketorolac deve essere interrotto.

Effetti ematologici

Nei pazienti che assumono FANS, inclusa la trometamina di ketorolac, si può occasionalmente osservare anemia. Questo può essere correlato alla ritenzione idrica, perdita di sangue occulto o massiva dal TGI, o a un effetto non completamente descritto sull'eritropoiesi. Nei pazienti sottoposti a trattamento prolungato con FANS, inclusa la trometamina di ketorolac, in caso di comparsa di segni o sintomi di anemia, si deve controllare l'emoglobina o l'ematocrito. I FANS inibiscono l'aggregazione piastrinica e, come dimostrato, prolungano il tempo di sanguinamento in alcuni pazienti. A differenza dell'acido acetilsalicilico, il loro effetto sulla funzione piastrinica è quantitativamente minore, meno duraturo e reversibile. Nei pazienti che assumono trometamina di ketorolac, nei quali possono verificarsi reazioni avverse con alterazioni della funzione piastrinica, come nei disturbi della coagulazione o nei pazienti in trattamento con anticoagulanti, è necessario un monitoraggio attento.

Asma bronchiale preesistente

Nei pazienti con asma bronchiale può verificarsi asma da aspirina. L'uso di acido acetilsalicilico in pazienti con asma da aspirina è stato associato a broncospasmo grave, che può essere letale. Poiché in questi pazienti sensibili all'acido acetilsalicilico sono state riportate reazioni crociate tra acido acetilsalicilico e altri FANS, inclusi broncospasmo, non si deve somministrare trometamina di ketorolac a pazienti con questa forma di sensibilità all'acido acetilsalicilico, e deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con asma bronchiale preesistente.

Analisi di laboratorio

Poiché ulcere gravi ed emorragie gastrointestinali possono verificarsi senza sintomi premonitori, i medici devono monitorare attentamente i segni o sintomi di emorragia gastrointestinale. Nei pazienti sottoposti a trattamento prolungato con FANS, si devono eseguire periodicamente emocromo e analisi biochimica del sangue. Se compaiono segni e sintomi clinici di malattia epatica o renale, manifestazioni sistemiche (ad esempio, eosinofilia, eruzione cutanea) o se i test di funzionalità epatica persistono o peggiorano, l'uso di trometamina di ketorolac deve essere interrotto.

Uso nei bambini

Le compresse di trometamina di ketorolac non sono destinate all'uso nei bambini. La sicurezza ed efficacia delle compresse di trometamina di ketorolac nei bambini di età inferiore ai 16 anni non sono state stabilite.

Uso nei pazienti anziani (≥ 65 anni)

Poiché il trometamina di ketorolac può essere eliminato più lentamente nei pazienti anziani, che sono anche più sensibili alle reazioni avverse dei FANS, il medicinale deve essere utilizzato con estrema cautela, a dosi ridotte, e deve essere effettuato un attento monitoraggio clinico durante il trattamento di pazienti anziani con trometamina di ketorolac.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

La sicurezza dell'uso di ketorolac durante la gravidanza nell'uomo non è stata stabilita. A causa dell'effetto noto dei FANS sul sistema cardiovascolare del feto (rischio di chiusura prematura del dotto arterioso), il ketorolac non viene utilizzato durante la gravidanza, il travaglio e il parto. L'inizio del travaglio può essere ritardato e la durata prolungata con un aumento della tendenza all'emorragia sia nella madre che nel bambino.

A partire dalla 20ª settimana di gravidanza, l'uso del medicinale può causare oligoidramnios a causa della disfunzione renale fetale. Ciò può verificarsi poco dopo l'inizio del trattamento ed è generalmente reversibile dopo l'interruzione del trattamento.

Durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, il medicinale non deve essere prescritto. Il trometamina di ketorolac deve essere utilizzato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso per la madre giustifica il potenziale rischio per il feto.

Se il medicinale viene utilizzato da una donna che cerca di rimanere incinta o durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, la dose deve essere la più bassa possibile e la durata del trattamento la più breve possibile.

Si deve considerare un monitoraggio ecografico dell'oligoidramnios dopo l'esposizione al medicinale per alcuni giorni a partire dalla 20ª settimana di gestazione. L'uso del medicinale deve essere interrotto se viene riscontrato oligoidramnios.

Durante il terzo trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono causare:

rischi per il feto:

• tossicità cardiopolmonare (chiusura prematura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);
• disfunzione renale;

rischi per la madre alla fine della gravidanza e per il neonato:

• possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, effetto antiaggregante che può verificarsi anche con dosi molto basse;
• inibizione delle contrazioni uterine, che porta al ritardo o prolungamento del travaglio.

Pertanto, il trometamina di ketorolac è controindicato durante il terzo trimestre di gravidanza.

Travaglio e parto

Il trometamina di ketorolac è controindicato durante il travaglio e il parto poiché, a causa del suo effetto inibitorio sulla sintesi delle prostaglandine, può influire negativamente sulla circolazione fetale e inibire le contrazioni uterine, aumentando così il rischio di emorragia uterina.

Effetti teratogeni. Gravidanza, categoria C

Studi di tossicità riproduttiva sono stati condotti durante l'organogenesi utilizzando dosi giornaliere orali di trometamina di ketorolac di 3,6 mg/kg (pari a 0,37 dell'AUC nell'uomo) in conigli e di 10 mg/kg (pari all'AUC nell'uomo) in ratti. I risultati di questi studi non hanno evidenziato effetti teratogeni sul feto. Tuttavia, gli studi di tossicità riproduttiva negli animali non riflettono sempre quelli nell'uomo.

Periodo di allattamento

Il ketorolac penetra nel latte materno in quantità molto ridotte.

Dopo 1 giorno di trattamento (10 mg ogni 6 ore), la concentrazione massima nel latte è stata di 7,9 ng/ml e il rapporto massimo latte/plasma è stato di 0,025. Assumendo un consumo giornaliero di latte di 400-1000 ml al giorno e un peso corporeo materno di 60 kg, l'esposizione giornaliera massima calcolata per il neonato è stata di 0,00263 mg/kg/giorno, pari allo 0,4% della dose materna, corretta per peso corporeo.

Si deve usare cautela nell'uso di ketorolac nelle donne che allattano al seno. Le informazioni disponibili indicano l'assenza di qualsiasi reazione avversa specifica nei neonati allattati, tuttavia, in caso di comparsa di qualsiasi reazione avversa, si deve raccomandare ai pazienti di consultare il medico del neonato.

Effetto sulla fertilità

L'uso di trometamina di ketorolac, come di altri farmaci in grado di inibire la sintesi della cicloossigenasi/prostaglandine, può causare alterazioni della fertilità; pertanto, se il farmaco viene utilizzato da una donna che cerca di rimanere incinta o durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, la dose deve essere la più bassa possibile e la durata del trattamento la più breve possibile. Alle donne che non riescono a rimanere incinta o che sono sottoposte a indagini per infertilità, si deve considerare l'interruzione dell'uso di trometamina di ketorolac.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Alcuni pazienti durante l'uso di ketorolac possono sperimentare vertigini, sonnolenza, disturbi della vista, cefalea, vertigini, insonnia o depressione. Se i pazienti sperimentano queste o altre reazioni avverse simili, non devono guidare autoveicoli né lavorare con macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il medicinale Ketorol Express in forma di compresse orodispersibili deve essere assunto solo con le mani asciutte.

La compressa deve essere posizionata sulla lingua, dove inizia immediatamente a sciogliersi. Va mantenuta in bocca per alcuni secondi finché non si sarà completamente disciolta; se lo si desidera, può essere accompagnata con acqua.

Le compresse orodispersibili non richiedono obbligatoriamente l'assunzione con acqua, non influiscono sulla produzione di saliva e consentono l'assunzione del farmaco a pazienti con alterazioni dell'atto della deglutizione dovute a disturbi comportamentali o neurologici.

Per prevenire disturbi gastrointestinali, si raccomanda di assumere il medicinale durante o dopo i pasti (pasto principale o spuntino), oppure insieme ad antiacidi.

Il medicinale Ketorol Express va somministrato per via orale, singolarmente o più volte al giorno, in base all'intensità del dolore.

La dose raccomandata iniziale per adulti è di 10 mg. Se necessario, in caso di somministrazione ripetuta, si raccomanda di assumere 10 mg fino a 4 volte al giorno, con un intervallo di 4-6 ore tra una dose e l'altra. La dose massima giornaliera non deve superare i 40 mg.

Nei pazienti che ricevono ketorolac per via parenterale sotto forma di iniezioni intramuscolari o endovenose e a cui contemporaneamente viene prescritto ketorolac per via orale sotto forma di compresse, la dose totale combinata non deve superare i 90 mg (60 mg per pazienti anziani, pazienti con compromissione della funzionalità renale e pazienti con peso corporeo inferiore a 50 kg).

La tabella riportata di seguito riassume le istruzioni per il dosaggio delle compresse di ketorolac in diverse fasce d'età:

Il medicinale è indicato solo per un uso a breve termine (fino a 5 giorni).

Neonati e bambini.

Non utilizzare nei bambini di età inferiore ai 16 anni.

Sovradosaggio.

I sintomi dopo un sovradosaggio acuto di FANS sono generalmente limitati a stato soporoso, sonnolenza, nausea, vomito e dolore epigastrico, che di solito sono reversibili con un trattamento di supporto. Può verificarsi emorragia gastrointestinale. Raramente possono manifestarsi ipertensione arteriosa, insufficienza renale acuta, depressione respiratoria e coma. Con l'uso di FANS alle dosi terapeutiche sono state segnalate reazioni anafilattoidi, che possono verificarsi anche in caso di sovradosaggio.

Trattamento

Il trattamento del sovradosaggio da FANS deve essere sintomatico e di supporto. Non esiste un antidoto specifico. In caso di comparsa di sintomi da sovradosaggio dopo l'assunzione del medicinale o dopo un significativo sovradosaggio orale (dose assunta 5–10 volte superiore alla dose normale) entro 4 ore è possibile indurre il vomito e/o somministrare carbone attivo (60–100 g per adulti, 1–2 g/kg per bambini) e/o un lassativo osmotico. L'uso di diuresi forzata, alcalinizzazione delle urine, emodialisi o trasfusione di sangue potrebbe risultare inefficace a causa dell'elevato legame del farmaco alle proteine plasmatiche.

Sovradosaggi singoli di ketorolac trometamolo sono stati associati a dolore addominale, nausea, vomito, iperventilazione, ulcere peptiche e/o gastrite erosiva e alterazioni della funzionalità renale, che sono regredite dopo l'interruzione del medicinale.

Effetti indesiderati.

La frequenza degli effetti indesiderati aumenta con l'aumento della dose di chetorolac trometamolo. I medici devono prestare attenzione alla comparsa di gravi complicanze associate al trattamento con chetorolac trometamolo, come l'insorgenza di ulcere, emorragie e perforazioni a livello del tratto gastrointestinale (GI), emorragia postoperatoria, insufficienza renale acuta, reazioni anafilattiche e anafilattoidi, nonché insufficienza epatica. Queste complicanze, associate all'uso di FANS, possono essere gravi in alcuni pazienti, in particolare in caso di uso improprio del medicinale.

Nei pazienti che hanno ricevuto chetorolac trometamolo o altri FANS negli studi clinici, le reazioni avverse più comuni, osservate in circa l'1–10 % dei pazienti, sono state:

* Frequenza superiore al 10 %.

Tra le reazioni avverse aggiuntive riportate in singoli casi (< 1 % nei pazienti che hanno assunto chetorolac trometamina o altri FANS negli studi clinici) vi sono:

Disturbi generali: febbre, infezioni, sepsi.

Sistema cardiovascolare: scompenso cardiaco congestizio, palpitazioni, pallore, tachicardia, sincope.

Tegumento: alopecia, fotosensibilizzazione, orticaria.

Apparato gastrointestinale: anoressia, secchezza delle fauci, eruttazione, esofagite, sete eccessiva, gastrite, glossite, emesi ematica, epatite, aumento dell'appetito, ittero, melena, emorragia rettale.

Sangue e sistema linfatico: emorragie sottocutanee, eosinofilia, epistassi, leucopenia, trombocitopenia.

Metabolismo e nutrizione: variazione del peso corporeo.

Sistema nervoso: sogni insoliti, pensieri patologici, ansia, astenia, confusione mentale, depressione, euforia, sintomi extrapiramidali, allucinazioni, ipercinesia, difficoltà di concentrazione, insonnia, nervosismo, parestesia, sonnolenza, stordimento, tremore, vertigini, debolezza generale.

Sistema riproduttivo femminile: sterilità.

Apparato respiratorio: asma bronchiale, tosse, dispnea, edema polmonare, rinite.

Organi di senso: alterazioni del gusto, disturbi visivi, visione offuscata, perdita dell'udito.

Apparato urinario: cistite, disuria, ematuria, minzione frequente, nefrite interstiziale, oliguria/polituria, proteinuria, insufficienza renale, ritenzione urinaria.

Altre reazioni osservate raramente (riportate nel periodo post-marketing in pazienti che assumevano chetorolac trometamina o altri FANS) includono:

Disturbi generali: angioedema, esito fatale, reazioni di ipersensibilità come anafilassi, reazioni anafilattoidi, edema della laringe, edema della lingua, mialgia.

Sistema cardiovascolare: aritmia, bradicardia, dolore toracico, vampate, ipotensione arteriosa, infarto del miocardio, vasculite.

Tegumento: dermatite esfoliativa, eritema multiforme, sindrome di Lyell, reazioni bollose, compresa la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica.

Apparato gastrointestinale: pancreatite acuta, insufficienza epatica, stomatite ulcerosa, esacerbazione delle malattie infiammatorie intestinali (colite ulcerosa, malattia di Crohn).

Sangue e sistema linfatico: agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica, linfoadenopatia, pancitopenia, aumentata sanguinamento postoperatorio dalla ferita (raramente richiede trasfusione di sangue).

Metabolismo e nutrizione: iperglicemia, iperkaliemia, iponatriemia.

Sistema nervoso: meningite asettica, convulsioni, coma, psicosi.

Apparato respiratorio: broncospasmo, depressione respiratoria, polmonite.

Organi di senso: congiuntivite.

Apparato urinario: dolore laterale con ematuria e/o azotemia o senza ematuria/azotemia, sindrome emolitico-uremica.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio nell’uso di questo medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in blister; 1 o 10 blister in una scatola.

Categoria di distribuzione. Su prescrizione medica.

Produttore.

D-r Reddy’s Laboratories Limited / Dr. Reddy’s Laboratories Limited.

Indirizzo del produttore e sede dell’attività produttiva.

Unità produttiva - VI Vill. Khol, Nalagarh Road, Baddi, Distt. Solan, H. P. 173205, India.