Intuban®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE INTUBAN® (INTUBAN)

Composizione:

Principio attivo: atracurio besilato;

1 ml di soluzione contiene 10 mg di atracurio besilato;

Eccipienti: acido benzensolfonico, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Caratteristiche fisico-chimiche principali: liquido trasparente incolore o leggermente giallastro.

Gruppo farmacoterapeutico. Miorilassanti con meccanismo d'azione periferico. Altri composti di ammonio quaternario. Codice ATC M03A C04.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Miorilassante altamente selettivo di tipo non depolarizzante a durata intermedia, con azione periferica. Blocca i recettori nicotinici delle placche motrici delle fibre muscolari scheletriche e impedisce l'azione depolarizzante dell'acetilcolina, determinando così l'inibizione della trasmissione neuromuscolare a livello della membrana postsinaptica.

Bambini

Sono disponibili dati limitati riguardo alla possibile variabilità nell'insorgenza e durata d'azione dell'atracurio nei neonati (bambini di età inferiore a 1 mese) rispetto ai bambini di altre fasce d'età (vedere paragrafo «Bambini»).

Farmacocinetica

Dopo somministrazione endovenosa, il besilato di atracurio si metabolizza spontaneamente attraverso l'eliminazione di Hofmann (processo non enzimatico che avviene a valori fisiologici di pH e temperatura corporea) e attraverso l'idrolisi esterea mediata da esterasi plasmatiche non specifiche. L'eliminazione dell'atracurio non dipende dalla funzionalità renale o epatica. I prodotti di degradazione dell'atracurio sono la laudanosina e altri metaboliti. I metaboliti non possiedono proprietà miorilassanti. Il legame del besilato di atracurio con le proteine plasmatiche è di circa l'82%, il tempo di dimezzamento è di 20 minuti. I metaboliti vengono escreti con le urine e la bile.

Nei pazienti ricoverati in terapia intensiva con compromissione della funzionalità renale e/o epatica, si osservano concentrazioni ematiche più elevate di metaboliti (vedere paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Tali metaboliti non partecipano al blocco della trasmissione neuromuscolare.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per la miorilassazione durante interventi chirurgici e procedure diagnostiche (in presenza di strumenti per l'intubazione endotracheale e ventilazione artificiale).

Controindicazioni.

Ipersensibilità all'atracurio, al cisatracurio o all'acido benzensolfonico.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazioni.

Il blocco neuromuscolare indotto dall'atracurio besilato può essere potenziato dall'uso concomitante di anestetici inalatori come alogeno, isoflurano ed enflurano.

Può verificarsi un aumento dell'intensità e della durata del blocco neuromuscolare indotto da miorilassanti non depolarizzanti, compreso il medicinale Intuban®, quando somministrato contemporaneamente a:

• antibiotici, inclusi aminoglicosidi, polimixine, spettinomicina, tetracicline, lincomicina, clindamicina e vancomicina;
• beta-bloccanti: propranololo, oxprenololo;
• farmaci antiaritmici: antagonisti del calcio, lidocaina, procainamide, chinidina;
• diuretici: furosemide e, possibilmente, mannitolo, diuretici tiazidici, acetazolamide;
• solfato di magnesio;
• ketamina;
• sali di litio;
• ganglioplegici (trimetafano, esa-metoniio).

Raramente – con l'assunzione contemporanea di alcuni farmaci che possono potenziare le manifestazioni della miastenia (anche in forma latente) e indurre lo sviluppo di un sindrome miastenico; di conseguenza, può verificarsi un aumento della sensibilità all'atracurio besilato. Tali farmaci comprendono vari antibiotici, beta-bloccanti (propranololo, oxprenololo), farmaci antiaritmici (procainamide, chinidina), farmaci antireumatici (clorochina, D-penicillamina), trimetafano, clorpromazina, steroidi, fenitoina e litio.

In seguito a un trattamento prolungato con farmaci anticonvulsivanti, è possibile un inizio più tardivo e una durata ridotta del blocco neuromuscolare indotto dall'atracurio besilato.

L'uso concomitante di miorilassanti non depolarizzanti insieme all'atracurio besilato può causare un blocco neuromuscolare più intenso rispetto a quello che si potrebbe verificare con una dose totale equivalente di atracurio besilato. L'effetto sinergico può variare a seconda della combinazione di questi farmaci.

I miorilassanti depolarizzanti (ad esempio, cloruro di succinilcolina) non devono essere utilizzati per prolungare il blocco neuromuscolare indotto da miorilassanti non depolarizzanti, incluso l'atracurio besilato, poiché potrebbe svilupparsi un blocco prolungato e complesso di profonda entità, difficile da reversibile con agenti anticolinesterasici.

L'assunzione di farmaci anticolinesterasici comunemente usati nel trattamento della malattia di Alzheimer, come il donepezil, può ridurre la durata e l'intensità del blocco neuromuscolare indotto dall'atracurio.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Come tutti gli altri bloccanti neuromuscolari, l’atracurio provoca il blocco dei muscoli respiratori così come di altri muscoli scheletrici, ma non influenza la coscienza. Pertanto il medicinale deve essere utilizzato solo in presenza di un’adeguata anestesia generale, esclusivamente sotto stretta supervisione di un anestesista esperto e con la disponibilità di mezzi adeguati per l’intubazione endotracheale e la ventilazione artificiale.

L’uso dell’atracurio può causare il rilascio di istamina. È necessario prestare particolare cautela nel trattamento di pazienti con gravi patologie cardiovascolari, che potrebbero essere più sensibili all’ipotensione transitoria, e di pazienti con anamnesi di ipersensibilità all’istamina (ad esempio, gravi reazioni di ipersensibilità a numerosi antigeni o asma). A tali pazienti si raccomanda un’infusione endovenosa lenta di dosi frazionate.

L’atracurio deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con nota ipersensibilità ad altri bloccanti neuromuscolari, poiché sono stati riportati elevati tassi (oltre il 50%) di sensibilità crociata tra i bloccanti neuromuscolari (vedi sezione «Controindicazioni»). Pertanto, prima di somministrare atracurio, se possibile, si deve escludere l’ipersensibilità ad altri bloccanti neuromuscolari. L’atracurio deve essere utilizzato nei pazienti con sospetta ipersensibilità solo in caso di assoluta necessità. Ai pazienti con anamnesi di reazioni di ipersensibilità durante l’anestesia generale, si raccomanda di effettuare un test di sensibilità ai diversi bloccanti neuromuscolari.

Nei pazienti con asma, che ricevono alte dosi di corticosteroidi e bloccanti neuromuscolari in terapia intensiva, è consigliabile effettuare un monitoraggio seriale della creatinfosfochinasi.

Quando utilizzato alle dosi raccomandate, l’atracurio non manifesta proprietà vagali o gangliobloccanti significative. Pertanto, alle dosi raccomandate, l’atracurio non ha un effetto significativo sulla frequenza cardiaca e non previene la bradicardia che può essere causata da farmaci anestetici o dalla stimolazione del nervo vago durante l’intervento chirurgico. Di conseguenza, durante l’anestesia con atracurio, la bradicardia può verificarsi più frequentemente rispetto all’uso di altri miorilassanti.

Come con altri miorilassanti non depolarizzanti, nei pazienti con miastenia grave, altre patologie neuromuscolari, carcinomatosi o gravi squilibri acido-base e/o elettrolitici, può manifestarsi un’aumentata sensibilità all’atracurio.

Come con altri miorilassanti non depolarizzanti, l’ipofosfatemia può prolungare il tempo di recupero. Il tempo di recupero può essere accelerato. L’atracurio deve essere somministrato per un periodo non inferiore a 60 secondi nei pazienti che potrebbero essere particolarmente sensibili alla riduzione della pressione arteriosa, ad esempio in caso di ipovolemia.

L’atracurio viene inattivato a pH elevato della soluzione; pertanto non deve essere miscelato nello stesso siringa con tiopentale o con qualsiasi altra soluzione alcalina.

Se il medicinale viene somministrato mediante puntura di una piccola vena, dopo l’iniezione deve essere somministrata una quantità adeguata di soluzione allo 0,9% di cloruro di sodio. Quando viene somministrato contemporaneamente ad altri farmaci, l’ago o il catetere devono essere lavati ogni volta con soluzione allo 0,9% di cloruro di sodio.

Il medicinale Intuban® è una soluzione ipotonica e pertanto non deve essere utilizzato nella stessa linea di infusione con emoderivati o durante trasfusioni ematiche. Nei pazienti predisposti alla ipertermia maligna, si è dimostrato che l’atracurio non provoca tale sindrome.

Quando altri farmaci anestetici vengono somministrati attraverso lo stesso ago o catetere utilizzato per l’atracurio, è fondamentale lavare l’ago o il catetere con un’adeguata quantità di acqua sterile apirogena o soluzione allo 0,9% di cloruro di sodio dopo ogni somministrazione.

Come con altri miorilassanti non depolarizzanti, nei pazienti ustionati può svilupparsi resistenza all’atracurio. Potrebbe essere necessario utilizzare dosi maggiori in questi pazienti, a seconda del tempo trascorso dall’ustione e dell’estensione delle lesioni.

Pazienti in terapia intensiva

Dati da studi preclinici suggeriscono che, con l’uso di alte dosi del farmaco, laudanosina, un metabolita dell’atracurio, può causare ipotensione reversibile e, in alcuni individui, effetti di eccitazione cerebrale. Sebbene convulsioni siano state osservate anche in pazienti in terapia intensiva trattati con atracurio besilato, questi casi non sono stati identificati come causati dalla laudanosina o dall’atracurio, anche quando l’atracurio è stato somministrato mediante infusione continua per periodi prolungati (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Fertilità

Non sono stati condotti studi sull’effetto sulla fertilità.

Gravidanza

Studi sugli animali hanno dimostrato che l’atracurio besilato non ha effetti significativi sullo sviluppo fetale. Come tutti i bloccanti neuromuscolari, l’atracurio besilato deve essere utilizzato durante la gravidanza solo quando il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto.

Il medicinale Intuban® può essere utilizzato durante interventi chirurgici (taglio cesareo), poiché il farmaco non attraversa in misura clinicamente significativa la barriera placentare. Tuttavia, si deve sempre considerare la possibilità di depressione respiratoria nel neonato.

Allattamento

Non è noto se l’atracurio besilato e i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Le avvertenze riguardo all’effetto sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari non sono pertinenti alle indicazioni per l’uso dell’atracurio. Poiché l’atracurio viene sempre somministrato in combinazione con farmaci per l’anestesia generale, si deve considerare l’effetto degli anestetici generali sulla concentrazione e sulla velocità di reazione.

Modalità e dosi di somministrazione.

Via di somministrazione

Iniezione endovenosa o infusione prolungata.

Il medicinale Intuban® deve essere somministrato lentamente per evitare un’ipotensione transitoria, che talvolta può insorgere dopo una somministrazione rapida.

Adulti

Somministrazione mediante iniezione

Il medicinale Intuban® viene somministrato per via endovenosa mediante iniezione. Il dosaggio negli adulti varia da 0,3 a 0,6 mg/kg di peso corporeo, a seconda della durata desiderata del blocco neuromuscolare completo, garantendo un’adeguata rilassamento per 15-35 minuti.

L’intubazione endotracheale può essere effettuata entro i primi 90 secondi successivi alla somministrazione endovenosa del farmaco in dosi comprese tra 0,5 e 0,6 mg/kg di peso corporeo.

Se necessario, per prolungare l’effetto bloccante, il farmaco può essere somministrato nuovamente in dosi di 0,1-0,2 mg/kg di peso corporeo. Un’appropriata somministrazione di dosi supplementari non aumenta l’effetto cumulativo del blocco neuromuscolare.

Il recupero della trasmissione neuromuscolare normale avviene entro 35 minuti; è stato osservato il recupero della risposta tetanica fino al 95% della normale funzione neuromuscolare.

Il blocco neuromuscolare indotto dal farmaco Intuban® può essere rapidamente invertito mediante la somministrazione di dosi standard di agenti anticolinesterasici (ad esempio neostigmina) in combinazione con un agente anticolinergico (ad esempio atropina).

Somministrazione mediante infusione

Dopo la somministrazione iniziale di una dose di 0,3-0,6 mg/kg di peso corporeo per via endovenosa mediante iniezione, il mantenimento del blocco neuromuscolare durante un intervento chirurgico prolungato avviene mediante infusione endovenosa continua del farmaco a un regime di 0,005-0,01 mg/kg/min.

Il farmaco può essere utilizzato mediante infusione endovenosa durante il by-pass aortocoronarico alla velocità indicata sopra. In caso di necessità di ipotermia corporea fino a temperature di 25-26 °C, il livello di inattivazione dell’atracurio diminuisce; pertanto, per mantenere un blocco neuromuscolare completo, la velocità di infusione del farmaco può essere ridotta della metà.

La compatibilità con altre soluzioni per infusione/iniezione e il periodo di stabilità del farmaco sono riportati di seguito:

Quando diluito nei solventi indicati sopra e raggiunta una concentrazione di besilato di atracurio da 0,5 a 0,9 mg/ml o superiore, la soluzione ottenuta mantiene la sua stabilità alla luce diurna per il periodo indicato a una temperatura non superiore a 30 °C.

Il medicinale Intuban® può essere anche diluito con acqua per preparazioni iniettabili fino a una concentrazione di 0,5–0,9 g/ml; tuttavia, questa diluizione non è raccomandata per somministrazione mediante infusione. In questo caso, la soluzione mantiene la stabilità per 8 ore a una temperatura non superiore a 30 °C.

Pazienti anziani

Applicare la dose standard; tuttavia, si raccomanda di somministrare la dose iniziale più bassa e di iniettare il medicinale più lentamente.

Pazienti con insufficienza renale o epatica

Il medicinale può essere somministrato alle dosi standard indipendentemente dal grado di insufficienza renale o epatica, comprese le fasi terminali.

Pazienti con patologie cardiovascolari

Nei pazienti con manifestazioni clinicamente significative di patologie cardiovascolari, la dose iniziale deve essere somministrata lentamente per un periodo non inferiore a 60 secondi.

Pazienti ricoverati in unità di terapia intensiva

Dopo la somministrazione della dose iniziale necessaria compresa tra 0,3 e 0,6 mg/kg di peso corporeo, il mantenimento del blocco neuromuscolare viene assicurato mediante infusione endovenosa continua del medicinale a una velocità compresa tra 11 e 13 µg/kg/min (0,65–0,78 mg/kg/ora). Tuttavia, esiste una notevole variabilità individuale nel regime posologico, che può inoltre variare nel tempo. Ad alcuni pazienti potrebbe essere necessaria una velocità di somministrazione più bassa, ad esempio 4,5 µg/kg/min (0,27 mg/kg/ora), mentre ad altri potrebbe essere necessaria una velocità più elevata, ad esempio 29,5 µg/kg/min (1,77 mg/kg/ora). I dati disponibili indicano che durante un uso prolungato nei pazienti ricoverati in terapia intensiva può sorgere la necessità di aumentare la dose di besilato di atracurio, fenomeno più frequente nei pazienti con edemi periferici.

La velocità di recupero della trasmissione neuromuscolare nei pazienti non dipende dalla durata di somministrazione del medicinale. Secondo i dati degli studi clinici, il recupero spontaneo avviene mediamente dopo circa 60 minuti, con un intervallo compreso tra 32 e 108 minuti.

Monitoraggio

Al fine di personalizzare il regime posologico, si raccomanda di monitorare la funzione della trasmissione neuromuscolare, come avviene con altri medicinali che la bloccano.

Popolazione pediatrica

Il medicinale Intuban® può essere somministrato ai bambini a partire da 1 mese di età alle stesse modalità posologiche previste per gli adulti, calcolando il dosaggio in base al peso corporeo del bambino. L’uso nei bambini di età inferiore a 1 mese non è raccomandato a causa della limitata disponibilità di dati (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Sovradosaggio.

Sintomi

Il paralisi prolungata della muscolatura scheletrica e le sue conseguenze rappresentano i principali segni di sovradosaggio.

Trattamento

È necessario garantire un libero accesso all’aria con ventilazione artificiale fino al ripristino spontaneo di una ventilazione adeguata.

Poiché la coscienza dei pazienti non è compromessa, potrebbe essere necessaria una sedazione completa.

È opportuno l’uso di farmaci anticolinesterasici in associazione con atropina o glicopirrolato, non appena compaiono segni di recupero spontaneo.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più comunemente riportate sono state: ipotensione arteriosa (moderata, transitoria) e iperemia cutanea. Queste reazioni sono associate al rilascio di istamina. Molto raramente sono state riportate gravi reazioni anafilattoidi o anafilattiche in pazienti che assumevano atracurio in associazione con uno o più agenti anestetici.

Le reazioni avverse riportate di seguito sono classificate per organo e sistema e per frequenza di insorgenza. Frequenza delle reazioni avverse: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 e < 1/10); non comune (≥ 1/1000 e < 1/100); rara (≥ 1/10 000 e < 1/1000); molto rara (< 1/10000). I dati relativi a "molto comune", "comune" e "non comune" sono stati ottenuti da studi clinici. I dati relativi a "rara" e "molto rara" sono generalmente ottenuti da segnalazioni spontanee. Il termine "frequenza non nota" si riferisce agli effetti indesiderati per i quali non è possibile stabilire la frequenza sulla base delle fonti disponibili. L'effetto indesiderato associato al rilascio di istamina è indicato con un asterisco*.

Dati ottenuti dagli studi clinici

Patologie del sistema vascolare

Comune: ipotensione arteriosa (moderata, transitoria)*, vampate di calore.

Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico

Non comune: broncospasmo*.

Dati ottenuti dall'uso post-commercializzazione

Patologie del sistema immunitario

Molto rara: reazione anafilattica, reazione anafilattoide, inclusi shock, insufficienza circolatoria e arresto cardiaco.

Sono stati riportati casi isolati di gravi reazioni anafilattoidi o anafilattiche con l'uso di atracurio besilato in associazione con altri agenti anestetici (in tutti i casi riportati, le misure di rianimazione immediata hanno avuto esito positivo).

Patologie del sistema nervoso

Frequenza non nota: convulsioni.

Sono stati riportati singoli casi di convulsioni in pazienti sottoposti a terapia intensiva trattati con atracurio besilato in associazione con altri farmaci. In questi pazienti erano spesso presenti uno o più fattori di rischio per le convulsioni (trauma cranico, edema cerebrale, encefalite virale, encefalopatia ipossica, uremia). Non è stato stabilito un rapporto causale con il trattamento con atracurio. Gli studi clinici non hanno evidenziato alcuna correlazione tra i livelli plasmatici di laudanosina e l'insorgenza di convulsioni.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Rara: orticaria.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Frequenza non nota: miopatia, debolezza muscolare.

Sono stati riportati casi di debolezza muscolare e/o miopatia in pazienti gravi trattati per periodi prolungati con miorilassanti nei reparti di terapia intensiva. La maggior parte di questi pazienti riceveva anche terapia concomitante a base di corticosteroidi. Tali segnalazioni sono state rare e non è stato stabilito un rapporto causale con l'uso di atracurio besilato.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa o mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C. Non congelare. Conservare nella confezione originale per proteggere dal contatto con la luce. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Il medicinale Intuban® è una soluzione ipotonica e pertanto non deve essere somministrato nella stessa linea di infusione con prodotti ematici o durante trasfusioni di sangue. L’atracurio non deve essere miscelato con tiopentale o con qualsiasi soluzione alcalina poiché si inattiva a pH elevato.

Confezione.

2,5 ml o 5 ml in fiale di vetro trasparente. 5 fiale in blister. 1 blister in confezione.

Categoria di prescrivibilità. Su prescrizione medica.

Produttore. AТ «Farmak».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Ucraina, 04080, Kiev, viale Kyrylivska, 74.