Ilyar®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Ilyar® (ILAR®)

Composizione:

Principio attivo: insulina glargina;

1 ml di soluzione contiene 3,6378 mg di insulina glargina (ricombinante di DNA), corrispondente a 100 unità di insulina glargina;

1 cartuccia contiene 3 ml di soluzione iniettabile, pari a 300 unità di insulina glargina;

1 flaconcino contiene 10 ml di soluzione iniettabile, pari a 1000 unità di insulina glargina;

Eccipienti: metacresolo, glicerina (85%), cloruro di zinco, acido cloridrico diluito o soluzione di idrossido di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: soluzione trasparente incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Insuline e analoghi a lunga durata d'azione per iniezione.

Codice ATC A10AE04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L’insulina glargina è stata sviluppata come analogo dell’insulina umana con bassa solubilità in ambiente neutro. Nel medicinale essa è completamente solubile grazie al pH acido della soluzione iniettabile (pH 4). Dopo l’iniezione nei tessuti sottocutanei, la soluzione acida viene neutralizzata, determinando la formazione di microdepositi dai quali viene rilasciata lentamente una piccola quantità di insulina glargina. Questo processo garantisce un profilo costante (senza picchi) e prevedibile della curva concentrazione-tempo, nonché una durata d’azione più prolungata del farmaco.

L’insulina glargina viene metabolizzata in due metaboliti attivi – M1 e M2 (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Legame al recettore dell’insulina: gli studi in vitro hanno dimostrato che l’affinità dell’insulina glargina e dei suoi metaboliti M1 e M2 per il recettore dell’insulina umana è simile a quella dell’insulina umana.

Legame al recettore IGF-1 (fattore di crescita simile all’insulina 1): l’affinità dell’insulina glargina per il recettore IGF-1 è circa 5–8 volte superiore rispetto a quella dell’insulina umana (ma circa 70–80 volte inferiore rispetto all’affinità di IGF-1 stesso per questo recettore), mentre i metaboliti M1 e M2 si legano al recettore IGF-1 con un'affinità leggermente inferiore a quella dell’insulina umana.

La concentrazione terapeutica totale dell’insulina (insulina glargina e suoi metaboliti) riscontrata nei pazienti con diabete mellito di tipo I è risultata significativamente inferiore rispetto ai livelli necessari per ottenere un legame semimassimale al recettore IGF-1 e per successiva attivazione del meccanismo mitogeno-proliferativo mediato da tale recettore. L’IGF-1 endogeno, a concentrazioni fisiologiche, può attivare il meccanismo mitogeno-proliferativo; tuttavia, le concentrazioni terapeutiche di insulina utilizzate nella terapia insulinica, compresa quella con insulina glargina, sono significativamente inferiori alle concentrazioni farmacologiche necessarie per attivare il meccanismo mediato dal recettore IGF-1.

L’azione principale dell’insulina, inclusa l’insulina glargina, è la regolazione del metabolismo del glucosio. L’insulina e i suoi analoghi riducono i livelli di glucosio nel sangue stimolando l’assorbimento periferico, in particolare nei muscoli scheletrici e nel tessuto adiposo, e inibendo la produzione di glucosio nel fegato. L’insulina inoltre inibisce la lipolisi negli adipociti e la proteolisi, favorendo contemporaneamente la sintesi proteica.

È stato dimostrato che dosi equivalenti di insulina glargina e insulina umana hanno effetti sovrapponibili dopo somministrazione endovenosa. Come per tutti gli insulinici, l’effetto dell’insulina glargina nel tempo può essere influenzato da fattori quali l’attività fisica e altri elementi concomitanti.

Studi condotti con il metodo di clamping euglicemico, effettuati su volontari sani e su pazienti con diabete mellito di tipo I, hanno dimostrato che, a differenza dell’insulina umana NPH (protamina neutra di Hagedorn), l’insulina glargina ha un inizio d’azione più lento dopo somministrazione sottocutanea, un profilo d’azione costante, senza picchi di concentrazione plasmatica, e una durata d’azione prolungata.

I risultati di uno studio condotto su pazienti sono riportati nel grafico seguente.

Profilo di attività nei pazienti con diabete mellito di tipo I

──── Insulina glargina ──── Insulina NPH

Tempo (ore) trascorso dopo l'iniezione sottocutanea

Fine del periodo di osservazione

* Definita come quantità di glucosio somministrato per mantenere costante il livello plasmatico di glucosio (valori medi orari).

La maggiore durata d'azione dell'insulina glargina somministrata per via sottocutanea è direttamente correlata al suo assorbimento più lento, che permette l'uso del medicinale una volta al giorno. Il profilo temporale di azione dell'insulina e dei suoi analoghi, come l'insulina glargina, può presentare una notevole variabilità individuale.

Dopo somministrazione endovenosa di insulina glargina e di insulina umana, i sintomi di ipoglicemia o la risposta ormonale di controregolazione sono risultati simili sia in volontari sani che in pazienti con diabete mellito di tipo I.

L'effetto dell'insulina glargina (somministrata una volta al giorno) sul decorso della retinopatia diabetica è stato valutato in uno studio aperto della durata di cinque anni, in cui il farmaco di confronto era l'insulina NPH (somministrata due volte al giorno). Lo studio ha coinvolto 1024 pazienti con diabete mellito di tipo II che avevano mostrato un peggioramento della retinopatia di almeno 3 punti secondo la scala utilizzata nello studio "Early Treatment Diabetic Retinopathy Study" (ETDRS). Il peggioramento è stato valutato mediante fotografie del fondo oculare. Non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa nel peggioramento della retinopatia diabetica tra insulina glargina e insulina NPH.

Lo studio ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention, "Riduzione del rischio di esiti clinici avversi con l'iniziazione precoce di glargina") è stato uno studio multicentrico randomizzato con disegno fattoriale 2 × 2, condotto su 12.537 pazienti con alto rischio cardiovascolare (CV), che presentavano alterata glicemia a digiuno (AGD) o alterata tolleranza al glucosio (ATG) (12 % dei partecipanti), oppure diabete mellito di tipo II trattato con uno o più farmaci antidiabetici orali (88 % dei partecipanti). I partecipanti sono stati randomizzati (1:1) per ricevere o insulina glargina (n = 6264), con dose titolata per raggiungere un livello plasmatico di glucosio a digiuno ≤95 mg/dl (5,3 mmol/l), oppure terapia standard (n = 6273).

Il primo parametro primario composito era il tempo fino al primo evento di morte per cause cardiovascolari, infarto miocardico non fatale (IM) o ictus non fatale; il secondo parametro primario composito era il tempo fino al primo verificarsi di uno di questi eventi primari compositi, o di un intervento di rivascolarizzazione (coronarica, carotidea o periferica), o di un ricovero per scompenso cardiaco.

Gli endpoint secondari includevano la mortalità per tutte le cause e l'endpoint composito di eventi microvascolari.

L'insulina glargina non ha modificato il rischio relativo di malattie cardiovascolari e di morte per cause cardiovascolari rispetto alla terapia standard. Non sono state osservate differenze tra insulina glargina e terapia standard per entrambi i parametri dell'endpoint primario composito; per nessuno dei singoli componenti dell'endpoint primario composito che includevano questi esiti clinici avversi; per la mortalità per tutte le cause; per l'endpoint composito di eventi microvascolari.

La dose media di insulina glargina alla fine dello studio era di 0,42 unità/kg. All'inizio dello studio, il valore medio di HbA1c nei partecipanti era del 6,4 %, e durante il trattamento sperimentale i valori di HbA1c sono variati da 5,9 a 6,4 % nel gruppo insulina glargina e da 6,2 % a 6,6 % nel gruppo terapia standard per l'intera durata del follow-up.

L'incidenza di ipoglicemia grave (espressa come numero di partecipanti con episodi osservati per 100 pazienti-anno di trattamento) è stata pari a 1,05 nel gruppo insulina glargina e a 0,30 nel gruppo terapia standard; l'incidenza di episodi confermati di ipoglicemia non grave è stata pari a 7,71 nel gruppo insulina glargina e a 2,44 nel gruppo terapia standard. Durante questo studio della durata di 6 anni, il 42 % dei pazienti nel gruppo insulina glargina non ha avuto episodi di ipoglicemia.

All'ultimo controllo durante il trattamento sperimentale, si è osservato un aumento medio del peso corporeo di 1,4 kg rispetto al basale nel gruppo insulina glargina e una riduzione media di 0,8 kg nel gruppo terapia standard.

Bambini e adolescenti

In uno studio clinico randomizzato controllato, bambini (6-15 anni) con diabete mellito di tipo I (n = 349) sono stati trattati per 28 settimane con terapia insulinica in regime basale-bolus, in cui l'insulina umana regolare è stata somministrata prima di ogni pasto. L'insulina glargina è stata somministrata una volta al giorno di notte, mentre l'insulina NPH è stata somministrata una o due volte al giorno. In entrambi i gruppi, l'effetto sul livello di emoglobina glicata e sull'incidenza di ipoglicemia clinicamente manifesta è stato simile, ma la riduzione della glicemia plasmatica a digiuno rispetto al basale è stata maggiore nel gruppo insulina glargina rispetto al gruppo NPH. Inoltre, nel gruppo insulina glargina si è osservata una minore gravità delle ipoglicemie. 143 pazienti che avevano ricevuto insulina glargina nello studio hanno proseguito il trattamento con insulina glargina in un'estensione non controllata dello studio, con una durata media di osservazione aggiuntiva di 2 anni. Durante il proseguimento del trattamento con insulina glargina, non sono stati osservati nuovi segnali di pericolo.

È stato inoltre condotto uno studio incrociato di confronto tra le combinazioni insulina glargina/insulina lispro e insulina NPH/insulina umana regolare (ciascun trattamento applicato per 16 settimane in ordine casuale) su 26 adolescenti con diabete di tipo II, di età compresa tra 12 e 18 anni. Come nello studio sopra descritto sui bambini, la riduzione della glicemia ematica a digiuno rispetto al basale è stata maggiore nel gruppo insulina glargina rispetto al gruppo NPH/insulina umana regolare. Le variazioni del livello di emoglobina HbA1c rispetto al basale sono state simili in entrambi i gruppi, ma i valori glicemici notturni sono risultati significativamente più elevati nel gruppo insulina glargina/insulina lispro rispetto al gruppo NPH/insulina umana regolare, con valori medi minimi pari a 5,4 mM e 4,1 mM rispettivamente. Di conseguenza, l'incidenza di ipoglicemia notturna è stata del 32 % nel gruppo insulina glargina/insulina lispro e del 52 % nel gruppo NPH/insulina umana regolare.

È stato condotto uno studio di 24 settimane con gruppi paralleli su 125 bambini con diabete mellito di tipo I di età compresa tra 2 e 6 anni, in cui l'insulina glargina, somministrata una volta al giorno al mattino, è stata confrontata con l'insulina NPH, somministrata una o due volte al giorno come insulina basale. I partecipanti di entrambi i gruppi hanno ricevuto iniezioni bolus di insulina prima dei pasti.

L'obiettivo principale dello studio – dimostrare che l'insulina NPH non era inferiore all'insulina glargina riguardo al rischio complessivo di ipoglicemie – non è stato raggiunto, e con l'insulina glargina si è osservata una tendenza all'aumento della frequenza degli eventi ipoglicemici [rapporto di incidenza nel gruppo insulina glargina:NPH (intervallo di confidenza al 95 % (IC)] = 1,18 (0,97–1,44)].

La variazione dei livelli di emoglobina glicata e della glicemia nei due gruppi è stata simile. Non sono stati osservati nuovi dati sulla sicurezza dei farmaci in questo studio.

Farmacocinetica.

Il confronto della concentrazione plasmatica di insulina in volontari sani e in pazienti con diabete mellito ha mostrato un assorbimento più lento e prolungato e ha dimostrato l'assenza di un picco di concentrazione dopo iniezione sottocutanea di insulina glargina, rispetto all'insulina NPH umana. Di conseguenza, le concentrazioni ottenute di insulina glargina corrispondono pienamente al profilo temporale di attività farmacodinamica del farmaco. Il grafico riportato sopra illustra il profilo di attività nel tempo dell'insulina glargina e dell'insulina NPH.

Con la somministrazione di insulina glargina una volta al giorno, la concentrazione di equilibrio viene raggiunta dopo 2-4 giorni dalla prima iniezione.

Dopo somministrazione endovenosa, i tempi di emivita di eliminazione dell'insulina glargina e dell'insulina umana sono risultati comparabili.

Dopo iniezione sottocutanea in pazienti con diabete mellito, l'insulina glargina viene rapidamente metabolizzata all'estremità carbossilica della catena beta, formando due metaboliti attivi: M1 (21A-glicina-insulina) e M2 (21A-glicina-des-30B-treonina-insulina). Nel plasma, il composto circolante principale è il metabolita M1. L'esposizione a M1 aumenta in modo proporzionale alla dose di insulina glargina somministrata. I dati farmacocinetici e farmacodinamici indicano che l'effetto dell'iniezione sottocutanea di insulina glargina è principalmente correlato all'esposizione a M1. L'insulina glargina e il metabolita M2 non sono stati rilevati nella maggior parte dei partecipanti allo studio; quando la loro concentrazione è stata misurabile, non dipendeva dalla dose di insulina glargina somministrata.

Negli studi clinici, l'analisi di sottogruppi per età e sesso non ha evidenziato differenze negli aspetti di sicurezza ed efficacia tra i pazienti trattati con insulina glargina e la popolazione complessiva dello studio.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica del farmaco nei bambini di età compresa tra 2 e 6 anni con diabete mellito di tipo I è stata valutata in uno studio clinico (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Nei bambini trattati con insulina glargina, è stata determinata la concentrazione minima plasmatica di insulina glargina e dei suoi principali metaboliti (M1 e M2), rivelando che i profili di variazione della concentrazione plasmatica sono simili a quelli degli adulti, senza evidenza di accumulo di insulina glargina o dei suoi metaboliti con l'uso prolungato del farmaco.

Dati preclinici di sicurezza

Negli studi standard di sicurezza farmacologica, tossicità con somministrazione ripetuta, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità per la funzione riproduttiva, non è stata evidenziata alcuna particolare pericolosità per l'uomo.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento del diabete mellito in adulti, adolescenti e bambini a partire dai 2 anni di età.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Esistono diverse sostanze che influenzano il metabolismo del glucosio e pertanto il loro utilizzo può richiedere un aggiustamento della dose di insulina glargina.

Tra le sostanze che possono potenziare l'effetto ipoglicemizzante dell'insulina e aumentare la predisposizione all'ipoglicemia vi sono i farmaci antidiabetici orali, gli inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), il disopiramide, i fibrati, la fluoxetina, gli inibitori della monoamminoossidasi (MAO), il pentossifillina, il propossipene, i salicilati e i sulfamidici antimicrobici.

Tra le sostanze che possono attenuare l'effetto ipoglicemizzante dell'insulina vi sono i corticosteroidi, il danazolo, la diazossida, i diuretici, il glucagone, l'isoniazide, gli estrogeni e i progestinici, i derivati della fenotiazina, il somatropina, i simpaticomimetici (adrenalina (epinefrina), salbutamolo, terbutalina), gli ormoni tiroidei, gli antipsicotici atipici (ad esempio, clozapina, olanzapina) e gli inibitori della proteasi.

I beta-bloccanti, la clonidina, i sali di litio o l'alcol possono sia potenziare che attenuare l'effetto ipoglicemizzante dell'insulina. La pentamidina può indurre ipoglicemia, seguita talvolta da iperglicemia.

Inoltre, sotto l'effetto di farmaci simpaticolitici, come i beta-bloccanti, la clonidina, la guanetidina e la reserpina, i segni di controregolazione adrenergica possono risultare attenuati o addirittura scomparsi.

Caratteristiche particolari di impiego.

Ilyar® non è un farmaco di prima scelta per il trattamento del chetoacidosi diabetica. In tali casi, si raccomanda l'amministrazione endovenosa di insulina regolare (normale).

Se non si riesce a ottenere un adeguato controllo della glicemia o si osserva una tendenza all'aumento degli episodi di ipo- o iperglicemia, prima di modificare il dosaggio del farmaco, è necessario verificare che il paziente rispetti le raccomandazioni relative al regime terapeutico, al sito di somministrazione del farmaco, alla corretta tecnica di iniezione e valutare altri fattori importanti che possono influenzare l'efficacia del trattamento.

La transizione del paziente a un altro tipo o marca di insulina deve avvenire sotto stretta supervisione medica. Nel caso di cambiamento di potenza, marca (produttore), tipo (regolare, NPH, lente, a lunga durata d'azione, ecc.), origine (animale, umana, analogo dell'insulina umana) e/o metodo di produzione, potrebbe rendersi necessaria una modifica della dose di insulina.

L'amministrazione di preparati di insulina può indurre la formazione di anticorpi diretti contro di essa. In singoli casi, a causa della presenza di anticorpi contro l'insulina, potrebbe rendersi necessaria una correzione della dose per prevenire ipo- o iperglicemia (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Ipopglicemia

Il momento in cui si verifica l'ipoglicemia dipende dal profilo d'azione delle insuline utilizzate e pertanto può variare in caso di modifica del regime terapeutico. Grazie al rilascio più stabile dell'insulina basale con l'uso del medicinale Ilyar®, la probabilità di sviluppare ipoglicemia notturna è minore, mentre l'ipoglicemia nelle prime ore del mattino è più probabile.

È necessario prestare particolare cautela e monitorare attentamente i livelli glicemici nei pazienti in cui gli episodi di ipoglicemia possono essere particolarmente pericolosi dal punto di vista clinico, in particolare nei pazienti con marcato restringimento delle arterie coronariche o dei vasi sanguigni che irriganò il cervello (rischio di complicanze cardiache o cerebrali dovute all'ipoglicemia), nonché nei pazienti con retinopatia proliferativa non trattata con fotocoagulazione (rischio di cecità transitoria post-ipoglicemica).

I pazienti devono essere informati che, in determinate circostanze, i primi sintomi di ipoglicemia possono essere meno evidenti. I sintomi che indicano lo sviluppo di ipoglicemia possono cambiare, diventare meno marcati o addirittura assenti in pazienti appartenenti a specifici gruppi a rischio. Tra questi rientrano i pazienti:

• con un notevole miglioramento del controllo glicemico;
• in cui l'ipoglicemia si sviluppa gradualmente;
• anziani;
• passati da insulina di origine animale a insulina umana;
• con neuropatia autonoma (vegetativa);
• affetti da diabete da lungo tempo;
• con disturbi psichici;
• che ricevono contemporaneamente terapia con alcuni altri medicinali (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In tali situazioni, può verificarsi un'ipoglicemia grave (possibilmente con perdita di coscienza) ancor prima che il paziente si renda conto che il livello di glucosio nel sangue è diminuito.

Poiché l'insulina glargina, dopo somministrazione sottocutanea, agisce per un periodo prolungato, potrebbe essere necessario più tempo per normalizzare lo stato glicemico.

Se un paziente presenta un livello normale o ridotto di emoglobina glicata, ciò potrebbe indicare la presenza di episodi di ipoglicemia non diagnosticati (in particolare notturni).

È estremamente importante che il paziente rispetti il dosaggio del farmaco, il regime alimentare, la corretta somministrazione dell'insulina e sia informato sui sintomi dell'ipoglicemia per ridurre il rischio di ipoglicemia. Esistono diversi fattori che aumentano la predisposizione all'ipoglicemia e richiedono un attento monitoraggio del paziente e, talvolta, una modifica della dose del farmaco. Tra questi rientrano:

• cambiamento del sito di iniezione dell'insulina;
• aumento della sensibilità all'insulina (ad esempio, con l'eliminazione di fattori di stress);
• attività fisica insolita, eccessiva o prolungata;
• malattia concomitante (ad esempio, vomito, diarrea);
• alimentazione non equilibrata;
• omissione dei pasti;
• consumo di alcol;
• alcune alterazioni del sistema endocrino (disturbi della funzione tiroidea, insufficienza dell'adenoipofisi o della corteccia surrenale) in fase di scompenso;
• assunzione concomitante di alcuni altri medicinali.

I pazienti devono essere avvertiti della necessità di cambiare regolarmente il sito di iniezione per ridurre il rischio di lipodistrofia e amiloidosi cutanea. Esiste un potenziale rischio di ritardo nell'assorbimento dell'insulina e di peggioramento del controllo glicemico dopo iniezioni di insulina in aree interessate da queste reazioni. Si è osservato che il cambiamento del sito di iniezione in un'area cutanea non colpita può provocare ipoglicemia. Si raccomanda di monitorare il livello di glucosio nel sangue dopo il cambiamento del sito di iniezione e si può considerare una modifica della dose dei farmaci antidiabetici.

Malattie concomitanti

La presenza di malattie concomitanti richiede un controllo più rigoroso dei parametri metabolici. In molti casi, è indicato effettuare un'analisi delle urine per la ricerca di corpi chetonici e spesso sorge la necessità di correggere la dose di insulina. Il fabbisogno di insulina può aumentare frequentemente. I pazienti affetti da diabete di tipo 1 devono continuare a consumare regolarmente almeno una piccola quantità di carboidrati, anche se riescono a mangiare solo una quantità minima di cibo o non possono mangiare affatto o presentano vomito. Non devono mai interrompere completamente l'uso di insulina.

Anticorpi contro l'insulina

L'amministrazione di preparati di insulina può indurre la formazione di anticorpi diretti contro di essa. In rari casi, a causa della presenza di anticorpi contro l'insulina, potrebbe rendersi necessaria una correzione della dose per prevenire l'insorgenza di ipo- o iperglicemia (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Uso della penna per iniezioni

Prima di utilizzare la penna per iniezioni, leggere attentamente le istruzioni per l'uso. Ilyar® deve essere utilizzato secondo le istruzioni fornite.

Somministrazione accidentale di un altro farmaco

Sono stati riportati casi di somministrazione accidentale di farmaci quando, invece di insulina glargina, sono state iniettate erroneamente altre insuline, in particolare insuline a breve durata d'azione. Prima di ogni iniezione, è necessario verificare l'etichetta dell'insulina per evitare la somministrazione accidentale di altre insuline al posto dell'insulina glargina.

Combinazione del medicinale Ilyar® con pioglitazone

Sono stati riportati casi di insufficienza cardiaca con l'uso di pioglitazone in combinazione con insulina, in particolare in pazienti a rischio di sviluppare insufficienza cardiaca. Ciò deve essere tenuto in considerazione quando si valuta la possibilità di un trattamento combinato con pioglitazone e il medicinale Ilyar®. Durante l'uso di questa combinazione, i pazienti devono essere monitorati per la possibile comparsa di sintomi di insufficienza cardiaca, aumento di peso e edemi. In caso di peggioramento dei sintomi cardiologici, l'uso di pioglitazone deve essere interrotto.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol/dose di sodio (23 mg), cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza . Non esistono dati da studi clinici controllati sull'uso di insulina glargina durante la gravidanza. I dati ottenuti dalla sorveglianza post-marketing sull'uso di questo farmaco in donne in gravidanza (dati su oltre 1000 casi di gravidanza) indicano che l'insulina glargina non ha effetti nocivi sul decorso della gravidanza né provoca malformazioni nel feto/neonato né effetti tossici su di esso. Non sono stati osservati segni di tossicità riproduttiva negli animali. Il medicinale Ilyar® può essere somministrato durante la gravidanza se clinicamente necessario.

È estremamente importante che le pazienti con diabete preesistente alla gravidanza e quelle con diabete gestazionale mantengano un adeguato controllo metabolico durante l'intero periodo di gravidanza per prevenire conseguenze cliniche indesiderate associate all'iperglicemia. Il fabbisogno di insulina può diminuire durante il I trimestre di gravidanza e, in genere, aumentare durante il II e III trimestre. Immediatamente dopo il parto, il fabbisogno di insulina diminuisce rapidamente (aumenta il rischio di ipoglicemia). Pertanto, un rigoroso monitoraggio della glicemia è di fondamentale importanza.

Allattamento. Attualmente non è noto se l'insulina glargina sia escreta nel latte materno. Non ci si aspettano effetti metabolici dovuti al passaggio dell'insulina glargina nel neonato/lattante attraverso il latte materno, poiché l'insulina glargina è un peptide che nell'apparato gastrointestinale umano viene scisso in amminoacidi. Tuttavia, le donne durante l'allattamento potrebbero necessitare di un aggiustamento della dose del farmaco e della dieta. Funzione riproduttiva.

Negli animali non sono stati osservati effetti dannosi diretti sulla funzione riproduttiva.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di automezzi o nell'uso di macchinari.

La capacità del paziente di concentrazione e la velocità di reazione possono essere compromesse a causa di ipoglicemia o iperglicemia o, ad esempio, a causa di disturbi visivi. Ciò può essere pericoloso in situazioni in cui tali capacità sono particolarmente importanti (durante la guida di veicoli o il lavoro con macchinari).

Ai pazienti deve essere consigliato di adottare le opportune precauzioni per evitare l'ipoglicemia durante la guida di un veicolo. Ciò è particolarmente importante per quei pazienti in cui i primi segni di ipoglicemia sono poco evidenti o del tutto assenti, nonché per coloro che sviluppano ipoglicemia con frequenza. Si deve valutare attentamente se è opportuno guidare o lavorare con macchinari in tali condizioni.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Dosaggio

Ilyar® contiene insulina glargina, un analogo dell'insulina a lunga durata d'azione. Il medicinale va somministrato una volta al giorno, in qualsiasi momento della giornata, ma sempre allo stesso orario. La penna preriempita permette di somministrare dosi di insulina con incrementi di 1 unità.

Il regime posologico del medicinale Ilyar® (dose e orario di somministrazione) deve essere stabilito individualmente. Ai pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2, Ilyar® può essere somministrato anche in associazione con farmaci antidiabetici orali. L'effetto di questo medicinale è espresso in unità. Tali unità si riferiscono esclusivamente al prodotto Ilyar® e differiscono dalle UI o unità impiegate per esprimere l'attività di altri analoghi dell'insulina.

Bambini e adolescenti

Il medicinale è indicato per bambini a partire dai 2 anni di età.

L'efficacia e la sicurezza dell'insulina glargina sono state dimostrate nei bambini e negli adolescenti a partire dai 2 anni di età (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

L'uso dell'insulina glargina nei bambini di età inferiore ai 2 anni non è stato studiato.

Pazienti anziani (a partire dai 65 anni)

Negli anziani, il progressivo deterioramento della funzionalità renale legato all'età può determinare una riduzione costante del fabbisogno di insulina.

Insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale, il fabbisogno di insulina può ridursi a causa di un rallentato metabolismo dell'insulina.

Insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica, il fabbisogno di insulina può ridursi a causa di una ridotta capacità di gluconeogenesi e di un rallentato metabolismo dell'insulina.

Passaggio da altri insulini al medicinale Ilyar®

Quando si passa da schemi terapeutici a base di insuline con durata d'azione intermedia o prolungata a uno schema terapeutico con Ilyar®, può rendersi necessario modificare la dose dell'insulina basale e correggere la terapia antidiabetica concomitante (dosi e orari di somministrazione degli insulini convenzionali o degli analoghi dell'insulina a rapida azione, o dosi dei farmaci antidiabetici orali).

Passaggio da due somministrazioni giornaliere di insulina NPH al medicinale Ilyar®

Per ridurre il rischio di ipoglicemia notturna o nelle prime ore del mattino, ai pazienti che passano da un regime terapeutico con due somministrazioni giornaliere di insulina NPH a un regime con una singola somministrazione giornaliera di Ilyar®, è necessario ridurre la dose di insulina basale del 20-30% durante le prime settimane di trattamento.

Passaggio dall'insulina glargina 300 unità/ml al medicinale Ilyar®

Per ridurre il rischio di ipoglicemia, ai pazienti che passano da un regime terapeutico con una singola somministrazione giornaliera di insulina glargina (300 unità/ml) a un regime con una singola somministrazione giornaliera di Ilyar®, è necessario ridurre la dose di insulina basale di circa il 20%.

Durante questo periodo di riduzione della dose, è necessario compensare almeno in parte la riduzione aumentando la dose di insulina somministrata con i pasti. Al termine di questo periodo, il regime posologico dovrà essere aggiustato individualmente.

Come per altri analoghi dell'insulina, nei pazienti che assumono alte dosi di insulina a causa della presenza di anticorpi contro l'insulina umana, il passaggio a Ilyar® può determinare un miglioramento della risposta all'insulina.

Durante il passaggio a un altro medicinale e nelle prime settimane successive, si raccomanda un rigoroso monitoraggio dei parametri metabolici.

Un miglioramento del controllo metabolico e il conseguente aumento della sensibilità all'insulina possono richiedere ulteriori aggiustamenti del regime posologico. Potrebbe essere necessario correggere la dose anche in caso di variazioni del peso corporeo, del tenore di vita, dell'orario di somministrazione dell'insulina o della comparsa di altri fattori che aumentano la predisposizione a ipo- o iperglicemia (vedi sezione «Indicazioni particolari per l'uso»).

Modalità di somministrazione

Ilyar® deve essere somministrato per via sottocutanea.

Ilyar® non deve essere somministrato per via endovenosa. L'effetto prolungato di Ilyar® dipende dalla sua somministrazione nel tessuto adiposo sottocutaneo. La somministrazione endovenosa della dose sottocutanea abituale può causare una grave ipoglicemia.

Non vi sono differenze clinicamente significative nei livelli plasmatici di insulina o glucosio dopo somministrazione di insulina glargina nell'area addominale, nel deltoide o nella coscia. Ad ogni successiva iniezione, il sito di iniezione deve essere cambiato all'interno dell'area corporea raccomandata per la somministrazione dell'insulina, al fine di ridurre il rischio di lipodistrofia e amiloidosi cutanea (vedi sezioni del foglietto illustrativo «Indicazioni particolari per l'uso» e «Effetti indesiderati»).

Ilyar® non deve essere mescolato con alcun altro insulina né diluito. La miscelazione o la diluizione possono alterare il profilo temporale d'azione del farmaco. Inoltre, la miscelazione con altre insuline può causare la formazione di precipitati.

Penna per insulina

La somministrazione del medicinale Ilyar® in cartucce richiede l'uso di un apposito dispositivo dosatore, ovvero una penna per insulina. Si raccomandano i seguenti dispositivi: VitalPen (Copernicus Sp. z o. o., Polonia), i-PEN (INSUPen) («Biocon Limited», India) o dispositivi analoghi.

Le penne per insulina devono essere utilizzate secondo le istruzioni del produttore del dispositivo di iniezione.

È fondamentale seguire attentamente le istruzioni del produttore relative all'uso della penna per insulina, riguardo al caricamento della cartuccia, all'applicazione dell'ago e alla somministrazione dell'insulina.

Se la penna per insulina è danneggiata o non funziona correttamente (per difetti meccanici), deve essere distrutta e sostituita con una nuova penna.

In caso di malfunzionamento della penna (vedi istruzioni per l'uso della penna), la soluzione contenuta nella cartuccia può essere aspirata con una siringa (adatta per insulina e calibrata per 100 unità/ml) e somministrata mediante iniezione.

Cartuccia

Prima di inserire la cartuccia nella penna, è necessario lasciarla a temperatura ambiente per 1-2 ore. Prima dell'uso, controllare la cartuccia. Può essere utilizzata solo se la soluzione è limpida, incolore, priva di particelle solide visibili e ha la stessa consistenza dell'acqua. Poiché Ilyar® è una soluzione, non richiede risospensione prima dell'uso.

Prima dell'iniezione, rimuovere tutte le bolle d'aria dalla cartuccia (vedi istruzioni per l'uso della penna per insulina). Non è consentito riutilizzare cartucce vuote.

Prima di ogni iniezione, verificare l'etichetta dell'insulina per evitare somministrazioni errate di altri tipi di insulina al posto dell'insulina glargina (vedi sezione «Indicazioni particolari per l'uso»).

Flacone

Controllare il flacone prima dell'uso. Può essere utilizzato solo se la soluzione è limpida, incolore, priva di particelle solide visibili e ha la stessa consistenza dell'acqua.

Poiché Ilyar® è una soluzione, non richiede risospensione prima dell'uso.

Bambini.

Il medicinale deve essere somministrato ai bambini a partire dai 2 anni di età esclusivamente sotto stretto controllo medico.

Sovradosaggio.

Sintomi

Un sovradosaggio di insulina può causare ipoglicemia grave, talvolta prolungata, potenzialmente pericolosa per la vita del paziente.

Trattamento

L'ipoglicemia lieve può generalmente essere corretta con l'assunzione orale di carboidrati. Potrebbe essere necessario anche aggiustare la dose del medicinale e modificare la dieta o il livello di attività fisica.

L'ipoglicemia più grave, accompagnata da coma, convulsioni o alterazioni neurologiche, richiede la somministrazione intramuscolare/sottocutanea di glucagone o l'infusione endovenosa di una soluzione concentrata di glucosio. Poiché l'ipoglicemia può ripresentarsi anche dopo un'apparente ripresa clinica, è necessario mantenere un'assunzione prolungata di carboidrati e un'osservazione continua del paziente.

Effetti indesiderati.

L’ipoglicemia è generalmente l’effetto indesiderato più comune osservato durante la terapia insulinica. Essa si verifica quando la dose di insulina somministrata supera notevolmente il fabbisogno dell’organismo.

Le reazioni avverse osservate durante gli studi clinici in seguito all’uso del medicinale sono elencate di seguito per sistemi e organi secondo la classificazione MedDRA e per frequenza: molto spesso (≥ 1/10); spesso (≥ 1/100 – < 1/10); raramente (≥ 1/1 000 – < 1/100); di rado (≥ 1/10 000 – < 1/1 000); molto raramente (< 1/10 000); non nota (non può essere determinata sulla base delle informazioni disponibili).

Dal sistema immunitario: raramente – reazioni allergiche.

Disturbi metabolici e nutrizionali: molto spesso – ipoglicemia.

Dal sistema nervoso: molto raramente – disgeusia.

Da organi della vista: raramente – disturbi della vista, retinopatia.

Da cute e tessuto sottocutaneo: spesso – lipohypertrofia; raramente – lipoatrofia; non nota – amiloidosi cutanea.

Da sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: molto raramente – mialgia.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: spesso – reazioni nel sito di iniezione del medicinale; raramente – edema.

Disturbi metabolici e nutrizionali

Episodi gravi di ipoglicemia, specialmente se ricorrenti, possono causare danni al sistema nervoso. Un’ipoglicemia prolungata o grave può mettere a repentaglio la vita del paziente.

In molti pazienti, i sintomi di insufficiente apporto di glucosio ai tessuti cerebrali (neuroglicopenia) sono preceduti da segni di controregolazione adrenergica. Generalmente, più rapida e marcata è la diminuzione della glicemia, più intensa sarà la controregolazione adrenergica e più evidenti i sintomi caratteristici.

Disturbi del sistema immunitario

Le reazioni di ipersensibilità di tipo immediato all’insulina si verificano raramente. Tali reazioni all’insulina (inclusa l’insulina glargina) o agli eccipienti possono manifestarsi con reazioni cutanee generalizzate, angioedema, broncospasmo, ipotensione e shock, che possono mettere a repentaglio la vita del paziente.

La somministrazione di preparati insulinici può indurre la formazione di anticorpi diretti contro l’insulina stessa. Negli studi clinici, nei gruppi di pazienti trattati con insulina NPH e insulina glargina, la formazione di anticorpi che reagiscono in modo incrociato con l’insulina umana si è verificata con uguale frequenza. In singoli casi, la presenza di anticorpi anti-insulina può richiedere un aggiustamento della dose al fine di prevenire l’insorgenza di ipo- o iperglicemia.

Disturbi da organi della vista

Un cambiamento significativo del livello di glucosio nel sangue può causare disturbi temporanei della vista dovuti a modifiche transitorie del turgore e della rifrazione del cristallino.

Il rischio di progressione della retinopatia diabetica si riduce con il raggiungimento di un controllo glicemico stabile e prolungato. Tuttavia, l’intensificazione della terapia insulinica con un rapido miglioramento del controllo glicemico può essere accompagnata da un peggioramento temporaneo della retinopatia diabetica. Nei pazienti con retinopatia proliferativa, specialmente in quelli non sottoposti a fotocoagulazione, episodi di ipoglicemia grave possono portare a una perdita temporanea della vista.

Disturbi da cute e tessuto sottocutaneo

Come con qualsiasi altro preparato insulinico, nel sito di iniezione possono verificarsi alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo – lipodistrofia e amiloidosi cutanea – con conseguente riduzione della velocità di assorbimento dell’insulina nel sito di iniezione. La continua variazione del sito di iniezione all’interno della stessa area può aiutare a ridurre o prevenire tali reazioni (vedere la sezione «Avvertenze particolari»).

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione

Le reazioni nel sito di somministrazione comprendono arrossamento della cute, dolore, prurito, orticaria, gonfiore o infiammazione. La maggior parte delle reazioni lievi all’insulina che si verificano nel sito di somministrazione di solito si risolve entro un periodo che va da alcuni giorni a diverse settimane.

Raramente, l’insulina può causare ritenzione di sodio e comparsa di edemi, specialmente quando, grazie a un’intensificazione della terapia insulinica, si ottiene un miglioramento del controllo glicemico precedentemente inadeguato.

Bambini e adolescenti

In generale, il profilo di sicurezza del medicinale nei bambini (fino a 18 anni) non differisce da quello osservato negli adulti.

Nei rapporti sulle reazioni avverse ottenuti durante la sorveglianza post-commercializzazione, sono state riportate reazioni nel sito di somministrazione (dolore nel sito di iniezione, reazione nel sito di iniezione) e reazioni cutanee (eruzioni cutanee, orticaria) più frequenti nei bambini e negli adolescenti (≤ 18 anni) rispetto agli adulti.

Attualmente non sono disponibili dati sugli studi di sicurezza del medicinale nei bambini di età inferiore a 2 anni.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è una procedura importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema di farmacovigilanza.

Periodo di validità.

Cartucce – 2 anni.

Fiale – 2 anni.

Periodo di validità dopo il primo utilizzo della cartuccia

Il periodo di validità del medicinale nella cartuccia dopo l’apertura è di 28 giorni, purché conservato a una temperatura non superiore a 25 °C. Proteggere dal surriscaldamento e dai raggi solari diretti.

Le cartucce in uso non devono essere conservate in frigorifero.

Periodo di validità dopo la prima apertura della fiala

Il periodo di validità del medicinale nella fiala dopo l’apertura è di 28 giorni, purché conservato a una temperatura non superiore a 25 °C. Proteggere dal surriscaldamento e dai raggi solari diretti. Conservare la fiala nell’imballaggio esterno di cartone per proteggerla dalla luce.

Si raccomanda di indicare sulla confezione la data della prima apertura della fiala.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini!

Cartucce non aperte

Conservare a una temperatura compresa tra +2 °C e +8 °C (in frigorifero). Non congelare!

Evitare il contatto con il vano congelatore o con accumulatori di freddo.

Conservare la cartuccia nell’imballaggio esterno di cartone per proteggerla dalla luce.

Cartucce dopo il primo utilizzo

Condizioni di conservazione vedere nella sezione «Periodo di validità».

Fiale non aperte

Conservare a una temperatura compresa tra +2 °C e +8 °C (in frigorifero). Non congelare!

Evitare il contatto con il vano congelatore o con accumulatori di freddo.

Conservare la fiala nell’imballaggio esterno di cartone per proteggerla dalla luce.

Fiale dopo l’apertura

Condizioni di conservazione vedere nella sezione «Periodo di validità».

Incompatibilità.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

Confezione. 3 ml in una cartuccia. 5 cartucce in un blister, 1 blister in una confezione.

10 ml in una fiala. 1 fiala in una confezione.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. AT «Farmak».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirilivska, 74.