Humira®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Humira® (Humira®)

Composizione:

principio attivo: adalimumab;

1 siringa preriempita monodose contiene 40 mg di adalimumab in 0,4 ml di soluzione;

eccipienti: mannitolo (E 421), polisorbato 80, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione acquosa incolore da trasparente a opalescente, praticamente priva di impurità estranee.

Gruppo farmacoterapeutico.

Immunosoppressori. Inibitori del fattore di necrosi tumorale-alfa. Adalimumab.

Codice ATC L04AB04.

Proprietà farmacologiche.

Humira® (adalimumab) è un'immunoglobulina ricombinante (IgG1) umana, un anticorpo monoclonale contenente esclusivamente sequenze peptidiche umane. Humira® è stato sviluppato mediante la tecnologia di phage display, che ha permesso di ottenere domini variabili delle catene pesanti e leggere esclusivamente umani, specifici per il fattore di necrosi tumorale (TNF), uniti alla catena pesante IgG1 umana e alla sequenza della catena leggera di tipo kappa. Humira® si lega con elevata affinità e specificità al TNF-alfa solubile, ma non alla linfo tossina (TNF-beta). Humira® è prodotto mediante tecnologia del DNA ricombinante in un sistema di espressione cellulare mammifero. È costituito da 1300 amminoacidi e ha un peso molecolare di circa 148 kilodalton.

Adalimumab si lega specificamente al TNF e ne neutralizza gli effetti biologici, bloccandone l'interazione con i recettori cellulari p55 e p75 del TNF. Il TNF è un citochina naturale coinvolta nelle normali reazioni infiammatorie e immunitarie dell'organismo. Livelli elevati di TNF sono riscontrati nel liquido sinoviale di pazienti con artrite reumatoide (AR), artrite idiopatica giovanile (AIG), artrite psoriasica (APs) e spondilite anchilosante (SA). Il TNF svolge un ruolo importante nello sviluppo dell'infiammazione patologica e nel danno tissutale articolare, caratteristici di queste malattie. Livelli elevati di TNF sono inoltre riscontrati nelle placche psoriasiche. L'uso di Humira® in pazienti con psoriasi a placche può ridurre lo spessore dell'epidermide e l'infiltrazione da cellule infiammatorie. La relazione tra questi effetti farmacodinamici e il(i) meccanismo(i) attraverso cui Humira® esercita la propria efficacia clinica non è nota.

Adalimumab modula inoltre le risposte biologiche indotte o regolate dal TNF, inclusi i cambiamenti nei livelli di molecole di adesione responsabili della migrazione dei leucociti (ELAM-1, VCAM-1 e ICAM-1 con IC50 1 – 2 × 10-10 M).

Farmacodinamica.

Nei pazienti con AR, Humira® determina una rapida riduzione, rispetto ai valori basali, dei parametri della fase acuta dell'infiammazione (proteina C-reattiva (PCR), citochine sieriche (IL-6) e velocità di eritrosedimentazione). La riduzione dei livelli di PCR è stata osservata anche in pazienti con AIG, malattia di Crohn, colite ulcerosa e idrosadenite suppurativa, insieme a una significativa riduzione dell'espressione di TNF-alfa e di marcatori infiammatori come l'antigene leucocitario (HLA-DR) e la mieloperossidasi (MPO) nel colon di pazienti con malattia di Crohn. È stata inoltre osservata una riduzione dei livelli di metalloproteasi della matrice (MMP-1 e MMP-3) nel siero, enzimi coinvolti nel rimodellamento tissutale sottostante al danno cartilagineo. Nei pazienti con AR, APs e SA si osserva spesso anemia e linfopenia da lieve a moderata, nonché un aumento del numero di neutrofili e piastrine. Con l'uso di Humira®, questi parametri ematologici associati all'infiammazione cronica migliorano generalmente.

Farmacocinetica.

Assorbimento e distribuzione

Dopo una singola somministrazione sottocutanea di 40 mg di Humira®, l'assorbimento e la distribuzione di adalimumab sono lenti; la concentrazione sierica media massima viene raggiunta circa 5 giorni dopo la somministrazione. La biodisponibilità assoluta media di adalimumab, calcolata in tre studi, dopo una dose singola sottocutanea di 40 mg, è risultata pari al 64%.

Dopo una singola somministrazione endovenosa in dosi comprese tra 0,25 e 10 mg/kg, le concentrazioni sono risultate proporzionali alla dose. Dopo la somministrazione di 0,5 mg/kg (circa 40 mg), il clearance è stato nell'intervallo 11–15 ml/ora, il volume di distribuzione (Vss) è stato compreso tra 5 e 6 l e la semivita terminale media è risultata di circa 2 settimane. Le concentrazioni di adalimumab nel liquido sinoviale di pazienti con AR corrispondono al 31–96% di quelle riscontrate nel siero.

Dopo la somministrazione sottocutanea di Humira® alla dose di 40 mg ogni 2 settimane in pazienti con AR, le concentrazioni di equilibrio sono risultate comprese tra 5 µg/ml (in assenza di metotrexato) e 8–9 µg/ml (con metotrexato). Le concentrazioni sieriche di adalimumab a stato stazionario aumentano quasi proporzionalmente alle dosi sottocutanee di 20, 40 e 80 mg somministrate ogni 2 settimane o settimanalmente.

Dopo la somministrazione sottocutanea di Humira® alla dose di 24 mg/m² (massimo 40 mg) ogni 2 settimane in pazienti con AIG poliarticolare di età compresa tra 4 e 17 anni, le concentrazioni di equilibrio (misurate tra la 20ª e la 48ª settimana) sono risultate pari a 5,6 ± 5,6 µg/ml (CV 102%) in assenza di metotrexato e a 10,9 ± 5,2 µg/ml (CV 47,7%) con metotrexato.

Nei bambini con AIG poliarticolare di età compresa tra 2 e 4 anni e nei bambini di età ≥ 4 anni con peso corporeo inferiore a 15 kg, dopo la somministrazione di Humira® alla dose di 24 mg/m² con metotrexato, il valore medio delle concentrazioni di equilibrio è risultato pari a 7,9 ± 5,6 µg/ml (CV 101%).

Dopo la somministrazione sottocutanea di Humira® alla dose di 24 mg/m² (massimo 40 mg) ogni 2 settimane in pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni con artrite associata ad entesite, le concentrazioni di equilibrio (misurate alla 24ª settimana) sono risultate pari a 8,8 ± 6,6 µg/ml senza metotrexato e a 11,8 ± 4,3 µg/ml con metotrexato.

Negli adulti con psoriasi, la concentrazione media di equilibrio è risultata pari a 5 µg/ml durante la monoterapia con adalimumab alla dose di 40 mg ogni 2 settimane.

Dopo la somministrazione sottocutanea di Humira® alla dose di 0,8 mg/kg (massimo 40 mg) ogni 2 settimane in bambini con psoriasi a placche cronica, le concentrazioni di equilibrio sono risultate pari a circa 7,4 ± 5,8 µg/ml (CV 79%).

Nei pazienti con idrosadenite suppurativa, dopo la somministrazione di Humira® alla dose di 160 mg alla settimana 0 e successivamente 80 mg alla settimana 2, la concentrazione sierica è risultata di circa 7–8 µg/ml alla settimana 2 e alla settimana 4. La concentrazione media di equilibrio tra la settimana 12 e la settimana 36 è risultata di circa 8–10 µg/ml durante la somministrazione settimanale di Humira® alla dose di 40 mg.

L'effetto di adalimumab negli adolescenti con idrosadenite è stato determinato mediante modellizzazione e simulazione farmacocinetica basata sui dati di farmacocinetica in altre indicazioni pediatriche (psoriasi a placche, artrite idiopatica giovanile (AIG), malattia di Crohn (MC) e artrite associata ad entesite). Il regime raccomandato per gli adolescenti con idrosadenite è 40 mg ogni 2 settimane. Poiché l'effetto di adalimumab può dipendere dal peso corporeo, negli adolescenti con peso elevato e risposta inadeguata al trattamento può essere utilizzato il dosaggio raccomandato per gli adulti, ovvero 40 mg una volta alla settimana.

Nei pazienti con malattia di Crohn, dopo la somministrazione di Humira® alla dose di 80 mg alla settimana 0 e successivamente 40 mg alla settimana 2, la concentrazione sierica è risultata di circa 5,5 µg/ml durante la terapia induttiva. Dopo la somministrazione di Humira® alla dose di 160 mg alla settimana 0 e successivamente 80 mg alla settimana 2, la concentrazione sierica è risultata di circa 12 µg/ml durante la terapia induttiva. La concentrazione media di equilibrio è risultata di circa 7 µg/ml durante la somministrazione di mantenimento di Humira® alla dose di 40 mg ogni 2 settimane.

Nei bambini con malattia di Crohn di grado di attività medio-alto, la dose iniziale di Humira® in uno studio aperto è stata di 160/80 mg o 80/40 mg alle settimane 0 e 2, in base al peso corporeo. Alla settimana 4, i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 in gruppi che ricevevano, in base al peso corporeo, una dose standard (40/20 mg ogni 2 settimane) o una dose bassa (20/10 mg ogni 2 settimane) per la terapia di mantenimento. La concentrazione media di equilibrio è risultata di circa 15,7 ± 6,6 µg/ml alla settimana 4 nei pazienti con peso corporeo ≥ 40 kg (160/80 mg) e di 10,6 ± 6,1 µg/ml nei pazienti con peso corporeo < 40 kg (80/40 mg).

Nei pazienti con colite ulcerosa, dopo la somministrazione iniziale di Humira® alla dose di 160 mg alla settimana 0 e successivamente 80 mg alla settimana 2, la concentrazione sierica è risultata di circa 12 µg/ml durante la terapia induttiva. La concentrazione media di equilibrio è risultata di circa 8 µg/ml durante la somministrazione di mantenimento di Humira® alla dose di 40 mg ogni 2 settimane.

Nei bambini con colite ulcerosa, la concentrazione media di equilibrio di adalimumab nel siero alla settimana 52, dopo somministrazione sottocutanea di dosi basata sul peso corporeo di 0,6 mg/kg (massimo 40 mg) ogni due settimane, è risultata pari a 5,01 ± 3,28 µg/ml. Nei pazienti ai quali è stata somministrata una dose di 0,6 mg/kg (massimo 40 mg) settimanalmente, la concentrazione media (± deviazione standard) di equilibrio di adalimumab nel siero alla settimana 52 è risultata pari a 15,7 ± 5,60 µg/ml. Nei pazienti con uveite, dopo la somministrazione iniziale di Humira® alla dose di 80 mg alla settimana 0 e successivamente 40 mg ogni 2 settimane a partire dalla settimana 1, la concentrazione media di equilibrio è risultata di circa 8–10 µg/ml.

L'esposizione e l'efficacia previste di adalimumab, basate su modellizzazione e simulazione farmacocinetica/farmacodinamica di popolazione, sono comparabili tra pazienti che ricevono 80 mg ogni 2 settimane e pazienti che ricevono 40 mg settimanalmente (inclusi adulti con artrite reumatoide, idrosadenite suppurativa, colite ulcerosa, malattia di Crohn o psoriasi a placche, adolescenti con idrosadenite suppurativa e bambini con peso corporeo ≥ 40 kg con colite ulcerosa o malattia di Crohn).

Non sono disponibili dati clinici sull'effetto della dose iniziale di adalimumab nei bambini di età inferiore a 6 anni. Si prevede che, in assenza di metotrexato, la dose iniziale possa potenziare l'effetto sistemico di adalimumab.

Eliminazione

L'analisi farmacocinetica di popolazione di dati provenienti da oltre 1300 pazienti con AR ha evidenziato una tendenza all'aumento del clearance apparente di adalimumab con l'aumento del peso corporeo. Dopo correzione per differenze di peso corporeo, sesso ed età del paziente hanno un impatto minimo sul clearance di adalimumab. I livelli di adalimumab libero (non legato ad anticorpi anti-adalimumab (AAA)) nel siero sono risultati più bassi nei pazienti in cui sono stati rilevati AAA. L'uso di Humira® non è stato studiato in pazienti con alterazioni della funzione epatica o renale.

Pediatria.

La sicurezza e l'efficacia di Humira® nei bambini per indicazioni diverse da quelle riportate nella sezione «Indicazioni» non sono state stabilite.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Artrite reumatoide (RA)

Humira® in associazione con metotrexato è indicata per:

• il trattamento dell'artrite reumatoide di grado di attività moderata o elevata negli adulti in cui non è stata ottenuta una risposta adeguata alla terapia con farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARDs – disease-modifying antirheumatic drugs), inclusi metotrexato;
• il trattamento dell'artrite reumatoide attiva e progressiva di grado di attività elevata negli adulti che non hanno precedentemente ricevuto terapia con metotrexato.

Il medicinale Humira® può essere utilizzato come monoterapia in caso di intolleranza al metotrexato o quando la prosecuzione della terapia con metotrexato non è accettabile.

Humira® ha dimostrato di inibire la progressione del danno strutturale articolare, confermata radiograficamente, e di migliorare la funzionalità in associazione con metotrexato.

Artrite psoriasica (APs)

Humira® è indicata per il trattamento dell'artrite psoriasica attiva e progressiva negli adulti in cui non è stata ottenuta una risposta adeguata alla terapia precedente con farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARDs). Humira® ha dimostrato di rallentare la progressione del danno articolare periferico, valutata mediante radiografia, nei pazienti con forma poliarticolare simmetrica della malattia e di migliorare la funzionalità.

Spondiloartrite assiale

Spondilite anchilosante (SA)

Humira® è indicata per il trattamento di adulti con spondilite anchilosante di grado di attività elevata che non hanno risposto alla terapia tradizionale.

Spondiloartrite assiale senza conferma radiografica di SA

Humira® è indicata per il trattamento di adulti con spondiloartrite assiale di grado di attività elevata senza conferma radiografica di SA, ma con segni di infiammazione documentati da un aumento dei livelli di PCR e/o da esame RM (risonanza magnetica).

Malattia di Crohn (MC)

Humira® è indicata per il trattamento della malattia di Crohn di grado di attività moderata o elevata negli adulti che non hanno risposto a un ciclo completo di terapia con corticosteroidi e/o immunosoppressori, o in caso di intolleranza o controindicazioni mediche a tali terapie.

Colite ulcerosa (CU)

Humira® è indicata per il trattamento della colite ulcerosa di grado di attività moderata o elevata negli adulti che non hanno risposto alla terapia tradizionale, inclusa la terapia con corticosteroidi e/o 6-mercaptopurina o azatioprina, o in caso di intolleranza o controindicazioni mediche a tali terapie.

Psoriasi a placche (PP)

Humira® è indicata per il trattamento di adulti con psoriasi a placche cronica di grado moderato o grave che richiedono terapia sistemica.

Idrosadenite suppurativa (HS)

Humira® è indicata per il trattamento dell'idrosadenite suppurativa (acne inversa) attiva, moderata o grave, negli adulti che non hanno risposto alla terapia sistemica tradizionale.

Uveite

Humira® è indicata per il trattamento dell'uveite intermedia, posteriore e panuveite non infettiva negli adulti che non hanno risposto alla terapia con corticosteroidi, nei quali è necessaria una riduzione della dose di corticosteroidi o in caso di intolleranza o controindicazioni mediche alla terapia con corticosteroidi.

In pediatria

Artrite idiopatica giovanile (AIG)

Artrite idiopatica giovanile poliarticolare

Humira® in associazione con metotrexato è indicata per il trattamento dell'artrite idiopatica giovanile poliarticolare attiva nei bambini a partire dai 2 anni di età in cui non è stata ottenuta una risposta adeguata alla terapia con uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARDs).

Il medicinale Humira® può essere utilizzato come monoterapia in caso di intolleranza al metotrexato o quando la prosecuzione della terapia con metotrexato non è accettabile. Non sono stati condotti studi sull'utilizzo del medicinale Humira® in pazienti di età inferiore ai 2 anni.

Artrite associata ad entesite

Humira® è indicata per il trattamento dell'artrite associata ad entesite attiva nei bambini a partire dai 6 anni di età che non hanno risposto alla terapia tradizionale, o in caso di intolleranza o controindicazioni mediche a tali terapie.

Malattia di Crohn (MC) nei bambini

Humira® è indicata per il trattamento della malattia di Crohn di grado di attività moderata o elevata nei bambini a partire dai 6 anni di età che non hanno risposto alla terapia tradizionale, inclusa la terapia nutrizionale primaria, la terapia con corticosteroidi e/o immunomodulatori, o in caso di intolleranza o controindicazioni mediche a tali terapie.

Psoriasi a placche (PP) nei bambini

Humira® è indicata per il trattamento della psoriasi a placche cronica grave nei bambini a partire dai 4 anni di età in cui non è stata ottenuta una risposta clinica o in caso di controindicazioni/intolleranza alla terapia locale o alla fototerapia.

Idrosadenite suppurativa (HS) negli adolescenti

Humira® è indicata per il trattamento dell'idrosadenite suppurativa (acne inversa) attiva, moderata o grave, negli adolescenti a partire dai 12 anni di età che non hanno risposto alla terapia sistemica tradizionale per l'HS.

Uveite nei bambini

Humira® è indicata per il trattamento dell'uveite anteriore cronica non infettiva nei bambini a partire dai 2 anni di età che non hanno risposto o sono intolleranti alla terapia tradizionale o nei quali tale terapia è controindicata.

Colite ulcerosa nei bambini

Humira® è indicata per il trattamento della colite ulcerosa di grado di attività moderata o elevata nei bambini a partire dai 6 anni di età in cui non è stata ottenuta una risposta adeguata alla terapia tradizionale, inclusa la terapia con corticosteroidi e/o 6-mercaptopurina o azatioprina, o in caso di intolleranza o controindicazioni mediche a tali terapie.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità all'adalimumab o a qualsiasi altro componente del medicinale.
• Tubercolosi attiva o altre infezioni gravi, come sepsi e infezioni opportuniste (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
• Insufficienza cardiaca moderata o grave (classe III/IV secondo la NYHA) (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

• Il medicinale Humira® è stato studiato in pazienti con RA, AIG e APs che assumevano il farmaco come monoterapia o in associazione con metotrexato. Il tasso di formazione di anticorpi è risultato inferiore quando Humira® è stato somministrato in associazione con metotrexato rispetto alla monoterapia. La somministrazione di Humira® senza metotrexato ha determinato un aumento della formazione di anticorpi, un aumento del clearance e una riduzione dell'efficacia dell'adalimumab (vedere paragrafo «Farmacodinamica»).
• Non è raccomandata la somministrazione concomitante del medicinale Humira® con anakinra (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego. Somministrazione concomitante con DMARDs o antagonisti del TNF»).
• Non è raccomandata la somministrazione concomitante del medicinale Humira® con abatacept (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego. Somministrazione concomitante con DMARDs o antagonisti del TNF»).

Caratteristiche particolari di impiego.

Possibilità di tracciabilità

Al fine di migliorare il controllo dell'impiego dei medicinali biologici, è necessario registrare chiaramente il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato.

Infezioni

I pazienti che assumono antagonisti del TNF sono più suscettibili a infezioni gravi. Alterazioni della funzionalità polmonare possono aumentare il rischio di sviluppare infezioni. Pertanto, i pazienti devono essere attentamente monitorati per infezioni, inclusa la tubercolosi, prima, durante e dopo il trattamento con Humira®. Poiché l'eliminazione dell'adalimumab può protrarsi fino a quattro mesi, il monitoraggio deve continuare durante questo periodo.

Non si deve somministrare Humira® a pazienti con infezioni attive, comprese infezioni croniche o localizzate, finché l'infezione non sia sotto controllo. Nei pazienti con contatto con soggetti affetti da tubercolosi o provenienti da paesi con elevata incidenza di tubercolosi o aree endemiche per micosi, come istoplasmosi, coccidioidomicosi o blastomicosi, si deve valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio prima di iniziare il trattamento con Humira® (vedere sotto «Altre infezioni opportuniste»).

È necessario effettuare un esame completo e monitorare attentamente i pazienti nei quali si sviluppi una nuova infezione durante il trattamento con Humira®. Il trattamento deve essere interrotto in caso di infezione grave o sepsi e devono essere somministrati farmaci antimicrobici o antifungini appropriati finché l'infezione non sia sotto controllo. I medici devono prestare particolare attenzione quando si considera l'uso di Humira® in pazienti con anamnesi di infezioni ricorrenti o con condizioni di base (incluso l'uso concomitante di farmaci immunosoppressori) che possono predisporre a infezioni.

Infezioni gravi

Sono stati riportati casi di infezioni gravi, inclusa sepsi, causate da infezioni batteriche, micobatteriche, fungine invasive, parassitarie, virali o altre infezioni opportuniste, come listeriosi, legionellosi e pneumocistosi, in pazienti trattati con Humira®.

Altre infezioni gravi osservate negli studi clinici comprendono polmonite, pielonefrite, artrite settica e setticemia. Sono stati riportati ricoveri ospedalieri o esiti letali correlati a infezioni.

Tubercolosi

Sono stati riportati casi di riattivazione e di nuova infezione da tubercolosi, inclusa la forma polmonare e quella extrapolmonare (ad es. tubercolosi disseminata), in pazienti trattati con Humira®.

Prima di iniziare la terapia con Humira®, i pazienti devono essere sottoposti a un'accurata valutazione per tubercolosi attiva e latente (inattiva). L'esame deve includere una valutazione completa dell'anamnesi di tubercolosi o di contatti con soggetti affetti da tubercolosi attiva e di precedenti e/o attuali terapie immunosoppressive. Tutti i pazienti devono sottoporsi, prima dell'inizio della terapia, a un test cutaneo alla tubercolina (test di Mantoux) e a una radiografia del torace (possono applicarsi raccomandazioni locali). Si raccomanda che l'esecuzione e i risultati di questi test siano registrati nella cartella clinica del paziente. I medici prescrittori devono essere consapevoli del rischio di risultati falsamente negativi nei test cutanei alla tubercolina, specialmente in pazienti gravemente malati o con immunosoppressione.

La terapia con Humira® non deve essere iniziata se viene diagnosticata tubercolosi attiva (vedere sezione «Controindicazioni»).

In tutte le situazioni descritte di seguito, si deve valutare attentamente il rapporto beneficio/rischio della terapia.

In caso di sospetta tubercolosi latente, si deve consultare un medico esperto nel trattamento della tubercolosi.

In caso di diagnosi di tubercolosi latente, prima di iniziare la terapia con Humira® deve essere avviato un trattamento profilattico specifico antitubercolare in accordo con le raccomandazioni locali.

Si deve considerare l'opportunità di iniziare un trattamento antitubercolare prima dell'inizio della terapia con Humira® in pazienti con fattori di rischio per infezione da tubercolosi ma con test negativo per tubercolosi latente, e in pazienti con anamnesi di tubercolosi latente o attiva per i quali non è stato possibile confermare un trattamento adeguato.

Nonostante il trattamento profilattico antitubercolare, sono stati riportati casi di riattivazione della tubercolosi in pazienti trattati con Humira®. Durante il trattamento con Humira®, in alcuni pazienti precedentemente sottoposti a terapia efficace per tubercolosi attiva si è osservata una recidiva della malattia.

Tutti i pazienti devono essere informati della necessità di consultare un medico in caso di comparsa di sintomi che ricordano quelli della tubercolosi (ad es. tosse persistente, perdita di peso, temperatura subfebrile, astenia) durante o dopo il trattamento con Humira®.

Altre infezioni opportuniste

Durante la terapia con Humira® sono stati riportati casi di infezioni opportuniste, inclusi infezioni fungine invasive. Talvolta tali infezioni non sono state diagnosticate tempestivamente in pazienti in trattamento con antagonisti del TNF, portando a un ritardo nell'inizio del trattamento specifico e, in alcuni casi, a esiti letali.

I pazienti in trattamento con inibitori del TNF sono più predisposti a sviluppare infezioni fungine gravi, come istoplasmosi, coccidioidomicosi, blastomicosi, aspergillosi, candidiasi, ecc. La terapia con Humira® deve essere immediatamente interrotta se un paziente sviluppa febbre, malessere, perdita di peso, sudorazione, tosse, dispnea e/o infiltrati polmonari o altri segni di malattia sistemica grave (con o senza shock), e si deve sospettare un'infezione fungina invasiva. La decisione di iniziare una terapia antifungina empirica in tali pazienti deve essere presa dopo consultazione con uno specialista nella diagnosi e nel trattamento delle infezioni fungine invasive.

Riattivazione dell'epatite B

Sono stati riportati casi di riattivazione dell'epatite B in pazienti in trattamento con inibitori del TNF che erano portatori cronici del virus dell'epatite B (HBV), cioè con antigenemia. Alcuni casi sono stati letali. Prima di iniziare il trattamento con Humira®, i pazienti devono essere sottoposti a test per l'infezione da HBV. Ai pazienti con test positivo per HBV si raccomanda di consultare un medico esperto nel trattamento dell'epatite B.

I portatori di HBV che necessitano di terapia con Humira® devono essere attentamente monitorati per segni e sintomi di infezione attiva da HBV durante il trattamento e per diversi mesi dopo la sua interruzione. Non esistono dati adeguati sul trattamento di pazienti portatori di HBV con farmaci antivirali in combinazione con antagonisti del TNF per prevenire la riattivazione di HBV. Ai pazienti nei quali si verifica una riattivazione di HBV si deve interrompere Humira® e iniziare un trattamento antivirale efficace con terapia di supporto appropriata.

Disturbi neurologici

Durante l'uso di inibitori del TNF, inclusa Humira®, sono stati riportati casi isolati di insorgenza o peggioramento di sintomi clinici e/o di segni radiografici di malattie demielinizzanti del sistema nervoso centrale, inclusa sclerosi multipla, neurite ottica e malattie demielinizzanti del sistema nervoso periferico, inclusa la sindrome di Guillain-Barré. I medici devono considerare con cautela l'uso di Humira® in pazienti con disturbi demielinizzanti del sistema nervoso centrale o periferico preesistenti o recentemente insorti; il trattamento con Humira® deve essere interrotto in caso di comparsa di tali disturbi. È noto che esiste un'associazione tra uveite intermedia non infettiva e disturbi demielinizzanti del sistema nervoso centrale. Una valutazione neurologica deve essere effettuata in pazienti con uveite intermedia non infettiva prima di iniziare il trattamento con Humira® e regolarmente durante la terapia per monitorare l'insorgenza di disturbi demielinizzanti del sistema nervoso centrale preesistenti o recentemente insorti.

Reazioni allergiche

Durante gli studi clinici, reazioni allergiche gravi correlate a Humira® si sono verificate raramente. Reazioni allergiche non gravi correlate all'assunzione di Humira® sono state infrequenti negli studi clinici.

Sono state riportate reazioni allergiche gravi, inclusa anafilassi, dopo somministrazione di Humira®. In caso di reazione anafilattica o di altra reazione allergica grave, si deve interrompere immediatamente l'uso di Humira® e iniziare un trattamento appropriato.

Immunosoppressione

Negli studi clinici con Humira® in 64 pazienti con artrite reumatoide non sono stati osservati casi di soppressione della risposta ritardata, riduzione dei livelli di immunoglobuline o variazioni quantitative delle cellule T ed effettori B, nonché delle cellule NK, monociti/macrophagi e neutrofili.

Neoplasie maligne e malattie linfoproliferative

Negli studi clinici controllati con inibitori del TNF sono stati riportati più frequentemente casi di neoplasie maligne, inclusi linfomi, in pazienti trattati con inibitori del TNF rispetto ai pazienti del gruppo di controllo. Tuttavia, l'evento era raro. Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di leucemia in pazienti trattati con antagonisti del TNF. Esiste un rischio di base aumentato di sviluppare linfomi e leucemia in pazienti con artrite reumatoide cronica e con un'alta attività infiammatoria, il che complica la valutazione del rischio. I dati attualmente disponibili non consentono di escludere il rischio di sviluppare linfomi, leucemia e altre neoplasie maligne in pazienti in trattamento con antagonisti del TNF.

Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi isolati, talvolta con esito letale, di neoplasie maligne in bambini, adolescenti e giovani adulti (fino a 22 anni) trattati con inibitori del TNF (inizio della terapia all'età ≤ 18 anni), inclusa Humira®. Circa la metà di questi casi erano linfomi. Altri casi comprendevano diversi tipi di neoplasie maligne, inclusi quelli tipicamente associati all'immunosoppressione. Non si può escludere il rischio di sviluppare neoplasie maligne in bambini e adolescenti in trattamento con antagonisti del TNF.

Nel periodo post-marketing, in pazienti trattati con adalimumab, sono stati riportati molto raramente casi di linfoma epatolienale T-cellulare. Questo raro tipo di linfoma è caratterizzato da un decorso altamente aggressivo ed è generalmente letale. Alcuni di questi casi di linfoma epatolienale T-cellulare in pazienti in trattamento con Humira® si sono verificati in giovani adulti che ricevevano terapia concomitante con azatioprina o 6-mercaptopurina per il trattamento delle malattie infiammatorie intestinali. Il potenziale rischio dell'uso concomitante di azatioprina o 6-mercaptopurina con Humira® deve essere attentamente valutato. Il rischio di sviluppare linfoma epatolienale T-cellulare in pazienti in trattamento con Humira® non può essere escluso (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Non sono stati condotti studi sull'uso di Humira® in pazienti con anamnesi di neoplasie maligne o sulla prosecuzione del trattamento con Humira® in pazienti nei quali si sviluppi una neoplasia maligna. Ciò deve essere considerato e la decisione di prescrivere Humira® a tali pazienti deve essere presa con cautela (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

In tutti i pazienti, specialmente in quelli con anamnesi di terapia immunosoppressiva intensiva e in pazienti con psoriasi trattati con terapia PUVA, si deve escludere la presenza di cancro della pelle non melanoma prima e durante il trattamento con Humira®. Sono stati inoltre riportati casi di melanoma e carcinoma delle cellule di Merkel in pazienti trattati con antagonisti del TNF, inclusa Humira® (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

In uno studio clinico di ricerca con un altro inibitore del TNF (infliximab) in pazienti con BPCO di grado moderato e grave, sono stati riportati più casi di neoplasie, soprattutto nei polmoni, nella testa e nel collo, rispetto al gruppo di controllo. Tutti i pazienti erano forti fumatori. Pertanto, si deve usare cautela nell'impiego di qualsiasi inibitore del TNF in pazienti con BPCO cronica e in pazienti con rischio aumentato di sviluppare neoplasie a causa del fumo.

Attualmente non è noto se l'uso di adalimumab influisca sul rischio di displasia o cancro intestinale. Tutti i pazienti con colite ulcerosa che appartengono a un gruppo a rischio aumentato per displasia o cancro intestinale (ad es. pazienti con colite ulcerosa cronica o colangite sclerosante primitiva) o con anamnesi di displasia o cancro intestinale devono sottoporsi a controlli regolari per la displasia prima dell'inizio della terapia e durante il decorso della malattia. Il controllo deve includere colonscopia e biopsia secondo le raccomandazioni locali.

Disturbi ematologici

Raramente, durante l'uso di inibitori del TNF, sono stati riportati casi di pancitopenia, inclusa anemia aplastica. Durante l'uso di Humira® sono stati riportati effetti indesiderati a carico del sistema ematopoietico, inclusa citopenia clinicamente significativa (ad es. trombocitopenia, leucopenia). Tutti i pazienti devono essere informati della necessità di consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di sintomi tipici di malattie ematiche (come febbre persistente, ecchimosi, emorragie, pallore della cute e delle mucose) durante il trattamento con Humira®. Si deve considerare l'interruzione del trattamento con Humira® in caso di conferma di gravi alterazioni ematiche nel paziente.

Vaccinazione

In uno studio condotto su 226 adulti con artrite reumatoide trattati con adalimumab o placebo, è stata osservata una risposta umorale simile al vaccino antipneumococcico standard a 23 valenze e al vaccino trivalente antinfluenzale. Non sono disponibili dati sulla trasmissione secondaria di infezioni in pazienti che ricevono vaccini vivi e Humira®.

Per i bambini si raccomanda di effettuare tutte le vaccinazioni necessarie, se possibile, secondo il calendario vaccinale prima dell'inizio della terapia con Humira®.

La somministrazione di vaccini vivi (ad es. vaccino BCG) a neonati esposti ad adalimumab in utero non è raccomandata nei 5 mesi successivi all'ultima iniezione di adalimumab alla madre durante la gravidanza.

Insufficienza cardiaca cronica (ICC)

Negli studi clinici con un altro inibitore del TNF sono stati riportati peggioramento dell'ICC e aumento della mortalità correlata all'ICC. Sono stati riportati anche casi di peggioramento dell'ICC in pazienti in trattamento con Humira®. Humira® deve essere usato con cautela in pazienti con insufficienza cardiaca lieve (classe I/II secondo NYHA). Humira® è controindicato in pazienti con ICC di grado moderato e grave (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Il trattamento con Humira® deve essere interrotto in caso di insorgenza di nuovi sintomi o peggioramento di sintomi preesistenti di insufficienza cardiaca cronica.

Processi autoimmuni

Il trattamento con Humira® può indurre la comparsa di autoanticorpi. L'effetto del trattamento prolungato con Humira® sullo sviluppo di malattie autoimmuni è sconosciuto. Se dopo l'inizio del trattamento con Humira® compaiono sintomi simili al lupus eritematoso sistemico e risultati positivi per anticorpi anti-DNA a doppia elica, il trattamento con Humira® deve essere interrotto.

Uso concomitante con DMARD biologici o con altri antagonisti del TNF

Sono state osservate infezioni gravi negli studi clinici con l'uso concomitante di anakinra e di un altro antagonista del TNF, etanercept, senza vantaggi terapeutici rispetto alla monoterapia con etanercept. Data la natura degli effetti indesiderati osservati con la combinazione di etanercept e anakinra, una tossicità simile potrebbe svilupparsi con la combinazione di anakinra e di un altro inibitore del TNF. Pertanto, la combinazione di adalimumab e anakinra non è raccomandata.

L'uso concomitante di adalimumab con altri DMARD biologici (ad es. anakinra e abatacept) o con altri antagonisti del TNF non è raccomandato a causa del possibile aumento del rischio di infezioni e di altre potenziali interazioni farmacologiche (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interventi chirurgici

I dati disponibili sulla sicurezza delle procedure chirurgiche in pazienti in trattamento con Humira® sono limitati. Il lungo emivita di adalimumab deve essere considerato quando si pianifica un intervento chirurgico. Un paziente che necessita di un intervento chirurgico e che è in trattamento con Humira® deve essere attentamente valutato per la presenza di infezioni e devono essere adottate le misure necessarie. I dati disponibili sulla sicurezza dell'uso in pazienti sottoposti ad artroplastica durante il trattamento con Humira® sono limitati.

Ostruzione intestinale

L'assenza di risposta al trattamento della malattia di Crohn può indicare la presenza di una stenosi fibrotica fissa, che richiede trattamento chirurgico. I dati disponibili suggeriscono che il trattamento con Humira® non induce la comparsa o il peggioramento di stenosi.

Pazienti anziani

L'incidenza di infezioni gravi nei pazienti di età ≥ 65 anni trattati con Humira® (3,7%) è maggiore rispetto ai pazienti più giovani (1,5%). Alcuni casi sono stati letali. Nella terapia di pazienti anziani si deve prestare particolare attenzione alla valutazione del rischio di infezioni.

Bambini

Vedere il paragrafo «Vaccinazione» sopra.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile

Per prevenire la gravidanza, le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento e per almeno cinque mesi dopo l'ultima dose di Humira®.

Gravidanza

L'analisi prospettica dei dati sull'uso di adalimumab durante la gravidanza (circa 2100 gravidanze concluse con nati vivi con esiti noti, inclusi oltre 1500 casi di uso nel primo trimestre) non ha evidenziato un aumento dell'incidenza di malformazioni congenite nei neonati.

Un registro prospettico di coorte ha incluso 257 donne con AR o MC che hanno ricevuto adalimumab almeno durante il primo trimestre e 120 donne con AR o MC che non hanno ricevuto adalimumab. L'endpoint primario era l'incidenza di malformazioni congenite significative nei neonati. L'incidenza di gravidanze concluse con la nascita di almeno un bambino vivo con malformazione congenita significativa è stata del 6 su 69 (8,7%) nel gruppo di donne con AR trattate con adalimumab e del 5 su 74 (6,8%) nel gruppo di donne con AR non trattate (rapporto di odds non aggiustato [RO] – 1,31, intervallo di confidenza [IC] al 95% – 0,38–4,52). Nel gruppo di donne con MC trattate con adalimumab, l'incidenza è stata del 16 su 152 (10,5%), mentre nel gruppo di donne con MC non trattate è stata del 3 su 32 (9,4%) (RO non aggiustato – 1,14, IC 95% – 0,31–4,16). Nel gruppo combinato di donne con AR e MC, il RO aggiustato (aggiustato per differenze basali) è stato di 1,10 (IC 95% – 0,45–2,73). Non sono state osservate differenze significative tra donne trattate e non trattate con adalimumab per quanto riguarda gli endpoint secondari come aborti spontanei, malformazioni congenite non significative, parto prematuro, peso corporeo e altezza alla nascita e infezioni gravi o opportuniste, né sono stati registrati casi di morte intrauterina o sviluppo di tumori maligni. L'interpretazione dei dati potrebbe essere influenzata da limitazioni metodologiche dello studio, inclusa la piccola dimensione del campione e il disegno non randomizzato.

In uno studio sperimentale di tossicità su scimmie non sono state osservate evidenze di tossicità sull'organo materno, né di tossicità embriotossica o teratogenica. Non sono disponibili dati preclinici sulla tossicità postnatale di adalimumab.

Poiché adalimumab inibisce il TNF-α, il suo uso durante la gravidanza potrebbe alterare le normali risposte immunitarie nel neonato. Le donne in gravidanza devono usare adalimumab solo in caso di chiara necessità.

Adalimumab può attraversare la placenta e raggiungere il siero neonatale nelle neonate di madri trattate con adalimumab durante la gravidanza. Pertanto, tali neonati potrebbero avere un rischio aumentato di infezioni. La somministrazione di vaccini vivi (ad es. vaccino BCG) a neonati esposti ad adalimumab in utero non è raccomandata nei 5 mesi successivi all'ultima iniezione di adalimumab alla madre durante la gravidanza.

Allattamento

Dati pubblicati limitati indicano che adalimumab è escreto nel latte materno in concentrazioni molto basse, tra lo 0,1% e l'1% del livello nel siero materno. Poiché le proteine della IgG subiscono proteolisi intestinale e hanno una bassa biodisponibilità sistemica, l'effetto sistemico di adalimumab sui lattanti allattati al seno è improbabile. Pertanto, Humira® può essere usato durante l'allattamento.

Fertilità

Non sono disponibili dati preclinici sull'effetto di adalimumab sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Humira® può avere un'influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. L'uso di Humira® può causare vertigini e disturbi dell'acutezza visiva (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità di somministrazione e dosi.

La terapia con Humira® deve essere prescritta da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento delle malattie per le quali Humira® è indicato. Si raccomanda agli oculisti di consultare un medico specialista prima di prescrivere la terapia con Humira®. Il medicinale Humira® può essere somministrato autonomamente solo se il paziente o i genitori del bambino per il quale è prescritta la terapia con Humira® sono stati adeguatamente istruiti dal medico sulla tecnica di iniezione e il medico ha confermato che ciò è possibile. È inoltre necessario leggere attentamente le informazioni sulla somministrazione autonoma riportate nel presente foglio illustrativo. Il paziente o i genitori del bambino per il quale è prescritta la terapia con Humira® devono leggere attentamente la scheda informativa. Durante il trattamento con Humira®, eventuali altre terapie concomitanti (ad esempio terapie con corticosteroidi e/o con farmaci immunomodulanti) devono essere riesaminate.

Artrite reumatoide

La dose raccomandata per adulti è di 40 mg una volta ogni 2 settimane per via sottocutanea. Durante la terapia con Humira® è necessario continuare l’uso di metotrexato; è inoltre possibile continuare la terapia con glucocorticoidi, salicilati, farmaci antinfiammatori non steroidei e analgesici. Per quanto riguarda l’uso di altri farmaci antireumatici modificanti il decorso della malattia (DMARDs), si rimanda al paragrafo «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso». Per alcuni pazienti affetti da AR che non assumono metotrexato, può essere giustificato un aumento della frequenza di somministrazione del farmaco a 40 mg una volta alla settimana o 80 mg una volta ogni 2 settimane per via sottocutanea. La risposta clinica si verifica generalmente entro 12 settimane di trattamento. È necessario riesaminare la necessità di proseguire la terapia nei pazienti che non mostrano risposta al trattamento entro tale periodo.

Il medicinale Humira® è disponibile in altre dosi a seconda delle esigenze individuali di trattamento. Se necessario, la terapia può essere interrotta (ad esempio prima di un intervento chirurgico o in caso di infezione grave). Esistono dati che indicano che, dopo la ripresa della terapia dopo 70 giorni o più, la risposta clinica e il profilo di sicurezza sono simili a quelli osservati prima dell’interruzione.

Spondiloartrite assiale (spondilite anchilosante e spondiloartrite assiale senza conferma radiografica di AS) e artrite psoriasica

La dose raccomandata per adulti è di 40 mg una volta ogni 2 settimane per via sottocutanea.

La risposta clinica si verifica generalmente entro 12 settimane di trattamento. È necessario riesaminare la necessità di proseguire la terapia nei pazienti che non mostrano risposta al trattamento entro tale periodo.

Malattia di Crohn

Per l’induzione della remissione, la dose iniziale raccomandata per adulti è di 80 mg alla settimana 0 (giorno 1), seguita da una riduzione della dose a 40 mg alla settimana 2 (giorno 15) per via sottocutanea. Se è necessaria una risposta clinica più rapida, si può iniziare con 160 mg alla settimana 0 (giorno 1); tale dose può essere somministrata come 4 iniezioni in un unico giorno oppure come due iniezioni da 40 mg in due giorni consecutivi, seguiti da 80 mg alla settimana 2 (giorno 15) per via sottocutanea come due iniezioni in un unico giorno. Si deve tener presente che in questo caso il rischio di reazioni avverse aumenta. Dopo la terapia induttiva, la dose raccomandata è di 40 mg una volta ogni 2 settimane per via sottocutanea. In alternativa, se il paziente ha interrotto la terapia e i sintomi della malattia sono ricomparsi, la terapia con Humira® può essere ripresa. Esistono dati limitati riguardo al trattamento ripetuto con Humira® dopo un’interruzione superiore a 8 settimane dall’ultima dose. Durante la terapia di mantenimento, la dose di corticosteroidi può essere ridotta in base alla pratica clinica. In caso di riduzione della risposta clinica, alcuni pazienti potrebbero richiedere un aumento della frequenza di somministrazione del farmaco a 40 mg una volta alla settimana o 80 mg una volta ogni 2 settimane per via sottocutanea. Ad alcuni pazienti che non mostrano risposta clinica alla quarta settimana di trattamento, si raccomanda di proseguire la terapia di mantenimento fino alla dodicesima settimana. È necessario riesaminare attentamente la necessità di proseguire la terapia nei pazienti che non mostrano risposta clinica entro tale periodo. Il medicinale Humira® è disponibile in altre dosi a seconda delle esigenze individuali di trattamento.

Colite ulcerosa

La dose iniziale raccomandata per l’induzione della remissione negli adulti con colite ulcerosa di grado di attività moderato o grave è di 160 mg alla settimana 0 (giorno 1); tale dose può essere somministrata come 4 iniezioni in un unico giorno oppure come due iniezioni al giorno per due giorni consecutivi, seguite da 80 mg dopo 2 settimane (giorno 15) come due iniezioni al giorno. Dopo la terapia induttiva, la dose raccomandata è di 40 mg una volta ogni 2 settimane mediante iniezione sottocutanea. Durante la terapia di mantenimento, la dose di corticosteroidi può essere ridotta in base alla pratica clinica. In caso di riduzione della risposta clinica, alcuni pazienti potrebbero richiedere un aumento della frequenza di somministrazione del farmaco a 40 mg una volta alla settimana o 80 mg una volta ogni 2 settimane per via sottocutanea. La risposta clinica deve essere raggiunta entro 2-8 settimane di trattamento. La terapia con Humira® può essere proseguita solo nei pazienti che hanno ottenuto una risposta clinica entro le prime 8 settimane di trattamento. Il medicinale Humira® è disponibile in altre dosi a seconda delle esigenze individuali di trattamento.

Psoriasi a placche

La dose iniziale raccomandata per adulti è di 80 mg, seguita da 40 mg dopo 1 settimana per via sottocutanea. La terapia di mantenimento prevede 40 mg una volta ogni 2 settimane per via sottocutanea. Per i pazienti che non mostrano risposta clinica entro 16 settimane di terapia, può essere efficace aumentare la frequenza di somministrazione a 40 mg una volta alla settimana o 80 mg una volta ogni 2 settimane. È necessario riesaminare attentamente la necessità di proseguire la terapia con Humira® nei pazienti che non mostrano risposta clinica dopo l’aumento della frequenza di somministrazione. Se si ottiene una risposta clinica dopo l’aumento della frequenza di somministrazione, la dose può essere gradualmente ridotta a 40 mg una volta ogni 2 settimane. Il medicinale Humira® è disponibile in altre dosi a seconda delle esigenze individuali di trattamento. Humira® può essere utilizzato anche negli adulti con psoriasi ungueale di intensità moderata o grave che richiedono una terapia sistemica (nella dose sopra descritta).

Idrosadenite suppurativa (HS)

Il regime posologico raccomandato per adulti con idrosadenite suppurativa è di 160 mg inizialmente alla settimana 0 (giorno 1); la dose può essere somministrata come 4 iniezioni in un unico giorno oppure come 2 iniezioni al giorno per 2 giorni consecutivi, seguite da 80 mg dopo 2 settimane (giorno 15), somministrate come 2 iniezioni in un unico giorno. Al termine delle prime 2 settimane (giorno 29), la dose raccomandata è di 40 mg una volta alla settimana oppure 80 mg una volta ogni 2 settimane, con 2 iniezioni al giorno. Durante la terapia con Humira® è possibile continuare l’assunzione di antibiotici, se necessario. Si raccomanda inoltre di continuare il lavaggio locale quotidiano delle aree interessate con antisettici. È necessario riesaminare attentamente la necessità di proseguire la terapia oltre le 12 settimane nei pazienti che non mostrano risposta clinica entro tale periodo. In caso di interruzione della terapia, è possibile riprendere Humira® alla dose di 40 mg una volta alla settimana oppure 80 mg una volta ogni 2 settimane. Nella terapia a lungo termine, è necessario valutare periodicamente il rapporto beneficio/rischio. Il medicinale Humira® è disponibile in altre dosi a seconda delle esigenze individuali di trattamento.

Uveite

La dose iniziale raccomandata di Humira® per adulti con uveite è di 80 mg; a partire dalla prima settimana dopo la dose iniziale, è necessario passare alla terapia di mantenimento con 40 mg una volta ogni 2 settimane per via sottocutanea. Esistono dati limitati riguardo alla somministrazione di Humira® come unica terapia iniziale. La terapia con Humira® può essere iniziata in combinazione con corticosteroidi e/o con altri farmaci immunomodulanti non biologici. Due settimane dopo l’inizio della terapia combinata, è possibile passare gradualmente alla monoterapia con Humira® in base all’esperienza clinica. Si raccomanda di valutare annualmente il rapporto beneficio/rischio della terapia a lungo termine. Il medicinale Humira® è disponibile in altre dosi a seconda delle esigenze individuali di trattamento.

In pediatria.

Artrite idiopatica giovanile (AIJ)

AIJ poliarticolare

La dose raccomandata di Humira® per bambini a partire dai 2 anni di età con forma poliarticolare di AIJ dipende dal peso corporeo (tabella 1). Il medicinale Humira® viene somministrato una volta ogni 2 settimane per via sottocutanea.

Tabella 1. Dosaggio di Humira® nei pazienti con forma poliarticolare di AIJ

Peso corporeo	Dosaggio
Da 10 kg a 30 kg	20 mg una volta ogni 2 settimane
30 kg o più	40 mg una volta ogni 2 settimane

La risposta clinica, secondo i dati disponibili, viene generalmente raggiunta entro 12 settimane di trattamento. Deve essere rivalutata la necessità di continuare la terapia nei pazienti che non mostrano risposta al trattamento entro questo periodo.

Il medicinale Humira® non deve essere utilizzato per questa indicazione nei bambini di età inferiore ai 2 anni.

Il medicinale Humira® è disponibile in altre concentrazioni a seconda delle esigenze individuali del trattamento.

Artrite associata ad entesite

La dose raccomandata del medicinale Humira® nei bambini a partire dai 6 anni di età dipende dal peso corporeo (tabella 2). Il medicinale Humira® deve essere somministrato una volta ogni 2 settimane per via sottocutanea.

Tabella 2. Dosaggio del medicinale Humira® nei pazienti con artrite associata ad entesite

Peso corporeo	Dose
Da 15 kg a 30 kg	20 mg una volta ogni 2 settimane
30 kg o più	40 mg una volta ogni 2 settimane

L'uso del medicinale Humira® nei bambini di età inferiore a 6 anni con artrite associata ad entesite non è stato studiato. Il medicinale Humira® è disponibile in altre dosi a seconda delle esigenze individuali di trattamento.

Malattia di Crohn nei bambini

La dose raccomandata del medicinale Humira® per i pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni con malattia di Crohn dipende dal peso corporeo (tabella 3). Il medicinale Humira® viene somministrato per via sottocutanea.

Tabella 3. Dosaggio del medicinale Humira® per i bambini con malattia di Crohn

Peso corporeo	Dose di induzione	Terapia di mantenimento, a partire dalla settimana 4
< 40 kg	40 mg alla settimana 0 e 20 mg alla settimana 2 Se necessario un effetto terapeutico più rapido, può essere utilizzato il seguente schema: 80 mg alla settimana 0 e 40 mg alla settimana 2. Tuttavia, si deve considerare che il rischio di effetti indesiderati aumenta con l’uso di una dose di induzione più elevata.	20 mg 1 volta ogni 2 settimane
≥ 40 kg	80 mg alla settimana 0 e 40 mg alla settimana 2 Se necessario un effetto terapeutico più rapido, può essere utilizzato il seguente schema: 160 mg alla settimana 0 e 80 mg alla settimana 2. Tuttavia, si deve considerare che il rischio di effetti indesiderati aumenta con l’uso di una dose di induzione più elevata.	40 mg 1 volta ogni 2 settimane

Per i pazienti con risposta inadeguata, può essere opportuno aumentare la frequenza di somministrazione del medicinale Humira®:

• ai pazienti con peso corporeo < 40 kg: 20 mg una volta a settimana;
• ai pazienti con peso corporeo ≥ 40 kg: 40 mg una volta a settimana oppure 80 mg ogni 2 settimane.

È necessario riesaminare attentamente la necessità di proseguire la terapia nei pazienti nei quali non si osserva una risposta clinica entro 12 settimane.

Il medicinale Humira® non deve essere utilizzato per questa indicazione in bambini di età inferiore ai 6 anni.

Il medicinale Humira® è disponibile in altre concentrazioni a seconda delle esigenze individuali di trattamento.

Colite ulcerosa in età pediatrica

La dose raccomandata del medicinale Humira® per i pazienti di età compresa tra i 6 e i 17 anni con colite ulcerosa dipende dal peso corporeo (vedere tabella 4). Il medicinale Humira® viene somministrato mediante iniezioni sottocutanee.

Tabella 4. Dosaggio del medicinale Humira® per bambini con colite ulcerosa

Peso corporeo	Dose di induzione	Dose di mantenimento, a partire dalla settimana 4*
< 40 kg	80 mg alla settimana 0 (somministrati mediante due iniezioni da 40 mg nello stesso giorno) e 40 mg alla settimana 2 (somministrati come un'unica iniezione da 40 mg)	40 mg una volta ogni 2 settimane
≥ 40 kg	160 mg alla settimana 0 (somministrati mediante quattro iniezioni da 40 mg nello stesso giorno oppure due iniezioni da 40 mg al giorno per due giorni consecutivi) e 80 mg alla settimana 2 (somministrati mediante due iniezioni da 40 mg nello stesso giorno)	80 mg una volta ogni 2 settimane

* Il trattamento dei bambini che raggiungono i 18 anni durante il trattamento con il medicinale Humira® deve proseguire alla dose di mantenimento prescritta.

Dopo 8 settimane, è necessario riesaminare attentamente la necessità di proseguire il trattamento nei pazienti che non hanno mostrato risposta al trattamento durante questo periodo.

L'uso del medicinale Humira® per questa indicazione nei bambini di età inferiore ai 6 anni non è stato studiato.

Il medicinale Humira® è disponibile in altre concentrazioni a seconda delle esigenze individuali di trattamento.

Psoriasi a placche nei bambini

La dose raccomandata del medicinale Humira® nei pazienti di età compresa tra i 4 e i 17 anni con psoriasi a placche dipende dal peso corporeo (tabella 5). Il medicinale Humira® viene somministrato per via sottocutanea.

Tabella 5. Dosaggio del medicinale Humira® nei bambini con psoriasi a placche

Peso corporeo	Dosaggio
Da 15 a 30 kg	Dosaggio iniziale di 20 mg alla settimana 0, poi 20 mg una volta ogni 2 settimane a partire dalla settimana 1
30 kg o più	Dosaggio iniziale di 40 mg alla settimana 0, poi 40 mg una volta ogni 2 settimane a partire dalla settimana 1

È necessario rivedere attentamente la necessità di continuare la terapia nei pazienti che non mostrano risposta clinica entro 16 settimane. Se è previsto un trattamento ripetuto con Humira®, si deve seguire lo schema terapeutico indicato in precedenza. La sicurezza dell’uso di Humira® nei bambini con psoriasi a placche è stata studiata per un periodo medio di 13 mesi.

L’uso di Humira® nei bambini di età inferiore a 4 anni con psoriasi a placche non è stato studiato.

Humira® è disponibile in altre concentrazioni a seconda delle esigenze individuali di trattamento.

Emorroidi nei pazienti adolescenti (dai 12 anni di età con peso corporeo non inferiore a 30 kg)

Non sono disponibili studi clinici sull’uso di Humira® negli adolescenti con emorroidi. La dose di Humira® in questi pazienti è stata determinata mediante modellizzazione farmacocinetica e simulazione (vedere sezione «Farmacocinetica»). La dose raccomandata di Humira® è di 80 mg inizialmente alla settimana 0, seguiti da 40 mg una volta ogni 2 settimane a partire dalla settimana 1, per via sottocutanea. Negli adolescenti con risposta inadeguata al trattamento con Humira® 40 mg una volta ogni 2 settimane, può essere opportuno aumentare la frequenza di somministrazione a 40 mg una volta alla settimana oppure a 80 mg una volta ogni 2 settimane. Durante la terapia con Humira® è possibile continuare l’assunzione di antibiotici se necessario. Si raccomanda inoltre di continuare il lavaggio quotidiano locale delle aree interessate con antisettici. È necessario rivedere attentamente la necessità di continuare la terapia oltre le 12 settimane nei pazienti che non mostrano risposta clinica entro questo periodo. In caso di interruzione della terapia, è possibile riprendere l’uso di Humira® se necessario. Nella terapia a lungo termine, è necessario valutare periodicamente il rapporto beneficio/rischio.

L’uso di Humira® nei bambini di età inferiore a 12 anni per questa indicazione non è giustificato.

Humira® è disponibile in altre concentrazioni a seconda delle esigenze individuali di trattamento.

Uveite nei bambini

La dose raccomandata di Humira® nei bambini a partire dai 2 anni di età con uveite cronica non infettiva dipende dal peso corporeo (tabella 6). Humira® viene somministrato per via sottocutanea. Non sono disponibili dati sull’uso di Humira® in assenza di terapia concomitante con metotrexato nei bambini con uveite.

Tabella 6. Dosaggio di Humira® nei bambini con uveite

Peso corporeo	Dose
inferiore a 30 kg	20 mg una volta ogni 2 settimane in combinazione con metotrexato
30 kg e più	40 mg una volta ogni 2 settimane in combinazione con metotrexato

Il medicinale Humira® può essere utilizzato in associazione con metotrexato o altri agenti immunomodulatori non biologici in base all'esperienza clinica. La dose iniziale di carico di Humira® è di 40 mg nei pazienti con peso corporeo inferiore a 30 kg e di 80 mg nei pazienti con peso corporeo pari o superiore a 30 kg; tale dose può essere somministrata una settimana prima dell'inizio della terapia di mantenimento. Non sono disponibili dati clinici riguardo alla somministrazione della dose iniziale di carico di Humira® nei bambini di età inferiore a 6 anni. L'uso di Humira® nei bambini di età inferiore a 2 anni per questa indicazione non è giustificato. Si raccomanda di valutare annualmente il rapporto beneficio/rischio del trattamento a lungo termine. Humira® è disponibile in altre concentrazioni in base alle esigenze individuali di trattamento.

Pazienti anziani

Non è richiesta alcuna modifica posologica per questa categoria di pazienti.

Alterazioni della funzionalità epatica e/o renale

L'uso di Humira® in questi pazienti non è stato studiato; pertanto non sono disponibili raccomandazioni relative alla modifica della dose.

Somministrazione

Humira® deve essere utilizzato sotto la supervisione di un medico. Su indicazione medica, i pazienti o i loro genitori/familiari possono auto-somministrare il medicinale dopo adeguata formazione sulla tecnica di somministrazione sottocutanea.

ISTRUZIONE PER L'AUTOINIEZIONE Questa istruzione spiega come somministrare da soli il medicinale Humira®. La preghiamo di leggerla attentamente e di seguire passo dopo passo le indicazioni. Il medico o l'infermiere le illustreranno la tecnica corretta per eseguire un'iniezione sottocutanea. Non tenti di effettuare l'iniezione finché non sarà sicuro di saperla preparare e somministrare correttamente. Dopo un'adeguata formazione, potrà eseguire le iniezioni autonomamente oppure con l'aiuto di un familiare o di un amico. Utilizzi ciascuna siringa preriempita per una sola iniezione. Stantuffo Appoggio per le dita Cappuccio dell'ago Non utilizzi la siringa e informi il medico se: la soluzione è torbida, ha cambiato colore o contiene particelle estranee la data di scadenza è trascorsa il liquido è stato congelato o esposto alla luce diretta del sole la siringa è caduta o danneggiata Non rimuova il cappuccio dell'ago fino al momento dell'iniezione. Conservi il medicinale Humira® fuori dalla portata dei bambini. PASSO 1 Tolga il medicinale Humira® dal frigorifero. Lasci il medicinale Humira® a temperatura ambiente per 15-30 minuti prima dell'iniezione. Non rimuova il cappuccio dell'ago finché il medicinale Humira® non ha raggiunto la temperatura ambiente. Non riscaldi il medicinale Humira® in alcun altro modo (ad esempio nel forno a microonde o in acqua calda). PASSO 2 Siringa Salvietta Controlli la data di scadenza del medicinale. Non utilizzi il prodotto dopo la data indicata. Disponga su una superficie pulita e piana i seguenti materiali: una siringa preriempita con il medicinale Humira® una salvietta alcolica Lavi accuratamente le mani e le asciughi. PASSO 3 aree per l'iniezione aree per l'iniezione Scelga le aree per l'iniezione: parte anteriore delle cosce oppure addome, a una distanza di almeno 5 cm dall'ombelico ogni nuova iniezione deve essere effettuata a una distanza di almeno 3 cm dal punto dell'iniezione precedente Pulisca l'area scelta con la salvietta alcolica, muovendo in cerchio. Non inietti il medicinale attraverso i vestiti Non inietti il medicinale in aree della pelle sensibili, dove sono presenti ematomi, arrossamenti, zone indurite, cicatrici, smagliature o placche psoriasiche PASSO 4 Tenga la siringa preriempita in una mano. Controlli il liquido nella siringa. Verifichi che il liquido sia limpido e incolore Non utilizzi la siringa se la soluzione è torbida o contiene particelle estranee Non utilizzi la siringa se è caduta o danneggiata Rimuova con attenzione il cappuccio dell'ago usando l'altra mano. Non rimetta mai il cappuccio sull'ago. Non tocchi l'ago con le dita e ne eviti il contatto con qualsiasi superficie PASSO 5 Tenga la siringa con l'ago rivolto verso l'alto, all'altezza degli occhi, in modo da poter vedere l'aria all'interno. Spinga lentamente lo stantuffo per espellere l'aria attraverso l'ago. È normale vedere una goccia di liquido sulla punta dell'ago. PASSO 6 Tenga il corpo della siringa con una mano tra pollice e indice, come se stesse impugnando una matita. Con l'altra mano, prenda delicatamente un'area della pelle pulita tra pollice e indice, formando una piega, e la tenga saldamente. PASSO 7 Con un movimento rapido e breve, inserisca completamente l'ago nella pelle con un angolo di circa 45 gradi, quindi rilasci la piega cutanea. Spinga lentamente lo stantuffo della siringa fino in fondo, in modo da iniettare completamente il liquido. PASSO 8 Al termine dell'iniezione, estragga lentamente l'ago dalla pelle, mantenendo lo stesso angolo di inserimento. Premetta una pallina di cotone o un batuffolo di garza sul sito di iniezione per 10 secondi. Non strofini la pelle nel punto dell'iniezione. È normale che si verifichi un leggero sanguinamento nel sito di iniezione. PASSO 9 Smaltisca la siringa usata seguendo le istruzioni del medico, dell'infermiere o del farmacista, in conformità con le normative vigenti. NON rimetta MAI il cappuccio sull'ago dopo l'iniezione: potrebbe ferirsi. Non getti le siringhe usate nei rifiuti domestici. Conservi sempre la siringa lontano dalla portata dei bambini.

Bambini.

È indicato per l'uso nei bambini come descritto nella sezione «Indicazioni».

Sovradosaggio.

La dose massima del medicinale Humira® tollerata dall'uomo non è stata stabilita. Durante gli studi clinici con adalimumab non sono stati osservati casi di tossicità dose-limitante. Sono state somministrate ai pazienti dosi ripetute fino a 10 mg/kg, senza manifestazioni di tossicità correlata a sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, è necessario monitorare attentamente il paziente per rilevare eventuali sintomi di reazioni avverse e procedere immediatamente con un'adeguata terapia sintomatica.

Reazioni avverse

Informazioni generali sul profilo di sicurezza

Il medicinale Humira® è stato studiato in studi clinici controllati e in studi a periodo aperto della durata di circa 60 mesi o più, con la partecipazione di 9506 pazienti. Questi studi hanno incluso pazienti con artrite reumatoide precoce e cronica, AIG (artrite idiopatica giovanile poliarticolare e artrite associata ad entesite), spondiloartrite assiale (spondilite anchilosante e spondiloartrite assiale non radiografica), artrite psoriasica, morbo di Crohn, colite ulcerosa, psoriasi, idrosadenite suppurativa e uveite.

Di seguito sono riportati i dati ottenuti durante gli studi principali controllati, in cui Humira® è stato somministrato a 6089 pazienti e placebo o un farmaco di confronto sono stati somministrati a 3801 pazienti durante il periodo controllato.

Negli studi clinici principali, il 5,9% dei pazienti trattati con Humira® e il 5,4% dei pazienti del gruppo di controllo hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni avverse.

Le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state infezioni (come nasofaringite, infezioni delle vie respiratorie superiori e sinusite), reazioni nel sito di iniezione (arrossamento, prurito, emorragia, dolore o gonfiore), cefalea e dolore muscoloscheletrico.

Sono state riportate reazioni avverse gravi con l'uso di Humira®. Gli antagonisti del TNF, come Humira®, agiscono sul sistema immunitario e il loro utilizzo può causare una riduzione della resistenza dell'organismo alle infezioni e ai tumori maligni.

Durante l'uso di Humira® sono state riportate infezioni potenzialmente letali e che possono portare alla morte (inclusi sepsi, infezioni opportunistiche e tubercolosi), reattivazione dell'epatite B e insorgenza di diverse neoplasie (inclusi leucemia, linfoma ed emangioma epatolienale a cellule T).

Sono state inoltre riportate gravi reazioni ematologiche, neurologiche e autoimmuni. Tali reazioni hanno incluso singoli casi di pancitopenia, anemia aplastica, disturbi demielinizzanti centrali e periferici, insorgenza di lupus eritematoso, condizioni tipo lupus e sindrome di Stevens-Johnson.

Bambini

In generale, le reazioni avverse nei bambini sono state simili per frequenza e tipo a quelle osservate nei pazienti adulti.

Elenco tabulato delle reazioni avverse

Nella tabella 7 è riportato l'elenco delle reazioni avverse osservate durante gli studi clinici e la sorveglianza post-commercializzazione, classificate per sistemi e organi e per frequenza: ≥ 1/10 = molto frequente; da ≥ 1/100 a < 1/10 = frequente; da ≥ 1/1000 a < 1/100 = non frequente; da ≥ 1/10000 a < 1/1000 = raro.

Tabella 7. Reazioni avverse

Organi e sistemi corporei	Frequenza	Reazioni avverse
Infezioni e infestazioni*	molto frequente	infezioni delle vie respiratorie (inclusi infezioni delle vie respiratorie inferiori e superiori, polmonite, sinusite, faringite, rinofaringite, polmonite da virus herpes)
	frequente	infezioni sistemiche (inclusi sepsi, candidosi e influenza), infezioni intestinali (inclusa gastroenterite virale), infezioni della pelle e dei tessuti molli (paronichia, cellulite, impetigine, fascite necrotizzante, herpes zoster), infezioni dell'orecchio, infezioni della cavità orale (incluso herpes simplex, herpes orale e infezioni dentali), infezioni genitali (inclusa vaginite micotica), infezioni delle vie urinarie (inclusa pielonefrite), infezioni fungine, infezioni articolari
	non frequente	infezioni neurologiche (inclusa meningite virale), infezioni opportunistiche e tubercolosi (inclusi coccidioidomicosi, istoplasmosi e infezioni del complesso Mycobacterium avium), infezioni batteriche, infezioni oculari, diverticolite 1)
Neoplasie benigne, maligne e non specificate (inclusi cisti e polipi)*	frequente	tumore della pelle, esclusa la melanoma (incluso carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose), neoplasie benigne
	non frequente	linfoma**, neoplasie di organi parenchimali (incluso cancro al seno, tumore polmonare e tumore della tiroide), melanoma**
	raro	leucemia 1)
	frequenza sconosciuta	linfoma epatolienale T-cellulare 1), carcinoma di Merkel (carcinoma neuroendocrino della pelle), sarcoma di Kaposi
Alterazioni del sistema emolinfopoietico*	molto frequente	leucopenia (inclusa neutropenia e agranulocitosi), anemia;
	frequente	leucocitosi, trombocitopenia,
	non frequente	purpura trombocitopenica idiopatica;
	raro	pancitopenia
Alterazioni del sistema immunitario*	frequente	ipersensibilità, allergia (inclusa allergia stagionale)
	non frequente	sarcoidosi 1), vasculite
	raro	anafilassi
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	molto frequente	aumento dei livelli lipidici nel sangue;
	frequente	ipokaliemia, iperuricemia, alterazioni della concentrazione plasmatica di sodio, ipocalcemia, iperglicemia, ipofosfatemia, disidratazione
Disturbi psichiatrici	frequente	alterazioni dell'umore (inclusa depressione), ansia, insonnia
Disturbi del sistema nervoso*	molto frequente	cefalea
	frequente	parestesia (inclusa ipoestesia), emicrania, compressione delle radici nervose;
	non frequente	alterazioni della circolazione cerebrale 1), tremore, neuropatia
	raro	sclerosi multipla, disturbi demielinizzanti (ad es. neurite ottica, sindrome di Guillain-Barré) 1)
Alterazioni dell'organo della vista	frequente	alterazioni dell'acutezza visiva, congiuntivite, blefarite, edema oculare
	non frequente	diplopia
Alterazioni dell'organo dell'udito e dell'apparato vestibolare	frequente	vertigini
	non frequente	sordità, acufene
Alterazioni cardiache*	frequente	tachicardia
	non frequente	infarto miocardico 1), aritmia, insufficienza cardiaca cronica
	raro	arresto cardiaco
Disturbi vascolari	frequente	ipertensione arteriosa, vampate, ematoma
	non frequente	aneurisma dell'aorta, occlusione arteriosa, tromboflebite
Alterazioni dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino*	frequente	asma, dispnea, tosse
	non frequente	embolia polmonare 1), malattia polmonare interstiziale, broncopneumopatia cronica ostruttiva, pneumonite, versamento pleurico 1)
	raro	fibrosi polmonare 1)
Disturbi gastrointestinali	molto frequente	dolore addominale, nausea e vomito;
	frequente	emorragia gastrointestinale, dispepsia, reflusso gastroesofageo, sindrome dell'occhio secco (sindrome di Sjögren)
	non frequente	pancreatite, disfagia, edema facciale
	raro	perforazione intestinale 1)
Alterazioni del sistema epatobiliare*	molto frequente	aumento degli enzimi epatici;
	non frequente	colecistite e calcolosi biliare, steatosi epatica, aumento della bilirubina
	raro	epatite, riattivazione dell'epatite B 1), epatite autoimmune 1)
	frequenza sconosciuta	insufficienza epatica 1)
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo	molto frequente	eruzioni cutanee (inclusa eruzione esfoliativa)
	frequente	insorgenza o peggioramento di psoriasi (inclusa psoriasi pustolosa palmare e plantare) 1), orticaria, ecchimosi (inclusa purpura), dermatite (inclusa eczema), onicoclasia, aumento della sudorazione, alopecia 1), prurito
	non frequente	sudorazione notturna, cicatrici
	raro	eritema multiforme 1), sindrome di Stevens-Johnson 1), angioedema 1), vasculite cutanea 1), reazione cutanea lichenoide 1)
	frequenza sconosciuta	peggioramento dei sintomi di dermatomiosite 1)
Alterazioni del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	molto frequente	dolore muscoloscheletrico
	frequente	crampi muscolari (incluso aumento della creatinfosfocinasi nel plasma)
	non frequente	rabdomiolisi, lupus eritematoso sistemico
	raro	sindrome lupus-like 1)
Alterazioni del sistema urinario	frequente	insufficienza renale, ematuria
	non frequente	nycturia
Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie	non frequente	disfunzione erettile
Disturbi generali e reazioni nel sito di iniezione*	molto frequente	reazioni nel sito di iniezione (incluso arrossamento nel sito di iniezione)
	frequente	dolore toracico, edema, piretico 1)
	non frequente	infiammazione
Esami*	frequente	coagulazione e alterazioni del sistema di coagulazione (incluso allungamento del tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT)), test positivi per autoanticorpi (inclusi anticorpi per il DNA a doppio filamento), aumento della lattato deidrogenasi nel plasma
	frequenza sconosciuta	aumento di peso corporeo 2)
Lesioni, avvelenamenti e complicanze procedurali	frequente	guarigione lenta

* Vedere anche le sezioni «Controindicazioni», «Precauzioni d'uso» e «Effetti indesiderati».

** Compresi i periodi in aperto degli studi.

1. Compresi i dati delle segnalazioni spontanee.

2) La variazione media del peso corporeo rispetto al valore iniziale con l'impiego di adalimumab nei pazienti adulti per le indicazioni approvate è risultata compresa tra +0,3 kg e +1,0 kg, rispetto a un intervallo da -0,4 kg a +0,4 kg nel gruppo placebo durante un periodo di trattamento di 4-6 mesi. Un aumento del peso corporeo di 5-6 kg è stato osservato anche negli studi a lungo termine con un'esposizione media di circa 1-2 anni, senza gruppo di controllo, in particolare nei pazienti con malattia di Crohn e colite ulcerosa. Il meccanismo sottostante questo effetto non è noto, ma probabilmente è correlato all'azione antinfiammatoria dell'adalimumab.

Emorroidi suppurative

Il profilo di sicurezza dei pazienti con emorroidi suppurative trattati con Humira® una volta alla settimana corrisponde al noto profilo di sicurezza di Humira®.

Uveite

Il profilo di sicurezza nei pazienti con uveite trattati con Humira® ogni due settimane corrisponde al noto profilo di sicurezza di Humira®.

Descrizione di singole reazioni avverse

Reazioni nel sito di iniezione

Negli studi clinici controllati su adulti e bambini trattati con Humira®, si sono verificate reazioni nel sito di iniezione (eritema e/o prurito, ematoma, dolore o gonfiore) nel 12,9% dei casi, rispetto al 7,2% nei gruppi placebo o di controllo attivo. Le reazioni nel sito di iniezione generalmente non hanno richiesto l'interruzione del trattamento.

Infezioni

Negli studi clinici controllati su adulti e bambini, il tasso di infezioni è stato di 1,51/paziente-anno nel gruppo trattato con Humira® e di 1,46/paziente-anno nei gruppi placebo o di controllo attivo. Le infezioni più comuni sono state nasofaringite, infezioni delle vie respiratorie superiori e sinusite. La maggior parte dei pazienti ha continuato il trattamento con Humira® dopo la risoluzione dell'infezione.

Il tasso di infezioni gravi è stato di 0,04/paziente-anno nel gruppo trattato con Humira® e di 0,03/paziente-anno nei gruppi placebo o di controllo attivo. Negli studi controllati e in aperto su adulti e bambini sono stati riportati casi di infezioni gravi (talvolta con esito fatale): tubercolosi (inclusa forma miliare e localizzazioni extrapolmonari) e infezioni opportunistiche invasive (ad esempio, istoplasmosi disseminata o extrapolmonare, blastomicosi, coccidioidomicosi, pneumocistosi, candidiasi, aspergillosi, listeriosi). La maggior parte dei casi di tubercolosi si è verificata entro i primi otto mesi dall'inizio della terapia e potrebbe rappresentare una riattivazione di una malattia latente.

Neoplasie e disturbi linfoproliferativi

Durante gli studi clinici con adalimumab in bambini con artrite idiopatica giovanile (artrite poliarticolare e artrite associata a entesi) non sono stati osservati tumori maligni (n = 249, 655,6 paziente-anni).

In aggiunta, non sono stati osservati tumori maligni negli studi clinici in bambini con malattia di Crohn (n = 192; 498,1 paziente-anni), psoriasi a placche (n = 77; 80,0 paziente-anni), uveite (n = 60; 58,4 paziente-anni), colite ulcerosa (n = 93; 65,3 paziente-anni).

Durante i periodi controllati degli studi principali con Humira® in adulti per almeno 12 settimane in pazienti con artrite reumatoide da moderata a grave, spondiloartrite assiale (spondilite anchilosante e spondiloartrite assiale non radiografica), artrite psoriasica, psoriasi, emorroidi suppurative, malattia di Crohn, colite ulcerosa e uveite, il tasso di neoplasie (esclusi linfoma e cancro della pelle non melanoma) è stato (intervallo di confidenza del 95%) 6,8 (4,4; 10,5) per 1000 paziente-anni in 5291 pazienti trattati con Humira®, rispetto a 6,3 (3,4; 11,8) per 1000 paziente-anni in 3444 pazienti del gruppo di controllo (durata media del trattamento di 4,0 mesi nel gruppo Humira® e 3,8 mesi nel gruppo di controllo).

Il tasso di cancro della pelle non melanoma (intervallo di confidenza del 95%) è stato 8,8 (6,0; 13,0) per 1000 paziente-anni nei pazienti trattati con Humira® e 3,2 (1,3; 7,6) per 1000 paziente-anni nei pazienti di controllo. Tra i casi riportati, l'incidenza di carcinoma della pelle a cellule squamose (intervallo di confidenza del 95%) è stata 2,7 (1,4; 5,4) per 1000 paziente-anni nei pazienti trattati con Humira® e 0,6 (0,1; 4,5) per 1000 paziente-anni nei pazienti di controllo.

Il tasso di linfomi (intervallo di confidenza del 95%) è stato 0,7 (0,2; 2,7) per 1000 paziente-anni nei pazienti trattati con Humira® e 0,6 (0,1; 4,5) per 1000 paziente-anni nei pazienti di controllo.

L'incidenza di neoplasie (esclusi linfoma e cancro della pelle non melanoma) è stata di circa 8,5/1000 paziente-anni combinando i dati degli studi controllati e degli studi in aperto, completati o in corso. In questo analisi combinata, la mediana del follow-up è stata di circa 3,3 anni, includendo 6427 pazienti e oltre 26439 paziente-anni di terapia. L'incidenza di cancro della pelle non melanoma è stata di circa 9,6/1000 paziente-anni e quella di linfomi di circa 1,3/1000 paziente-anni.

Durante il monitoraggio post-marketing da gennaio 2003 a dicembre 2010, principalmente in pazienti con artrite reumatoide, l'incidenza di neoplasie maligne riportate spontaneamente è stata di circa 2,7 per 1000 paziente-anni di trattamento. L'incidenza di cancro della pelle non melanoma e linfomi riportati spontaneamente è stata di circa 0,2 e 0,3 per 1000 paziente-anni di trattamento rispettivamente (vedere la sezione «Precauzioni d'uso»).

Sono stati riportati casi rari post-marketing di linfoma epatolienale T-cellulare in pazienti trattati con adalimumab (vedere la sezione «Precauzioni d'uso»).

Autoanticorpi

Negli studi clinici sull'artrite reumatoide di fase I-V, ai pazienti è stato ripetutamente effettuato il dosaggio degli autoanticorpi nel sangue. In questi studi, analizzando i pazienti con titoli inizialmente negativi di anticorpi antinucleo, si è osservato un titolo positivo alla settimana 24 nel 11,9% dei pazienti trattati con Humira® e nell'8,1% dei pazienti nei gruppi placebo o di controllo attivo.

In due dei 3441 pazienti trattati con Humira® in tutti gli studi clinici su artrite reumatoide e artrite psoriasica, si sono sviluppati segni di sindrome lupus-like per la prima volta. Lo stato clinico dei pazienti è migliorato dopo l'interruzione della terapia. Nessun paziente ha sviluppato nefrite lupica o coinvolgimento del sistema nervoso centrale.

Attività degli enzimi epatici

Negli studi clinici controllati di fase III su pazienti con artrite reumatoide e artrite psoriasica, durante il periodo controllato della durata da 4 a 104 settimane, un aumento dell'ALAT (alanina aminotransferasi) di 3 o più volte rispetto al limite superiore della norma è stato osservato nel 3,7% dei pazienti trattati con Humira® e nell'1,6% dei pazienti del gruppo di controllo.

Negli studi clinici controllati di fase III su pazienti di età compresa tra 4 e 17 anni con artrite giovanile poliarticolare (idiopatica) e pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni con artrite associata a entesi, un aumento dell'ALAT di 3 o più volte rispetto al limite superiore della norma è stato osservato nel 6,1% dei pazienti trattati con Humira® e nell'1,3% dei pazienti del gruppo di controllo. La maggior parte degli aumenti dell'ALAT si è verificata durante terapia concomitante con metotrexato. Nessun aumento dell'ALAT di 3 o più volte rispetto al limite superiore della norma è stato osservato negli studi clinici di fase III su pazienti con artrite giovanile poliarticolare (idiopatica) di età compresa tra 2 e 4 anni.

Negli studi clinici controllati di fase III su pazienti con malattia di Crohn e colite ulcerosa, con un periodo controllato della durata da 4 a 52 settimane, un aumento dell'ALAT di 3 o più volte rispetto al limite superiore della norma è stato osservato nello 0,9% dei pazienti in entrambi i gruppi.

In uno studio clinico di fase III su bambini con malattia di Crohn, in cui è stata valutata l'efficacia e la sicurezza di un regime posologico basato sul peso corporeo seguito da un regime posologico aggiustato in base al peso corporeo, con una durata del trattamento fino a 52 settimane, un aumento dell'ALAT di 3 o più volte rispetto al limite superiore della norma è stato osservato nel 2,6% (5/192) dei pazienti, di cui 4 trattati con Humira® contemporaneamente a immunosoppressori.

Negli studi clinici controllati di fase III su pazienti con psoriasi a placche, con un periodo controllato della durata da 12 a 24 settimane, un aumento dell'ALAT di 3 o più volte rispetto al limite superiore della norma è stato osservato nell'1,8% dei pazienti in entrambi i gruppi.

Negli studi clinici di fase III su bambini con psoriasi a placche non è stato osservato alcun aumento dell'ALAT di 3 o più volte rispetto al limite superiore della norma.

Negli studi clinici controllati (dose iniziale di 160 mg alla settimana 0 e 80 mg alla settimana 2, seguita da 40 mg una volta alla settimana a partire dalla settimana 4) su pazienti con emorroidi suppurative, con un periodo controllato della durata da 12 a 16 settimane, un aumento dell'ALAT di 3 o più volte rispetto al limite superiore della norma è stato osservato nello 0,3% dei pazienti trattati con Humira® e nello 0,6% dei pazienti del gruppo di controllo.

Negli studi clinici controllati sull'impiego di Humira® in pazienti adulti con uveite, con una durata fino a 80 settimane (dose iniziale di 80 mg alla settimana 0 e 40 mg ogni due settimane a partire dalla settimana 1), con una durata mediana del trattamento di 166,5 giorni nel gruppo Humira® e 105,0 giorni nel gruppo di controllo, un aumento dell'ALAT di 3 o più volte rispetto al limite superiore della norma è stato osservato nel 2,4% dei pazienti del gruppo Humira® e nel 2,4% dei pazienti del gruppo di controllo.

In uno studio controllato di fase III sull'impiego di Humira® in bambini con colite ulcerosa (n = 93), in cui è stata valutata l'efficacia e la sicurezza di una dose di mantenimento di 0,6 mg/kg (massimo 40 mg) ogni due settimane (n = 31) e di una dose di mantenimento di 0,6 mg/kg (massimo 40 mg) settimanale (n = 32) dopo una dose di induzione basata sul peso corporeo di 2,4 mg/kg (massimo 160 mg) alla settimana 0 e alla settimana 1 e di 1,2 mg/kg (massimo 80 mg) alla settimana 2 (n = 63) oppure dopo una dose di induzione di 2,4 mg/kg (massimo 160 mg) alla settimana 0, placebo alla settimana 1 e di 1,2 mg/kg (massimo 80 mg) alla settimana 2 (N = 30), un aumento dell'ALAT di 3 o più volte rispetto al limite superiore della norma è stato osservato nell'1,1% (1/93) dei pazienti.

Negli studi clinici per tutte le indicazioni, i pazienti hanno mostrato un aumento asintomatico dei livelli di ALAT e nella maggior parte dei casi l'aumento è stato transitorio e si è risolto con il proseguimento del trattamento. Tuttavia, sono state riportate segnalazioni post-marketing di casi di insufficienza epatica e reazioni epatiche meno gravi che possono portare all'insufficienza epatica, come epatite, inclusa epatite autoimmune, in pazienti trattati con adalimumab.

Terapia concomitante con azatioprina/6-mercaptopurina

Negli studi su adulti con malattia di Crohn trattati con Humira® in combinazione con azatioprina/6-mercaptopurina, è stato osservato un aumento dell'incidenza di neoplasie e infezioni gravi rispetto ai pazienti trattati con monoterapia Humira®.

Segnalazione di reazioni avverse sospettate

La segnalazione di reazioni avverse sospettate dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Personale medico e farmaceutico, nonché pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata.

Condizioni di conservazione.

Conservare in luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C (in frigorifero), nella confezione originale di cartone. Non congelare.

È possibile conservare il medicinale a temperatura ambiente (non superiore a 25 °C) per un massimo di 14 giorni in un luogo protetto dalla luce. Non utilizzare il medicinale dopo 14 giorni dal ritiro dal frigorifero (anche se il medicinale è stato nuovamente riposto in frigorifero).

Confezione.

0,4 ml di soluzione in una siringa preriempita monodose.

Una siringa insieme a una salvietta imbevuta di alcol isopropilico al 70% è confezionata in una confezione blister. Due siringhe (in confezione blister con una salvietta ciascuna) in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Su ricetta medica.

Produttore.

Produzione del lotto.

AbbVie Biotechnology GmbH, Germania / AbbVie Biotechnology GmbH, Germany.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germania / Knollstrasse, 67061 Ludwigshafen, Germany.