Haloperidolo-Richter

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO HALOPERIDOL-RICHTER (HALOPERIDOL-RICHTER)

Composizione:

Principio attivo: aloperidolo;

1 ml di soluzione contiene aloperidolo 5 mg;

Eccipienti: acido lattico, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: soluzione incolore o leggermente giallastra, trasparente, praticamente priva di particelle. L'intensità del colore della soluzione non deve superare quella dello standard Y7.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antipsicotici. Derivati della butirofenone.

Codice ATC N05AD01.

Proprietà farmacologiche.

Meccanismo d'azione

Il galoperidolo è un farmaco antipsicotico appartenente al gruppo dei derivati della butirofenone. È un potente antagonista dei recettori centrali della dopamina di tipo 2; alle dosi raccomandate, manifesta anche una debole attività alfa1-adrenolitica, mentre non possiede attività antistaminica né anticolinergica.

Effetti farmacodinamici

Il galoperidolo inibisce deliri e allucinazioni grazie al blocco delle vie di segnalazione dopaminergiche nelle strutture mesolimbiche del cervello. L'effetto centrale di blocco della dopamina si manifesta nei gangli della base (fibre nigrostriatali). Il galoperidolo è efficace nell'eliminare l'eccitazione psicomotoria, spiegando così il suo effetto favorevole nelle manie e in altri sindromi accompagnate da eccitamento.

L'effetto sulle strutture basilari è probabilmente alla base degli effetti indesiderati extrapiramidali (distonia, acatisia e parkinsonismo).

L'azione antidopaminergica del galoperidolo sulle cellule lattotrofe dell'ipofisi anteriore determina iperprolattinemia a seguito dell'inibizione della modulazione tonica dopaminergica della secrezione della prolattina.

Inoltre, l'effetto antidopaminergico sui chemioricettori della zona di attivazione emetica spiega l'efficacia del farmaco contro nausea e vomito.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione intramuscolare, il galoperidolo viene completamente assorbito. La concentrazione massima nel plasma si raggiunge entro 20-40 minuti.

Distribuzione

Il legame con le proteine plasmatiche negli adulti è mediamente compreso tra l'88 e il 92%. Il grado di legame alle proteine plasmatiche mostra una notevole variabilità interindividuale. Il galoperidolo si distribuisce rapidamente nei diversi tessuti e organi, come dimostrato dal grande volume di distribuzione (mediamente da 8 a 21 l/kg dopo somministrazione endovenosa). Il galoperidolo attraversa facilmente la barriera ematoencefalica. Attraversa anche la placenta ed è escreto nel latte materno.

Biotrasformazione

Il galoperidolo subisce un attivo metabolismo epatico. I principali percorsi metabolici del galoperidolo nell'uomo sono la glucuronidazione, la riduzione dei chetoni, la N-dealchilazione ossidativa e la formazione di derivati della piridina. Si ritiene che i metaboliti del galoperidolo non abbiano un impatto significativo sulla sua attività; tuttavia, circa il 23% del farmaco viene biotrasformato tramite riduzione, e non si può escludere completamente il ritorno del metabolita ridotto alla sostanza originaria. Negli enzimi coinvolti nel metabolismo del galoperidolo rientrano gli isoenzimi del citocromo P450 CYP3A4 e CYP2D6. L'inibizione o l'induzione dell'isoenzima CYP3A4 o l'inibizione dell'isoenzima CYP2D6 possono influenzare il metabolismo del galoperidolo. La riduzione dell'attività dell'isoenzima CYP2D6 può portare a un aumento della concentrazione di galoperidolo.

Eliminazione

Dopo somministrazione intramuscolare, il tempo di emivita terminale del galoperidolo è mediamente di 21 ore (intervallo da 13 a 36 ore).

La clearance apparente del galoperidolo dopo somministrazione extravascolare varia da 0,9 a 1,5 l/ora/kg ed è ridotta nei metabolizzatori lenti dell'isoenzima CYP2D6. Una riduzione dell'attività dell'isoenzima CYP2D6 può portare a un aumento della concentrazione di galoperidolo. La variabilità interindividuale (coefficiente di variazione, %) della clearance del galoperidolo nei pazienti con schizofrenia, in un'analisi farmacocinetica di popolazione, è stata del 44%. Dopo somministrazione endovenosa di galoperidolo, il 21% della dose viene eliminato attraverso l'intestino e il 33% attraverso i reni. Meno del 3% della dose viene escreto immodificato dai reni.

Linearità/non linearità

Esiste una relazione lineare tra la dose di galoperidolo e la concentrazione nel plasma sanguigno negli adulti.

Gruppi particolari di pazienti

Pazienti anziani

La concentrazione di galoperidolo nel plasma sanguigno nei pazienti anziani è risultata più elevata rispetto a quella nei pazienti più giovani, quando si somministra la stessa dose. I risultati di piccoli studi clinici indicano una clearance ridotta e un tempo di emivita più lungo nei pazienti anziani. Tali risultati rientrano nell'intervallo di fluttuazione osservato nei parametri farmacocinetici del galoperidolo. Nei pazienti anziani si raccomanda un'adeguata correzione della dose (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Pazienti con insufficienza renale

L'effetto dell'insufficienza renale sulla farmacocinetica del galoperidolo non è stato studiato. Circa un terzo della dose somministrata viene escreto nelle urine, principalmente sotto forma di metaboliti. Meno del 3% della dose somministrata viene escreto immodificato dai reni. Si ritiene che i metaboliti del galoperidolo non contribuiscano in modo significativo alla sua attività, anche se non si può escludere completamente il ritorno del metabolita ridotto alla sostanza originaria. Nonostante un'alterazione della funzionalità renale non dovrebbe influire clinicamente in modo significativo sull'eliminazione del galoperidolo, si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti con insufficienza renale, specialmente in caso di insufficienza grave, a causa del lungo tempo di emivita del galoperidolo e del suo metabolita ridotto e della possibile accumulazione (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

A causa del grande volume di distribuzione del galoperidolo e del suo elevato legame alle proteine plasmatiche, con la dialisi è possibile rimuovere soltanto una quantità estremamente ridotta del farmaco.

Pazienti con insufficienza epatica

L'effetto dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica del galoperidolo non è stato studiato. Tuttavia, l'insufficienza epatica può avere un impatto significativo sulla farmacocinetica del galoperidolo, poiché il farmaco viene attivamente metabolizzato nel fegato. Pertanto, si raccomanda una riduzione della dose e misure precauzionali nel trattamento di pazienti con insufficienza epatica (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).

Dipendenza farmacocinetica/farmacodinamica

Concentrazioni terapeutiche

Sulla base dei dati pubblicati di numerosi studi clinici, l'effetto terapeutico nella maggior parte dei pazienti con forme acute o croniche di schizofrenia si ottiene con concentrazioni plasmatiche comprese tra 1 e 10 ng/ml. A causa della notevole variabilità interindividuale dei parametri farmacocinetici del galoperidolo, alcuni pazienti potrebbero necessitare di concentrazioni più elevate.

Nei pazienti con un primo episodio di schizofrenia, la risposta terapeutica può essere raggiunta con concentrazioni comprese tra 0,6 e 3,2 ng/ml, valutata in base alle misurazioni dell'occupazione dei recettori D2 e assumendo che un'occupazione dei recettori D2 compresa tra il 60 e l'80% garantisca ottimamente la risposta terapeutica limitando al contempo i sintomi extrapiramidali. Mediamente, concentrazioni in questo intervallo possono essere raggiunte con dosi giornaliere comprese tra 1 e 4 mg.

A causa della notevole variabilità interindividuale dei parametri farmacocinetici del galoperidolo e della dipendenza dell'effetto dalla concentrazione, si raccomanda di personalizzare la dose di galoperidolo in base alla risposta del paziente al trattamento, considerando che per raggiungere metà della risposta massima al trattamento sono necessari 5 giorni. In singoli casi può essere utile determinare la concentrazione di galoperidolo nel sangue.

Effetto sul sistema cardiovascolare

Il rischio di allungamento dell'intervallo QTc aumenta con l'aumento della dose e della concentrazione plasmatica di galoperidolo.

Sintomatologia extrapiramidale

I sintomi extrapiramidali possono manifestarsi anche con dosi terapeutiche del farmaco, anche se la loro frequenza aumenta generalmente con dosi superiori a quelle terapeutiche.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Adulti:

• controllo rapido di un’agitazione psicomotoria grave e acuta associata a disturbo psicotico o episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I, quando la terapia orale non è efficace;
• trattamento d’urgenza del delirio quando i metodi non farmacologici non sono efficaci;
• trattamento della corea di Huntington di lieve e moderata gravità, quando altri farmaci non sono efficaci o sono mal tollerati e la terapia orale non è adatta;
• prevenzione della nausea e del vomito postoperatori in pazienti con rischio moderato o alto, come monoterapia o in terapia combinata, quando altri farmaci non sono efficaci o sono mal tollerati;
• terapia combinata della nausea e del vomito postoperatori, quando altri farmaci non sono efficaci o sono mal tollerati.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a qualsiasi eccipiente del medicinale.

Coma.

Depressione del sistema nervoso centrale (SNC).

Malattia di Parkinson.

Demenza con corpi di Lewy.

Paralisi sopranucleare progressiva.

Prolungamento dell’intervallo QTc in anamnesi o sindrome congenita da prolungamento dell’intervallo QT.

Infarto miocardico acuto di recente insorgenza.

Insufficienza cardiaca decompensata.

Aritmia ventricolare o tachicardia ventricolare polimorfa di tipo “torsione di punta” in anamnesi.

Ipokaliemia non compensata.

Somministrazione concomitante di un medicinale che determina il prolungamento dell’intervallo QT (vedi sezione “Avvertenze particolari e precauzioni di impiego”).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Gli studi di interazione sono stati condotti solo su adulti.

Effetto sul sistema cardiovascolare

Haloperidolo-Richter non deve essere utilizzato in associazione con medicinali che determinano il prolungamento dell’intervallo QTc (vedi sezione “Controindicazioni”).

Tra questi farmaci rientrano:

• farmaci antiaritmici di classe IA (ad esempio disopiramide, chinidina);
• farmaci antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone, dofetilide, dronedarone, ibutilide, sotalolo);
• alcuni antidepressivi (ad esempio citalopram, escitalopram);
• alcuni antibiotici (ad esempio azitromicina, claritromicina, eritromicina, levofloxacina, moxifloxacina, telitromicina);
• altri farmaci antipsicotici (ad esempio derivati della fenotiazina, sertindolo, pimozide, ziprasidone);
• alcuni antimicotici (ad esempio pentamidina);
• alcuni farmaci antimalarici (ad esempio halofantrina);
• alcuni farmaci che agiscono sul tratto gastrointestinale (ad esempio dolasetrone);
• alcuni farmaci antitumorali (ad esempio toremifene, vandetanib);
• alcuni altri farmaci (ad esempio bepridile, metadone).

Questo elenco non è esaustivo.

Si raccomanda cautela nell’uso di Haloperidolo-Richter in combinazione con medicinali che possono alterare l’equilibrio elettrolitico (vedi sezione “Avvertenze particolari e precauzioni di impiego”).

Medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di haloperidolo

Il metabolismo dell’haloperidolo avviene attraverso diversi percorsi (vedi sezione “Farmacocinetica”). Il percorso principale è la glucuronizzazione e la riduzione a chetoni. Partecipa anche il sistema degli enzimi del citocromo P450, in particolare CYP3A4 e, in misura minore, CYP2D6. L’inibizione di questi percorsi metabolici da parte di un altro medicinale o una riduzione dell’attività dell’isoenzima 2D6 può portare ad un aumento della concentrazione di haloperidolo. È possibile un effetto additivo dell’inibizione dell’attività dell’isoenzima CYP3A4 e della riduzione dell’attività dell’isoenzima CYP2D6 (vedi sezione “Farmacocinetica”). A causa delle informazioni limitate e talvolta contraddittorie, l’aumento potenziale della concentrazione plasmatica di haloperidolo in seguito all’assunzione concomitante di un inibitore dell’isoenzima CYP3A4 e/o CYP2D6 può variare dal 20 al 40%, sebbene in alcuni casi sia stato registrato un aumento fino al 100%. Esempi di medicinali che possono aumentare la concentrazione plasmatica di haloperidolo (sulla base dell’esperienza clinica o dei meccanismi di interazione farmacologica) includono:

• inibitori dell’isoenzima CYP3A4: alprazolam, fluvoxamina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, posaconazolo, saquinavir, verapamil, voriconazolo;
• inibitori dell’isoenzima CYP2D6: bupropione, clorpromazina, duloxetina, paroxetina, prometazina, sertralina, venlafaxina;
• inibitori combinati degli isoenzimi CYP3A4 e CYP2D6: fluoxetina, ritonavir;
• con meccanismo non chiarito: buspirona.

Questo elenco non è esaustivo.

Un aumento della concentrazione plasmatica di haloperidolo può aumentare il rischio di effetti indesiderati, inclusa la prolongazione dell’intervallo QTc (vedi sezione “Controindicazioni”). La prolongazione dell’intervallo QTc è stata osservata con l’uso di haloperidolo in combinazione con inibitori del metabolismo come ketoconazolo (400 mg/giorno) e paroxetina (20 mg/giorno).

Nei pazienti che assumono haloperidolo in associazione con tali medicinali, si raccomanda il monitoraggio dei sintomi di potenziamento o prolungamento dell’effetto farmacologico di haloperidolo e, se necessario, la dose di Haloperidolo-Richter dovrebbe essere ridotta.

Medicinali che possono ridurre la concentrazione plasmatica di haloperidolo

L’assunzione concomitante di haloperidolo con potenti induttori dell’isoenzima CYP3A4 può portare a una progressiva riduzione della concentrazione plasmatica di haloperidolo fino a livelli in cui anche l’efficacia risulti ridotta. Esempi di tali farmaci includono:

• carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

L’elenco non è esaustivo.

L’induzione enzimatica può manifestarsi già dopo alcuni giorni di trattamento. L’induzione massima degli enzimi si verifica generalmente dopo circa 2 settimane e può persistere per un certo periodo dopo l’interruzione del trattamento. Nell’uso concomitante di induttori dell’isoenzima CYP3A4, si raccomanda di monitorare lo stato del paziente e, se necessario, di aumentare la dose di Haloperidolo-Richter. Dopo l’interruzione dell’induttore dell’isoenzima CYP3A4, la concentrazione di haloperidolo può aumentare gradualmente, pertanto potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose di Haloperidolo-Richter.

È noto che il valproato sodico inibisce la glucuronizzazione, ma non influenza la concentrazione plasmatica di haloperidolo.

Effetto dell’haloperidolo su altri medicinali

L’haloperidolo può potenziare l’effetto di agenti depressivi del SNC, inclusi alcol, ipnotici, farmaci sedativi e analgesici forti. È stato inoltre osservato un potenziamento dell’effetto sul SNC in combinazione con metildopa.

L’haloperidolo riduce l’effetto dell’adrenalina e di altri simpaticomimetici (ad esempio stimolanti come le anfetamine) e altera l’effetto antipertensivo di farmaci come la guanetidina.

L’haloperidolo può ridurre l’effetto della levodopa e di altri agonisti della dopamina.

L’haloperidolo è un inibitore dell’isoenzima 2D6. L’haloperidolo inibisce il metabolismo degli antidepressivi triciclici (ad esempio imipramina, desipramina), favorendone l’aumento della concentrazione plasmatica.

Altre forme di interazione

In rari casi, l’uso concomitante di sali di litio e haloperidolo ha determinato disturbi quali encefalopatia, sintomi extrapiramidali, discinesia tardiva, sindrome neurolettica maligna, sindrome cerebrale acuta e coma. La maggior parte di questi eventi è reversibile. Non è chiaro se questi fenomeni rappresentino una specifica entità nosologica.

Tuttavia, in caso di comparsa di tali disturbi in pazienti che assumono contemporaneamente sali di litio e haloperidolo, l’uso dei farmaci deve essere immediatamente interrotto.

È stato evidenziato un antagonismo tra haloperidolo e l’anticoagulante fenindione.

Caratteristiche d'uso.

Aumento della mortalità nei pazienti anziani con demenza

Nei pazienti con disturbi psichici che assumono farmaci antipsicotici, incluso l’Haloperidolo, sono stati riportati casi isolati di morte improvvisa (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti anziani con psicosi associata a demenza che assumono farmaci antipsicotici si osserva un aumento del rischio di esiti letali. L’analisi di studi clinici (durata mediana di 10 settimane), principalmente condotti su pazienti trattati con antipsicotici atipici, ha evidenziato che il rischio di esito letale nei pazienti in trattamento è da 1,6 a 1,7 volte superiore rispetto ai pazienti trattati con placebo. In uno studio controllato di 10 settimane, l’incidenza di eventi letali nei pazienti in trattamento era di circa il 4,5%, mentre nel gruppo placebo era di circa il 2,6%. Sebbene le cause della morte fossero diverse, la maggior parte degli eventi letali era di natura cardiovascolare (ad esempio scompenso cardiaco, morte improvvisa) o infettiva (ad esempio polmonite). Studi osservazionali suggeriscono che l’uso di Haloperidolo nei pazienti anziani è associato anche a un aumento della mortalità. Questa associazione può essere più marcata con l’Haloperidolo rispetto agli antipsicotici atipici ed è più evidente nei primi 30 giorni dall’inizio del trattamento, persistendo per almeno 6 mesi. Non è ancora chiaro in quale misura questo fenomeno dipenda dal farmaco utilizzato e in quale misura dalle caratteristiche del paziente.

Haloperidolo-Richter, soluzione iniettabile, non è indicato per il trattamento dei disturbi comportamentali associati alla demenza.

Effetto sul sistema cardiovascolare

Con l’uso di Haloperidolo, oltre a rari casi di morte improvvisa, sono stati segnalati casi isolati di allungamento dell’intervallo QT e/o aritmie ventricolari (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»). Il rischio di tali disturbi aumenta con l’uso di dosi elevate del farmaco, con concentrazioni plasmatiche elevate, in pazienti predisposti a tali disturbi o con somministrazione parenterale, specialmente per via endovenosa.

Haloperidolo-Richter, soluzione iniettabile, è indicato solo per somministrazione intramuscolare. Tuttavia, in caso di somministrazione endovenosa di Haloperidolo, è necessario un monitoraggio continuo dell’ECG per rilevare l’allungamento dell’intervallo QTc e le aritmie ventricolari.

Si raccomanda cautela nell’uso in pazienti con bradicardia, malattie cardiache, allungamento dell’intervallo QTc in anamnesi familiare o con storia di abuso di alcol in dosi elevate. È inoltre necessaria cautela nel trattamento di pazienti con potenziali concentrazioni elevate del farmaco nel plasma (vedere la sezione «Caratteristiche d’uso»: «Metabolizzatori lenti dell’isoenzima CYP2D6»).

Prima dell’inizio del trattamento si raccomanda di eseguire un ECG basale. Durante il trattamento, si raccomanda di valutare la necessità di monitorare l’ECG per rilevare l’allungamento dell’intervallo QTc e aritmie ventricolari in tutti i pazienti. Un monitoraggio continuo dell’ECG è necessario in caso di somministrazioni intramuscolari ripetute. Nei pazienti ai quali Haloperidolo-Richter, soluzione iniettabile, è stato somministrato per la prevenzione o il trattamento di nausea e vomito postoperatori, si raccomanda un monitoraggio continuo dell’ECG per 6 ore dopo l’iniezione.

Durante la terapia, la dose deve essere ridotta in caso di allungamento dell’intervallo QTc. L’Haloperidolo deve essere interrotto immediatamente se l’intervallo QTc supera i 500 ms.

Le alterazioni dell’equilibrio elettrolitico, come ipokaliemia e ipomagnesiemia, aumentano il rischio di aritmie ventricolari e devono essere corrette prima dell’inizio del trattamento con Haloperidolo. Pertanto, si raccomanda un controllo iniziale e periodico delle concentrazioni di elettroliti.

Sono stati inoltre riportati tachicardia e ipotensione arteriosa (inclusa l’ipotensione ortostatica) (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Si raccomanda cautela nell’uso di Haloperidolo in pazienti con ipotensione arteriosa o ipotensione ortostatica.

Eventi cerebrovascolari

In studi clinici randomizzati controllati con placebo, l’uso di alcuni antipsicotici atipici in pazienti con demenza ha mostrato un aumento del rischio di effetti avversi cerebrovascolari di circa 3 volte. Studi osservazionali che hanno confrontato l’incidenza di ictus in pazienti anziani che assumevano qualsiasi antipsicotico con quelli che non assumevano tali farmaci hanno evidenziato un’incidenza più elevata di ictus nel primo gruppo. Questa incidenza può essere maggiore con l’uso di tutti i derivati butirofenonici, inclusa l’Haloperidolo. Il meccanismo di aumento del rischio non è noto. Non si può escludere un aumento del rischio in altri pazienti. Haloperidolo-Richter deve essere usato con cautela in pazienti con fattori di rischio per lo sviluppo di ictus.

Sindrome neurolettica maligna (SNS)

L’uso di Haloperidolo è associato allo sviluppo della sindrome neurolettica maligna, una reazione rara di tipo idiosincrasico caratterizzata da ipertermia, rigidità muscolare generalizzata, instabilità autonomico-vegetativa, alterazione della coscienza e aumento dell’attività della creatinfosfocinasi nel siero. Un segno precoce di questa sindrome è spesso l’ipertermia. Alla comparsa di questi sintomi, il trattamento con farmaci antipsicotici deve essere interrotto immediatamente e deve essere iniziata un’appropriata terapia di supporto in condizioni di stretto monitoraggio.

Diskinesia tardiva

La diskinesia tardiva può manifestarsi in alcuni pazienti dopo un uso prolungato o dopo la sospensione del farmaco. Il sindrome è caratterizzato principalmente da movimenti involontari ritmici della lingua, del viso, della bocca o della mascella. Questi segni possono essere presenti in modo permanente in alcuni pazienti. Il sindrome può essere mascherato dal ripristino del trattamento, dall’aumento della dose o dalla somministrazione di un altro antipsicotico. Alla comparsa di sintomi di diskinesia tardiva, si deve considerare la possibilità di sospendere tutti gli antipsicotici, inclusi Haloperidolo-Richter.

Sintomi extrapiramidali

Possono verificarsi sintomi extrapiramidali, come tremore, rigidità, ipersalivazione, bradicinesia, akatizia e distonia acuta.

L’uso di Haloperidolo è associato allo sviluppo di akatizia, caratterizzata da un’ansia soggettiva spiacevole o angosciosa e dal bisogno costante di muoversi, spesso accompagnata dall’incapacità di stare seduti o in piedi tranquilli. L’akatizia è più probabile che si sviluppi nelle prime settimane di trattamento. Nei pazienti con questi sintomi, l’aumento della dose può essere dannoso.

La distonia acuta può manifestarsi nei primi giorni di trattamento con Haloperidolo-Richter, ma sono stati riportati anche casi con insorgenza più tardiva o dopo un aumento della dose. I sintomi della distonia possono includere, ma non sono limitati a: torcicollo, smorfie, spasmo della muscolatura masticatoria (trisma), protrusione della lingua e movimenti insoliti degli occhi, inclusa la crisi oculogira. Il rischio di sviluppare queste reazioni è maggiore nei pazienti di sesso maschile e nei soggetti più giovani. Lo sviluppo di distonia acuta può richiedere l’interruzione del farmaco.

Se necessario, i sintomi extrapiramidali possono essere trattati con farmaci antiparkinsoniani di azione anticolinergica, ma la loro somministrazione come misura profilattica non è raccomandata nella pratica comune. Se è necessario un trattamento concomitante con un farmaco antiparkinsoniano, potrebbe essere necessario sospendere Haloperidolo-Richter se il farmaco concomitante viene eliminato più rapidamente dell’Haloperidolo, per evitare lo sviluppo o l’aggravamento dei sintomi extrapiramidali. Nell’uso concomitante di agenti anticolinergici, inclusi farmaci antiparkinsoniani, con Haloperidolo-Richter, si deve considerare la possibilità di aumento della pressione intraoculare.

Crisi/convulsioni

È stato riportato che l’uso di Haloperidolo può indurre convulsioni.

Il trattamento di pazienti con epilessia o con predisposizione alle crisi convulsive (ad esempio sindrome da astinenza da alcol o alterazioni cerebrali) richiede cautela.

Alterazioni epatiche e delle vie biliari

Poiché l’Haloperidolo è metabolizzato nel fegato, si raccomanda una riduzione della dose e misure precauzionali nel trattamento di pazienti con insufficienza epatica (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Farmacodinamica»). Sono stati riportati casi isolati di alterazioni della funzionalità epatica o epatite, più spesso di tipo colestasico (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Alterazioni del sistema endocrino

La tiroxina può potenziare la tossicità dell’Haloperidolo. La terapia antipsicotica nei pazienti con ipertiroidismo deve essere usata con cautela e solo in combinazione con un trattamento mirato al raggiungimento di uno stato eutiroideo.

Gli effetti ormonali degli antipsicotici neurolettici includono l’iperprolattinemia, che può causare galattorrea, ginecomastia e oligo- o amenorrea (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Studi su colture di tessuti indicano che la prolattina può stimolare la crescita delle cellule tumorali del seno nell’uomo. Sebbene studi clinici ed epidemiologici non abbiano dimostrato un chiaro legame tra l’uso di antipsicotici e il cancro al seno nell’uomo, si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti con anamnesi medica pertinente. Haloperidolo-Richter deve essere usato con cautela in pazienti con iperprolattinemia basale o con possibili tumori dipendenti dalla prolattina.

Molto raramente sono stati riportati casi di ipoglicemia e di sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Tromboembolia venosa

Con l’uso di farmaci antipsicotici sono stati riportati casi di tromboembolia venosa (TEV). Poiché nei pazienti in trattamento con antipsicotici sono spesso presenti fattori di rischio acquisiti per lo sviluppo di TEV, questi devono essere identificati prima e durante il trattamento con Haloperidolo, e devono essere adottate misure preventive.

Risposta al trattamento e sospensione del farmaco

Nella schizofrenia, la risposta al trattamento con farmaci antipsicotici può essere ritardata.

Alla sospensione degli antipsicotici, i sintomi legati alla malattia di base possono non ricomparire né manifestarsi per diverse settimane o mesi.

Sono stati riportati molto raramente casi di sintomi da astinenza acuta (inclusi nausea, vomito e insonnia) dopo l’interruzione brusca di dosi elevate di antipsicotici. Si raccomanda una riduzione graduale della dose come misura precauzionale.

Pazienti con depressione

Non si raccomanda l’uso di Haloperidolo-Richter come monoterapia in pazienti con sintomi depressivi predominanti. Può essere combinato con antidepressivi per il trattamento di condizioni caratterizzate da una combinazione di depressione e psicosi (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Passaggio da mania a depressione

Esiste il rischio di transizione da mania a depressione in pazienti in trattamento per episodi maniacali del disturbo bipolare. Un attento monitoraggio dei pazienti per lo sviluppo di depressione con rischi concomitanti, come comportamento suicidario, è estremamente importante per prevenire tali condizioni.

Metabolizzatori lenti dell’isoenzima CYP2D6

Haloperidolo-Richter deve essere usato con cautela in pazienti con metabolismo lento del citocromo P450 (CYP) 2D6 e in caso di assunzione concomitante di inibitori del CYP3A4.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Un numero moderato di dati sull’uso di Haloperidolo in donne in gravidanza (oltre 400 casi di gravidanza con esito noto) non conferma effetti teratogeni, fetotossici o tossici neonatali. Tuttavia, sono stati descritti casi isolati di malformazioni congenite con l’uso di Haloperidolo in combinazione con altri farmaci durante la gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato un effetto tossico sulla funzione riproduttiva. Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l’uso di Haloperidolo-Richter durante la gravidanza.

Neonati le cui madri hanno assunto farmaci antipsicotici (incluso Haloperidolo) durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di sviluppare effetti avversi, inclusi il sindrome extrapiramidale e/o il sindrome da astinenza, che possono variare in gravità e durata dopo la nascita. Sono stati riportati casi di agitazione, ipertonia, ipotonia, tremore, sonnolenza, insufficienza respiratoria o disturbi dell’alimentazione. Pertanto, lo stato di questi neonati deve essere attentamente monitorato.

Allattamento

L’Haloperidolo passa nel latte materno.

L’Haloperidolo è presente in piccole quantità nel plasma e nell’urina dei neonati che ricevono latte materno da madri che assumono Haloperidolo. Le informazioni sull’effetto dell’Haloperidolo sull’organismo dei neonati allattati al seno sono insufficienti. La decisione di interrompere l’allattamento o la terapia con Haloperidolo-Richter deve essere presa considerando i benefici dell’allattamento per il bambino e i benefici del trattamento per la madre.

Fertilità

L’Haloperidolo aumenta la concentrazione di prolattina. L’iperprolattinemia può inibire la sintesi dell’ormone che rilascia la gonadotropina (GnRH) nell’ipotalamo, portando a una riduzione della secrezione di gonadotropine nell’ipofisi. Ciò causa disturbi della funzione riproduttiva a causa dell’inibizione della sintesi di steroidi sessuali nelle ghiandole sessuali di uomini e donne (vedere la sezione «Caratteristiche d’uso»).

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Haloperidolo-Richter ha un’influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli e di usare macchinari. Può verificarsi un effetto sedativo o disturbi della concentrazione in misura variabile, specialmente con dosi elevate e all’inizio del trattamento. Questi effetti possono essere potenziati dall’assunzione di alcol. Ai pazienti si deve raccomandare di astenersi dalla guida di veicoli e dal lavoro con macchinari durante il trattamento, finché non si conosce la loro reazione al farmaco.

Modalità e dosi di somministrazione.

Modalità di somministrazione.

Haloperidolo-Richter, soluzione iniettabile, è indicato solo per somministrazione intramuscolare.

Adulti

Si raccomanda di iniziare il trattamento con una dose bassa. Successivamente la dose deve essere adattata in base alla risposta del paziente, al fine di determinare la dose minima efficace (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Raccomandazioni per il dosaggio di Haloperidolo-Richter, soluzione iniettabile, per pazienti adulti (dai 18 anni in poi).

Sospensione della terapia

Si raccomanda di ridurre gradualmente la dose di alogenidolo (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze ed avvertenze»).

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

La dose iniziale raccomandata di alogenidolo per i pazienti anziani corrisponde alla metà della dose minima per gli adulti.

Successivamente, la dose può essere adattata in base alla risposta del paziente. Nei pazienti anziani si raccomanda un aumento cauto e graduale della dose.

La dose massima giornaliera è di 5 mg.

Dosi superiori a 5 mg/giorno possono essere considerate solo per pazienti che tollerano dosi più elevate e solo dopo una nuova valutazione del rapporto individuale rischio/beneficio per il paziente.

Pazienti con insufficienza renale

L’impatto dell’insufficienza renale sulla farmacocinetica dell’aloperidolo non è stato studiato. Non si raccomanda alcuna correzione della dose, ma nel trattamento di pazienti con insufficienza renale è necessario procedere con cautela.

Tuttavia, nei pazienti con grave insufficienza renale potrebbe essere necessaria una dose iniziale più bassa, con un aumento della dose in incrementi minori e intervalli più lunghi rispetto ai pazienti con normale funzionalità renale (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza epatica

L’impatto dell’insufficienza epatica sulla farmacocinetica dell’aloperidolo non è stato studiato. Poiché l’aloperidolo subisce un attivo metabolismo epatico, si raccomanda di ridurre la dose iniziale della metà e di aumentarla con incrementi minori e intervalli più lunghi rispetto ai pazienti con normale funzionalità epatica (vedere i paragrafi «Speciali avvertenze ed avvertenze» e «Farmacocinetica»).

Pediatria. La sicurezza e l’efficacia dell’uso del medicinale Haloperidolo-Richter, soluzione iniettabile, nei bambini e negli adolescenti (fino a 18 anni di età) non sono state stabilite. I dati non sono disponibili.

Sovradosaggio.

Sintomi

Il sovradosaggio di alogenidolo si manifesta con un’intensificazione degli effetti farmacologici e degli effetti indesiderati noti. I sintomi più evidenti sono: gravi reazioni extrapiramidali, ipotensione arteriosa ed effetto sedativo. La reazione extrapiramidale si manifesta con rigidità muscolare e tremore generalizzato o localizzato. In aggiunta all’ipotensione arteriosa, può verificarsi anche ipertensione arteriosa.

In casi estremi, può verificarsi uno stato di coma con depressione respiratoria e ipotensione arteriosa, che può essere molto grave, fino allo sviluppo di uno stato simile allo shock.

È necessario considerare il rischio di sviluppare aritmie ventricolari, possibilmente correlate all’allungamento dell’intervallo QTc.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico. Si effettua una terapia di supporto. L’efficacia del carbone attivo non è stata stabilita. La dialisi non è raccomandata nel trattamento del sovradosaggio poiché rimuove una quantità molto ridotta di alogenidolo (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Nei pazienti in stato di coma, la pervietà delle vie aeree deve essere garantita mediante l’uso di un condotto orofaringeo o di un tubo endotracheale. In caso di depressione respiratoria, potrebbe essere necessaria ventilazione artificiale.

Si raccomanda il monitoraggio dell’ECG e dei parametri vitali fino al ripristino di un tracciato ECG normale. Per il trattamento di aritmie gravi si raccomandano opportune misure antiaritmiche.

L’ipotensione arteriosa e il collasso vascolare possono essere compensati mediante somministrazione endovenosa di liquidi, plasma o albumina concentrata, nonché con l’uso di agenti vasopressori come la dopamina o la noradrenalina. È vietato l’uso di adrenalina, poiché in associazione con alogenidolo può causare una marcata ipotensione arteriosa.

In caso di comparsa di gravi sintomi extrapiramidali, si raccomanda la somministrazione parenterale di farmaci antiparkinsoniani.

Effetti indesiderati

La sicurezza dell’aloperidolo è stata valutata in 284 pazienti che assumevano alopéridolo in 3 studi clinici controllati con placebo e in 1295 pazienti che assumevano alopéridolo in 16 studi clinici in doppio cieco con un principio attivo di confronto. Secondo i dati combinati sulla sicurezza ottenuti in questi studi clinici, le reazioni avverse più frequentemente riportate sono state: disturbi extrapiramidali (34%), insonnia (19%), eccitazione (15%), ipercinesia (13%), cefalea (12%), disturbi psicotici (9%), depressione (8%), aumento di peso (8%), tremore (8%), ipertonia (7%), ipotensione ortostatica (7%), distonia (6%) e sonnolenza (5%).

Nella tabella riportata di seguito, le reazioni avverse sono elencate secondo il seguente ordine:

• osservate negli studi clinici con alopéridolo;
• osservate negli studi clinici con alopéridolo decanoato e correlate al principio attivo;
• note dall’esperienza post-commercializzazione con alopéridolo e alopéridolo decanoato.

La frequenza delle reazioni avverse è stata determinata sulla base dei dati degli studi clinici o epidemiologici con alopéridolo e classificata secondo la seguente scala:

Molto frequente: ≥ 1/10

Frequente: da ≥1/100 a <1/10

Non frequente: da ≥1/1000 a <1/100

Raro: da ≥1/10000 a <1/1000

Molto raro: <1/10 000

Frequenza non nota: non può essere stimata sulla base dei dati disponibili.

In ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono elencate per apparato/organosistema in ordine decrescente di gravità.

Informazioni aggiuntive

Allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma, aritmie ventricolari (fibrillazione ventricolare, tachicardia ventricolare), tachicardia ventricolare polimorfa tipo "torsione di punta" e morte improvvisa sono stati osservati con l'uso di haloperidolo.

Effetti tipici della classe dei farmaci antipsicotici

Sono stati riportati casi di arresto cardiaco con l'uso di farmaci antipsicotici.

Con l'uso di farmaci antipsicotici sono stati osservati casi di tromboembolia venosa, inclusa embolia polmonare e trombosi venosa profonda. La frequenza di questi eventi non è nota.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

È importante segnalare le reazioni avverse sospette durante il periodo di sorveglianza post-marketing. Questo consente di mantenere il monitoraggio del rapporto beneficio/rischio dei medicinali. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Durata della validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C, nell'imballaggio originale per proteggere dal contatto con la luce. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

1 ml di soluzione in una fiala; 5 fiale in un blister di plastica contenuto in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Gedeon Richter Plc.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

H-1103 Budapest, via Demréni 19-21, Ungheria.