Glibomet®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE GLIBOMET® (GLIBOMET®)

Composizione:

Principi attivi: cloridrato di metformina e glibenclamide;

1 compressa rivestita con film contiene cloridrato di metformina 400 mg e glibenclamide 2,5 mg;

Eccipienti: biossido di silicio colloidale anidro, macrogol 6000, povidone, sodio croscarmellosa, cellulosa microcristallina, diglicerinato di glicole, magnesio stearato; rivestimento Opadry White (idrossipropilmetilcellulosa, biossido di titanio (E 171), talco, macrogol 6000).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse bianche o quasi bianche, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con una linea di divisione su un lato. Sul lato senza linea di divisione è impresso il numero “2,5”, sui lati semicircolari dell'altro lato sono impressi i simboli “B” e “1”.

Categoria farmacoterapeutica.

Farmaci antidiabetici. Combinazione di ipoglicemizzanti orali.

Codice ATC A10BD02.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Il medicinale Glibomet® contiene glibenclamide – una sulfonilurea di seconda generazione, che a basse dosi influenza la cinetica della produzione di insulina per un periodo di tempo non molto lungo e ripetutamente dopo ogni somministrazione, e metformina – una biguanide, che stimola la sensibilità periferica dei tessuti all'azione dell'insulina (aumento del legame dell'insulina ai recettori, potenziamento dell'effetto a livello post-recettoriale), regola l'assorbimento del glucosio nell'intestino, inibisce la gluconeogenesi e ripristina il metabolismo lipidico, riduce il peso corporeo in eccesso nei pazienti con diabete mellito in sovrappeso, riduce inoltre l'adesività delle piastrine ed esercita un'azione fibrinolitica; tutti questi effetti sono associati a un migliorato profilo di tollerabilità, semplicità d'uso e riduzione del rischio di lattacidemia rispetto ad altre biguanidi.

L'attività sinergica dei due principi attivi del medicinale: l'effetto stimolante delle sulfoniluree sulla produzione di insulina endogena (azione pancreatica) e l'effetto diretto della biguanide sui tessuti muscolari, che porta ad un significativo aumento dell'assimilazione del glucosio (azione extra-pancreatica), e sul tessuto epatico (riduzione della gluconeogenesi), permette, con un determinato rapporto di dosaggio, di ridurre la quantità di ciascun componente, contribuendo così alla prevenzione di una stimolazione eccessiva delle cellule beta del pancreas, e quindi alla riduzione del rischio di disfunzione dell'organo, garantendo inoltre sicurezza e riduzione della frequenza degli effetti indesiderati.

Farmacocinetica.

La glibenclamide viene assorbita per l'84% nel tratto gastrointestinale ed è eliminata attraverso il tratto gastrointestinale e nelle urine dopo la sua trasformazione nel fegato in metaboliti inattivi; il tempo di emivita è di 5 ore; il grado di legame con le proteine plasmatiche è del 97%.

La metformina viene assorbita nel tratto gastrointestinale; viene rapidamente eliminata con le feci e nelle urine; non si lega alle proteine plasmatiche, non subisce metabolismo nell'organismo; il tempo di emivita nel plasma è di circa due ore.

Dati preclinici sulla sicurezza

I risultati degli studi sulla tossicità acuta effettuati sugli animali hanno dimostrato l'assenza di sinergia tossica tra le sostanze attive. La somministrazione orale agli animali per 26 settimane non ha causato morte né alterazioni dello stato di salute, riduzione nell'assunzione di acqua o cibo.

L'uso del medicinale non ha influenzato la curva di crescita, il numero di cellule ematiche, la funzione epatica, gli esami biochimici del sangue, gli esami delle urine, il peso corporeo né l'aspetto macroscopico e microscopico degli organi e dei sistemi.

Gli studi teratogenici non hanno evidenziato effetti tossici sulla gravidanza e sul feto.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Diabete mellito di tipo II (diabete mellito non insulino-dipendente – DMIN) in caso di insufficiente efficacia della terapia dietetica o della terapia dietetica associata a farmaci sulfonilureici o biguanidi.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità ai principi attivi (glibenclamide, metformina), ad altri componenti del medicinale, ad altri farmaci sulfonilureici o alle sulfonamidi;
• inefficacia completa del trattamento con glibenclamide nel diabete mellito di tipo II;
• diabete gestazionale;
• diabete mellito di tipo I (diabete insulino-dipendente);
• qualsiasi forma di acidosi metabolica acuta (ad esempio, acidosi lattica, chetoacidosi diabetica);
• coma diabetico e precoma;
• diabete con episodi di acidosi lattica in anamnesi;
• pancreatetomia;
• insufficienza epatica;
• insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 30 ml/min);
• terapia concomitante con diuretici o farmaci antipertensivi che possono causare peggioramento della funzione renale; utilizzo entro 48 ore prima o dopo somministrazione endovenosa di mezzi di contrasto iodati;
• gravi malattie cardiovascolari (insufficienza cardiaca di classe I-IV secondo la classificazione NYHA (New York Heart Association), shock cardiogeno o tossico, recente infarto del miocardio, angina instabile, alterazioni della circolazione arteriosa periferica);
• insufficienza respiratoria;
• insufficienza surrenocorticale;
• intossicazione alcolica acuta, alcolismo cronico;
• dieta ipocalorica molto rigida, specialmente digiuno, e/o alimentazione insufficiente;
• stati acuti che comportano rischio di alterazioni della funzione renale: disidratazione, gravi malattie infettive;
• gravi malattie distrofiche;
• grave emorragia acuta;
• shock;
• gangrena;
• periodo di gravidanza e allattamento;
• trattamento concomitante con bosentan;
• utilizzo entro 2 giorni prima o dopo interventi chirurgici;
• porfiria;
• terapia concomitante con miconazolo (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Combinazioni il cui utilizzo è controindicato.

Correlate alla glibenclamide.

Miconazolo (per uso sistemico, gel orale) potenzia l'effetto ipoglicemizzante con possibile comparsa di sintomi di ipoglicemia o addirittura coma (vedi sezione «Controindicazioni»).

Combinazioni sconsigliate.

Correlate ai derivati sulfonilureici.

Alcol – effetto antabuse (intolleranza all’alcol), specialmente in caso di trattamento con clorpropamide, glibenclamide, glipizide, tolbutamide.

Il potenziamento dell’azione ipoglicemizzante (per inibizione delle reazioni compensatorie) può portare al coma ipoglicemico.

Durante l’assunzione del medicinale si deve evitare il consumo di alcol e l’utilizzo di medicinali contenenti alcol.

Fenilbutazone (per uso sistemico) potenzia l’azione ipoglicemizzante dei derivati sulfonilureici (sostituisce il loro legame con le proteine plasmatiche e/o riduce l’eliminazione). Si raccomanda di utilizzare un altro farmaco antinfiammatorio con minori interazioni oppure di avvertire il paziente della necessità di intensificare l’autosorveglianza. Se necessario, la dose del medicinale deve essere aggiustata durante e dopo la terapia con il farmaco antinfiammatorio.

Antibiotici. L’uso concomitante di derivati sulfonilureici, inclusa la glibenclamide, con alcuni antibiotici come le sulfamidici (ad esempio, co-trimossazolo), levofloxacina o claritromicina, può aumentare il rischio di ipoglicemia grave.

Ciclofosfamide. L’uso concomitante di derivati sulfonilureici, inclusa la glibenclamide, e ciclofosfamide può aumentare il rischio di ipoglicemia grave.

Feniramidolo. L’uso concomitante di derivati sulfonilureici, inclusa la glibenclamide, e feniramidolo aumenta il rischio di ipoglicemia grave.

Correlate a tutti i farmaci antidiabetici.

Danazolo. Se questa combinazione è obbligatoria, si deve avvertire il paziente della necessità di aumentare il controllo dei livelli glicemici. Se necessario, la dose del farmaco antidiabetico deve essere aggiustata durante e dopo la terapia con danazolo.

Correlate alla metformina.

Alcol. Aumento del rischio di acidosi lattica durante intossicazione alcolica acuta, specialmente in caso di:

• digiuno, malnutrizione;
• insufficienza epatica.

Si deve evitare il consumo di alcol e l’utilizzo di medicinali contenenti alcol.

Mezzi di contrasto iodati. L’uso di metformina deve essere sospeso prima o durante esami radiologici e non deve essere ripreso prima di 48 ore dopo il termine dell’esame e solo dopo una nuova valutazione della funzione renale e conferma dell’assenza di ulteriore peggioramento dello stato renale (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Combinazioni da utilizzare con cautela.

Interazioni con tutti i farmaci antidiabetici.

Clorpromazina. L’assunzione di dosi elevate (100 mg di clorpromazina al giorno) aumenta i livelli di glucosio nel sangue (riduzione della produzione di insulina). Si deve avvertire il paziente della necessità di intensificare il controllo dei livelli glicemici. Se necessario, la dose del farmaco ipoglicemizzante deve essere aggiustata durante e dopo la terapia con neurolettici.

Perexilina. L’uso di perexilina può causare ipoglicemia. Nell’uso concomitante di perexilina con farmaci antidiabetici si deve avvertire il paziente della necessità di intensificare il controllo dei livelli glicemici.

Corticosteroidi (glucocorticoidi) e tetracosactide (azione sistemica e locale). Aumentano i livelli di glucosio nel sangue, talvolta accompagnati da chetosi (riduzione della tolleranza ai carboidrati con l’uso di corticosteroidi, deficit relativo di insulina). Si deve avvertire il paziente della necessità di intensificare il controllo dei livelli glicemici. Se necessario, la dose del farmaco antidiabetico deve essere aggiustata durante e dopo la terapia con corticosteroidi.

Agonisti β2. Aumentano i livelli di glucosio nel sangue. Si deve avvertire il paziente della necessità di intensificare il controllo della glicemia; se necessario, il paziente deve essere passato alla terapia con insulina.

Inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE) (ad esempio, captopril, enalapril). Riduzione dei livelli di glucosio nel sangue. Se necessario, si deve aggiustare la dose di Glibomet® durante e dopo l’interruzione dell’assunzione di inibitori dell’ACE.

Correlate alla metformina.

Trasportatori di cationi organici OCT1 e OCT2.

La metformina è substrato di entrambi i trasportatori OCT1 e OCT2.

L’uso concomitante di metformina con:

• inibitori di OCT1 (come verapamil) può ridurre l’efficacia della metformina;
• induttori di OCT1 (come rifampicina) può aumentare l’assorbimento gastrointestinale e l’efficacia della metformina;
• inibitori di OCT2 (come cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazolo) può ridurre l’eliminazione renale della metformina con conseguente aumento della concentrazione plasmatica di metformina;
• inibitori di entrambi i trasportatori OCT1 e OCT2 (come crizotinib, olaparib) può influenzare l’efficacia e l’eliminazione renale della metformina.

In pazienti con diabete mellito di tipo II, l’uso concomitante di metformina (1000 mg due volte al giorno) e ranolazina alle dosi di 500 mg e 1000 mg due volte al giorno ha portato a un aumento dell’esposizione plasmatica alla metformina rispettivamente di 1,4 e 1,8 volte.

In uno studio su 7 volontari sani, la cimetidina alla dose di 400 mg due volte al giorno ha aumentato l’esposizione sistemica (AUC) della metformina del 50% e la Cmax dell’81%.

Pertanto, si raccomanda particolare cautela nell’uso concomitante di questi farmaci con metformina, specialmente in pazienti con alterazione della funzione renale, poiché le concentrazioni plasmatiche di metformina possono aumentare. Si deve considerare la necessità di aggiustare la dose di metformina, poiché inibitori/induttori di OCT possono influenzare l’efficacia della metformina.

Altre interazioni.

Alcuni medicinali possono influire negativamente sulla funzione renale, aumentando il rischio di acidosi lattica. Tra questi, in particolare, i FANS, inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi (COX-2), gli inibitori dell’ACE, gli antagonisti dei recettori dell’angiotensina II e i diuretici, specialmente i diuretici dell’ansa. All’inizio e durante il trattamento con questi farmaci in combinazione con metformina è necessario un attento monitoraggio della funzione renale.

Correlate alla glibenclamide.

β-bloccanti, clonidina, reserpina, guanetidina e simpaticomimetici.

Tutti i β-bloccanti, clonidina, reserpina, guanetidina e simpaticomimetici mascherano sintomi di ipoglicemia come palpitazioni e tachicardia. La maggior parte dei β-bloccanti non selettivi aumenta la frequenza e la gravità degli episodi di ipoglicemia. Si deve avvertire il paziente e intensificare il controllo della glicemia, specialmente all’inizio della terapia.

Fluconazolo. Prolungamento del tempo di dimezzamento dei derivati sulfonilureici con possibili manifestazioni di sintomi di ipoglicemia. Si deve avvertire il paziente e intensificare il controllo dei livelli glicemici. Se necessario, la dose del medicinale deve essere aggiustata durante e dopo la terapia con fluconazolo.

Bosentan. L’assunzione concomitante aumenta il rischio di epatotossicità; pertanto, questi medicinali non devono essere utilizzati concomitantemente. Esiste il rischio di riduzione dell’effetto ipoglicemizzante della glibenclamide, poiché il bosentan riduce la concentrazione plasmatica di glibenclamide.

Altre interazioni da considerare.

Correlate alla glibenclamide.

Desmopressina. Riduzione dell’effetto antidiuretico.

L’azione ipoglicemizzante dei derivati sulfonilureici può aumentare con l’uso concomitante di inibitori della monoamminossidasi, cloramfenicolo, probenecid, salicilati, sulfipirazone; al contrario, può ridursi con l’uso di contraccettivi orali, diuretici tiazidici e barbiturici.

Si deve considerare che le biguanidi possono potenziare l’azione degli anticoagulanti.

Colesevelam. L’uso concomitante riduce la concentrazione plasmatica di glibenclamide, il che può portare a una riduzione dell’effetto ipoglicemizzante. Questo effetto non si osserva se la glibenclamide viene assunta prima di altri medicinali. Si raccomanda di assumere Glibomet® almeno 4 ore prima dell’assunzione di colesevelam.

Caratteristiche particolari di impiego.

Ogni trattamento e, in particolare, il passaggio da un agente ipoglicemizzante a un altro, deve essere prescritto dal medico. Il paziente deve seguire scrupolosamente le raccomandazioni del medico riguardo al dosaggio, alla modalità di somministrazione del medicinale, nonché all’alimentazione e al regime di attività fisica. Si raccomanda di effettuare periodicamente esami diagnostici di routine (glicemia a digiuno e post-prandiale, HbA1c).

Poiché la glibenclamide è un derivato delle sulfoniluree, Glibomet® deve essere utilizzato solo nei pazienti affetti da diabete mellito di tipo II in caso di insufficiente efficacia della terapia dietetica.

In caso di comparsa di sintomi di ipoglicemia (vedi sezione «Reazioni avverse»), assumere zuccheri (zucchero); nei casi più gravi, che potrebbero portare alla perdita di coscienza, somministrare lentamente una infusione endovenosa di soluzione di glucosio.

In caso di traumi, interventi chirurgici, malattie infettive e stati febbrili, è necessario passare temporaneamente al trattamento con insulina per un controllo preciso del metabolismo.

È necessario considerare la possibile insorgenza di una reazione simile a quella da disulfiram dopo l’assunzione di alcol etilico.

Il trattamento deve essere sospeso 48 ore prima di una angiografia o urografia e, se necessario, ripreso 48 ore dopo l’esecuzione dell’esame.

Secondo alcuni studi epidemiologici, l’assunzione di glibenclamide è stata associata a un aumento del rischio di mortalità cardiovascolare rispetto al trattamento con gliclazide. Un aumento del rischio di mortalità cardiovascolare è stato osservato, in particolare, nei pazienti con malattia ischemica acuta.

Acidosi lattica – è una rara ma molto grave alterazione del metabolismo, che si verifica più spesso in caso di rapido peggioramento della funzionalità renale o di malattie cardiorespiratorie o di sepsi. L’accumulo di metformina si verifica in caso di rapido peggioramento della funzione renale e aumenta il rischio di sviluppo di acidosi lattica.

In caso di disidratazione (a causa di grave diarrea o vomito, febbre o insufficiente assunzione di liquidi), è necessario sospendere temporaneamente l’assunzione di metformina; si raccomanda di rivolgersi al medico. I medicinali che possono causare insufficienza renale acuta (come agenti antipertensivi, diuretici, FANS [farmaci antinfiammatori non steroidei]) devono essere utilizzati con cautela nei pazienti in trattamento con metformina. Altri fattori di rischio per lo sviluppo di acidosi lattica includono l’abuso di alcol, l’insufficienza epatica, il diabete non adeguatamente controllato, il chetosi, la prolungata fame e tutte le condizioni che causano ipossia, nonché l’uso di medicinali che possono indurre acidosi lattica (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I pazienti e/o le persone che si prendono cura di loro devono essere informati del rischio di sviluppo di acidosi lattica. L’acidosi lattica si caratterizza per dispnea acida, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e riduzione della temperatura corporea; successivamente può svilupparsi coma. In caso di sospetto di acidosi lattica, il paziente deve interrompere immediatamente l’assunzione di metformina e rivolgersi immediatamente a un medico. Gli indicatori diagnostici di laboratorio sono un basso valore di pH ematico (< 7,35), un aumento del livello di lattato nel plasma (> 5 mmol/l), un aumento dell’intervallo anionico e un aumento del rapporto lattato/piruvato.

Diagnosi.

L’acidosi lattica si caratterizza per dispnea acida, dolore addominale e ipotermia; successivamente può svilupparsi coma. La diagnosi di acidosi lattica deve essere sospettata in presenza di segni aspecifici come forte stanchezza e malessere, vomito, spasmi muscolari e disturbi gastrointestinali, ad esempio dolore addominale e completa perdita di appetito. Gli indicatori diagnostici di laboratorio sono un basso valore di pH ematico, un aumento del livello di lattato nel plasma (> 5 mmol/l), un aumento dell’intervallo anionico e un aumento del rapporto lattato/piruvato. In caso di sospetto di acidosi metabolica, l’uso del medicinale deve essere immediatamente sospeso e il paziente deve essere ricoverato urgentemente. Il rischio di acidosi lattica dipende dall’accumulo di metformina nell’organismo, che può verificarsi in caso di peggioramento della funzionalità renale. Pertanto, prima dell’inizio del trattamento e regolarmente durante la terapia, è necessario controllare la funzionalità renale. I pazienti devono ricevere informazioni complete riguardo al rischio di acidosi lattica.

Funzionalità renale

La velocità di filtrazione glomerulare (VFG) deve essere determinata prima dell’inizio del trattamento e regolarmente durante la terapia, vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi». La metformina è controindicata nei pazienti con VFG < 30 ml/min; l’assunzione del farmaco deve essere temporaneamente sospesa in caso di sviluppo di malattie in grado di peggiorare la funzionalità renale, vedere sezione «Controindicazioni».

Il peggioramento della funzionalità renale nei pazienti anziani è un fenomeno comune e non è accompagnato da sintomi specifici. È necessaria particolare cautela in caso di possibile peggioramento della funzionalità renale, ad esempio dopo l’inizio dell’assunzione di agenti antipertensivi o diuretici, nonché dopo l’inizio della terapia con farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS).

Somministrazione di sostanze di contrasto contenenti iodio

La somministrazione endovascolare di agenti di contrasto radiologici contenenti iodio può indurre una nefropatia da mezzo di contrasto, che porta all’accumulo di metformina e aumenta il rischio di sviluppo di acidosi lattica. L’assunzione di metformina deve essere sospesa prima di tale esame; la ripresa dell’assunzione può avvenire non prima di 48 ore dopo la procedura, previa verifica della funzionalità renale e conferma di un funzionamento renale stabile (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interventi chirurgici

L’assunzione di metformina deve essere sospesa prima di un intervento chirurgico eseguito sotto anestesia generale, spinale o epidurale. La ripresa dell’assunzione può avvenire non prima di 48 ore dopo il termine dell’intervento chirurgico o dopo il ripristino dell’alimentazione autonoma, previa verifica della funzionalità renale e conferma di un funzionamento renale stabile.

Ipoglicemia

Considerando che il medicinale contiene un derivato delle sulfoniluree, il suo utilizzo è associato al rischio di sviluppo di ipoglicemia. Un adeguato aggiustamento della dose dopo l’inizio della terapia contribuisce a prevenire l’insorgenza di ipoglicemia. La terapia è indicata solo per i pazienti che seguono un regime alimentare regolare (incluso il consumo della colazione). L’assunzione regolare di zuccheri è importante, poiché il rischio di ipoglicemia aumenta in caso di ritardo nell’assunzione dei pasti, di assunzione insufficiente o non equilibrata di zuccheri. La probabilità di sviluppare ipoglicemia aumenta con una dieta ipocalorica, dopo un’intensa o prolungata attività fisica, con l’assunzione di alcolici o con l’uso concomitante di altri agenti ipoglicemizzanti.

Pazienti anziani

L’età di 65 anni o superiore è un fattore di rischio identificato per lo sviluppo di ipoglicemia nei pazienti in trattamento con derivati delle sulfoniluree. L’ipoglicemia può essere difficile da diagnosticare negli anziani. All’inizio dell’assunzione e in caso di uso di dosi di mantenimento di glibenclamide, la dose deve essere attentamente aggiustata per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Diagnosi.

I sintomi di ipoglicemia includono: mal di testa, sensazione di fame, nausea, vomito, forte stanchezza, disturbi del sonno, nervosismo, aggressività, difficoltà di concentrazione e rallentamento dei riflessi, depressione, confusione mentale, disturbi del linguaggio, disturbi della vista, tremore, paralisi e parastesia, vertigini, delirio, convulsioni, sonnolenza, perdita di coscienza, respirazione superficiale e bradicardia. Possono verificarsi anche eccessiva sudorazione, sensazione di paura, tachicardia, ipertensione, battito cardiaco rapido, angina e aritmia a causa di meccanismi antiregolatori indotti dall’ipoglicemia. Questi ultimi sintomi possono essere assenti se l’ipoglicemia si sviluppa lentamente, in presenza di neuropatia autonoma o nei pazienti che assumono beta-bloccanti, clonidina, reserpina, guanetidina e altri simpaticomimetici.

Trattamento dell’ipoglicemia.

In caso di sintomi di ipoglicemia di lieve entità, senza alterazioni della coscienza o sintomi neurologici, è necessario assumere immediatamente zuccheri. È inoltre necessario aggiustare la dose e/o la dieta. In caso di ipoglicemia grave con alterazioni della coscienza, può verificarsi anche coma o sintomi neurologici; pertanto, ancor prima del ricovero urgente, al paziente deve essere prestata assistenza immediata, con somministrazione endovenosa di glucosio immediatamente dopo la conferma della diagnosi o alla semplice sospettata diagnosi. In caso di sospetto di ipoglicemia, è sempre necessario un esame specialistico in ambiente ospedaliero.

La determinazione individuale del dosaggio e un’adeguata formazione del paziente sono fattori importanti per ridurre il rischio di episodi ipoglicemici. Se un paziente presenta episodi ricorrenti di ipoglicemia, episodi gravi o episodi associati a situazioni imprevedibili, si deve valutare l’opportunità di modificare la terapia, prescrivendo un altro medicinale antidiabetico diverso da Glibomet®.

Fattori che favoriscono lo sviluppo di ipoglicemia:

• assunzione concomitante di alcol, specialmente in combinazione con digiuno;
• mancata collaborazione o (in particolare nei pazienti anziani) incapacità del paziente a collaborare;
• insufficiente alimentazione, alimentazione irregolare, saltare pasti, digiuno o cambiamenti nella dieta;
• squilibrio tra attività fisica e apporto di zuccheri;
• insufficienza renale;
• grave insufficienza epatica;
• sovradosaggio di Glibomet®;
• alcune alterazioni endocrine: insufficienza della funzione tiroidea, paratiroidea e del midollo surrenale;
• assunzione concomitante con alcuni altri medicinali (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Insufficienza epatica e renale.

È possibile una modifica delle caratteristiche farmacocinetiche e/o farmacodinamiche con l’assunzione di Glibomet® nei pazienti con insufficienza epatica o grave insufficienza renale. In caso di ipoglicemia in tali pazienti, questa può essere persistente; pertanto è necessario un trattamento adeguato.

Informazione al paziente.

Al paziente e ai suoi familiari deve essere fornita informazione riguardo al rischio di ipoglicemia, ai sintomi, al trattamento appropriato e ai fattori che favoriscono il suo sviluppo. È necessario considerare il rischio di acidosi lattica e fornire al paziente le informazioni necessarie in caso di comparsa di sintomi aspecifici, come spasmi muscolari associati a disturbi gastrointestinali, dolore addominale e grave astenia, dispnea accompagnata da acidosi, riduzione della temperatura corporea e coma.

Il paziente deve essere informato sull’importanza del rispetto del regime alimentare, del programma di esercizio fisico regolare e del controllo periodico del livello di glucosio.

Potenziale scompensazione metabolica

In caso di traumi, interventi chirurgici, malattie infettive o malattie accompagnate da febbre elevata, o altre potenziali cause di scompensazione del diabete, si deve valutare l’opportunità di un trattamento temporaneo con insulina al posto della terapia attuale per mantenere un adeguato controllo metabolico.

I sintomi di iperglicemia includono minzione frequente, forte sete e secchezza della pelle.

Assunzione concomitante di glibenclamide e altri medicinali

L’assunzione concomitante di glibenclamide con bevande alcoliche, fenilbutazone o danazolo non è raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Altre precauzioni

Tutti i pazienti devono seguire una dieta che assicuri un apporto regolare di zuccheri durante la giornata. I pazienti con sovrappeso devono continuare a seguire una dieta ipocalorica.

L’esercizio fisico regolare è altrettanto importante quanto l’assunzione di Glibomet®.

Sono necessari esami di laboratorio regolari (livello di glucosio nel sangue, HbA1c).

Può svilupparsi anemia emolitica nei pazienti con carenza dell’enzima G6PD (glucosio-6-fosfato deidrogenasi) durante l’assunzione di derivati delle sulfoniluree.

Considerando che la glibenclamide appartiene al gruppo dei derivati delle sulfoniluree, si raccomanda cautela nell’uso di Glibomet® nei pazienti con carenza di G6PD. Si deve valutare la possibilità di trattare tali pazienti senza ricorrere ai derivati delle sulfoniluree.

La metformina può ridurre il livello di vitamina B12 nel siero. Il rischio di basso livello di vitamina B12 aumenta con l’aumento della dose di metformina, della durata del trattamento e/o nei pazienti con fattori di rischio noti per causare carenza di vitamina B12. In caso di sospetto di carenza di vitamina B12 (ad esempio anemia o neuropatia), si deve controllare il livello di vitamina B12 nel siero. I pazienti con fattori di rischio di carenza di vitamina B12 potrebbero necessitare di un monitoraggio periodico della vitamina B12. Il trattamento con metformina deve continuare finché viene tollerato e non è controindicato, mentre il trattamento correttivo appropriato per la carenza di vitamina B12 deve essere fornito in conformità con le attuali raccomandazioni cliniche.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno.

Il medicinale è controindicato durante la gravidanza e durante l’allattamento al seno.

Gravidanza.

Non sono disponibili dati preclinici e clinici sull’uso di Glibomet® durante la gravidanza.

Glibomet® non deve essere utilizzato per il trattamento del diabete durante la gravidanza. In caso di diabete gestazionale, si raccomanda di passare dagli agenti antidiabetici orali all’insulina non appena la paziente inizia a pianificare una gravidanza o non appena si scopre che è incinta, nonché quando inizia l’allattamento al seno.

Si raccomanda di controllare il livello di glucosio nel sangue del neonato. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti teratogeni con l’uso della combinazione di principi attivi (vedi sezione «Dati preclinici di sicurezza»).

Rischio associato al diabete.

Il diabete non controllato durante la gravidanza (diabete gestazionale o di altro tipo) aumenta il rischio di malformazioni congenite e mortalità perinatale. È necessario controllare il diabete mellito al momento del concepimento per ridurre il rischio di malformazioni congenite.

Rischio associato alla metformina (vedi sezione «Dati preclinici di sicurezza»).

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato alcun effetto teratogeno; pertanto, nell’uomo non si dovrebbe prevedere lo sviluppo di malformazioni fetali, poiché tutti gli effetti teratogeni noti delle sostanze sono stati osservati negli studi sugli animali. Negli studi clinici non sono stati riscontrati dati che dimostrino malformazioni fetali legate all’assunzione di metformina (vedi sezione «Controindicazioni»).

Rischio associato alla glibenclamide (vedi sezione «Dati preclinici di sicurezza»).

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato alcun effetto teratogeno. Nella pratica clinica, non sono disponibili dati sufficienti per valutare l’effetto teratogeno o fetotossico dell’uso di glibenclamide durante la gravidanza.

Trattamento.

Un adeguato controllo del livello di glucosio nel sangue favorisce un normale decorso della gravidanza in questa categoria di pazienti. Non si deve utilizzare Glibomet® per il trattamento del diabete durante la gravidanza.

Se la terapia dietetica non è sufficiente per una completa compensazione del metabolismo, è necessario effettuare un trattamento con insulina indipendentemente dal tipo di malattia (diabete di tipo I o II, diabete gestazionale).

Per quanto riguarda il diabete gestazionale, si raccomanda di sostituire i farmaci antidiabetici orali con insulina a partire dal momento della pianificazione della gravidanza o immediatamente dopo il verificarsi della gravidanza e durante l’uso di questo medicinale. Si raccomanda di effettuare il monitoraggio del livello di glucosio nel sangue del neonato.

Allattamento al seno.

Poiché i dati sulla penetrazione di metformina e glibenclamide nel latte materno umano sono insufficienti e a causa del rischio di sviluppo di ipoglicemia nel neonato, il medicinale è controindicato durante l’allattamento al seno.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

I pazienti devono essere informati sui sintomi di ipoglicemia. È necessaria particolare cautela nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari a causa del rischio di sviluppo di sintomi di ipoglicemia.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosi.

La dose viene stabilita dal medico per ogni paziente in modo rigorosamente individuale, in base ai risultati degli esami di laboratorio (glicemia, HbA1c).

In generale, la dose iniziale è di 2 compresse al giorno da assumere durante i pasti. Se necessario, la dose può essere aumentata gradualmente fino al raggiungimento del controllo dei livelli ematici di glucosio. Gradualmente, la dose del medicinale Glibomet® può essere ridotta alla dose minima necessaria per mantenere il controllo della glicemia.

La dose massima giornaliera raccomandata del medicinale Glibomet® è di 6 compresse.

Adulti con funzione renale normale (FGR ≥ 90 ml/min).

In generale, la dose iniziale è di 2 compresse rivestite con film al giorno.
Lo schema di trattamento dipende dalla dose giornaliera individuale, ad esempio:
• 1 compressa rivestita con film al giorno durante la colazione, se la dose giornaliera raccomandata è di 1 compressa;
• 1–2 compresse rivestite con film due volte al giorno, al mattino e alla sera, se la dose giornaliera raccomandata è di 2–4 compresse;
• 1–2 compresse rivestite con film tre volte al giorno, al mattino, a mezzogiorno e alla sera, se la dose giornaliera raccomandata è di 3–6 compresse.

Insufficienza renale.

Prima dell'inizio del trattamento e almeno una volta all'anno dopo l'inizio della terapia con medicinali contenenti metformina, è necessario determinare la velocità di filtrazione glomerulare (FGR). Nei pazienti con rischio aumentato di peggioramento dell'insufficienza renale, nonché nei pazienti anziani, la funzionalità renale deve essere controllata più frequentemente, ossia ogni 3–6 mesi.

Si raccomanda di suddividere la dose giornaliera massima in 2–3 somministrazioni al giorno. Prima di iniziare il trattamento con Glibomet®, è necessario valutare i fattori che possono aumentare il rischio di acidosi lattica (vedi sezione «Avvertenze speciali e opportune precauzioni d'impiego») nei pazienti con FGR <60 ml/min.

In assenza del medicinale Glibomet®, si devono utilizzare medicinali monocomponente singoli al posto della combinazione fissa di principi attivi.

DCF ml/min	Metformina	Glibenclamide
60–89	Dosaggio massimo giornaliero – 3000 mg Si deve considerare l'opportunità di ridurre il dosaggio in caso di peggioramento della funzionalità renale.	In caso di peggioramento della funzionalità renale è possibile un accumulo della sostanza, con conseguente aumento della frequenza di episodi ipoglicemici.
45–59	Dosaggio massimo giornaliero – 2000 mg Il dosaggio iniziale non deve superare la metà del dosaggio massimo.
30–44	Dosaggio massimo giornaliero – 1000 mg Il dosaggio iniziale non deve superare la metà del dosaggio massimo.
< 30	La metformina è controindicata

Per i pazienti con FGR ≥ 60 e ≤ 89 ml/min la dose giornaliera del medicinale Glibomet® non deve superare la dose massima, ovvero 6 compresse rivestite con film.

Per i pazienti con FGR ≥ 45 e ≤ 59 ml/min la dose giornaliera massima del medicinale Glibomet® non deve superare 5 compresse rivestite con film.

Per i pazienti con FGR ≥ 30 e < 44 ml/min la dose giornaliera del medicinale Glibomet® non deve superare 2 compresse rivestite con film.

Glibomet® è controindicato nei pazienti con FGR < 30 ml/min.

Pazienti anziani.

In questo gruppo di pazienti, la dose del medicinale Glibomet® dipende dallo stato della funzionalità renale (all'inizio della terapia – 1 compressa di Glibomet®); la funzionalità renale deve essere controllata regolarmente (vedere il paragrafo «Proprietà particolari»).

Pazienti di età pari o superiore a 65 anni: la dose iniziale e di mantenimento del medicinale Glibomet® deve essere attentamente aggiustata al fine di ridurre il rischio di ipoglicemia. Si raccomanda di iniziare il trattamento con la dose minima possibile e di aumentarla gradualmente se necessario (vedere il paragrafo «Proprietà particolari»).

Modalità di somministrazione.

Le compresse devono essere inghiottite intere durante il pasto, senza masticarle e con un'adeguata quantità di liquido. Per prevenire lo sviluppo di ipoglicemia dopo l'assunzione del medicinale, si raccomanda di assumere cibo contenente una quantità sufficiente di carboidrati.

Terapia combinata con insulina.

Non sono disponibili dati clinici sull'uso di questo medicinale in combinazione con insulina.

Bambini.

Il medicinale è controindicato nei bambini.

Sovradosaggio.

Poiché il medicinale contiene metformina, in caso di sovradosaggio è possibile lo sviluppo di acidosi lattica (vedere il paragrafo «Proprietà particolari»).

In caso di sviluppo di acidosi lattica, il paziente deve essere immediatamente ricoverato in ospedale e deve essere avviata una terapia adeguata. La misura più efficace per rimuovere lattato e metformina dall'organismo è l'emodialisi.

Poiché il medicinale contiene una sulfonilurea, in caso di sovradosaggio può svilupparsi ipoglicemia (vedere il paragrafo «Proprietà particolari») e sintomi a carico del tratto gastrointestinale.

L'eliminazione plasmatica di glibenclamide può essere prolungata nei pazienti con malattie epatiche.

A causa del forte legame con le proteine, la glibenclamide non viene eliminata durante l'emodialisi.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più comuni all'inizio del trattamento sono sintomi a carico del tratto gastrointestinale, come nausea, vomito, diarrea, dolore addominale e mancanza di appetito. Nella maggior parte dei casi questi sintomi si attenuano proseguendo il trattamento. La tollerabilità gastrointestinale migliora aumentando gradualmente il dosaggio.

È possibile lo sviluppo di disturbi visivi transitori all'inizio del trattamento a causa di ipoglicemia.

Può verificarsi lo sviluppo di acidosi lattica potenzialmente letale o addirittura fatale durante il trattamento con metformina, in particolare in pazienti con fattori di rischio, come insufficienza renale e shock cardiogeno. In questi casi gravi, il trattamento con metformina deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate misure adeguate.

È stato riportato un aumento del livello di acido lattico nel sangue, aumento del rapporto lattato/piruvato, riduzione del pH ematico e iperazotemia, con esito esclusivamente sfavorevole.

L'assunzione di alcol durante il trattamento favorisce lo sviluppo di acidosi lattica (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Durante il trattamento con il medicinale Glibomet® possono manifestarsi effetti indesiderati. Per la valutazione della frequenza degli effetti indesiderati si utilizza la seguente classificazione:

molto comune >1/10; comune >1/100, <1/10; occasionali >1/1000, <1/100; rari >1/10000, <1/1000; molto rari <1/10000.

Dal punto di vista del sangue e del sistema linfatico.

Rari: leucopenia, trombocitopenia.

Molto rari: agranulocitosi, anemia emolitica, aplasia midollare, pancitopenia, emolisi acuta in pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi.

Tali reazioni sono reversibili e scompaiono dopo l’interruzione del trattamento.

Dal punto di vista del metabolismo e della nutrizione.

Comune: riduzione/carenza di vitamina B12 (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Occasionali: porfiria epatica acuta, porfiria cutanea.

Rari: ipoglicemia.

Molto rari: acidosi lattica, riduzione del livello di vitamina B12 dovuta a ridotto assorbimento. Tale eziologia è da considerare in pazienti con anemia megaloblastica.

Reazione simile al disulfiram dopo assunzione di alcol.

Dal punto di vista degli organi della vista.

Comune: disturbi della vista (transitori).

Dal punto di vista del sistema nervoso.

Comune: cefalea, alterazione della percezione del gusto.

Dal punto di vista del tratto gastrointestinale.

Molto comune: nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, perdita di appetito. Questi effetti indesiderati si verificano più frequentemente all’inizio del trattamento e di norma scompaiono spontaneamente. Per prevenire l’insorgenza di effetti indesiderati a carico del sistema gastrointestinale si raccomanda un aumento graduale del dosaggio e l’assunzione del medicinale Glibomet® 2-3 volte al giorno.

Dal punto di vista del sistema epatobiliare.

Molto rari: epatite (il trattamento deve essere immediatamente interrotto); alterazioni dei parametri delle prove funzionali epatiche.

Dal punto di vista della cute e del tessuto sottocutaneo.

È possibile lo sviluppo di ipersensibilità crociata ai sulfamidici e ai loro derivati.

Rari: prurito, orticaria, eruzione maculopapulare.

Molto rari: angite granulomatosa allergica, eritema multiforme, dermatite esfoliativa, reazioni di fotosensibilità, orticaria, fino allo sviluppo di shock.

Metodi diagnostici aggiuntivi.

Occasionali: aumento del livello di urea e creatinina nel siero ematico da moderato a marcato.

Molto rari: iponatriemia.

Pazienti anziani.

Può manifestarsi ipoglicemia, in particolare in pazienti anziani debilitati, in caso di sforzo fisico insolito, alimentazione irregolare o assunzione di alcol, nonché in presenza di alterazioni della funzionalità renale e/o epatica (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Segnalazione di sospette reazioni avverse.

La segnalazione di sospette reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa.

Periodo di validità. 3 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sulla confezione.

Condizioni di conservazione.

Non sono richieste condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

20 compresse rivestite con film in un blister; 2 o 5 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrivibilità.

Sotto prescrizione medica.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Laboratori HIDOCTI S.p.A.

Indirizzo del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Via Livornese, 897, 56122 La Vettola (Pisa), Italia.

Produttore.

BERLIN-CHEMI AG.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Glinker Weg 125, 12489 Berlino, Germania.

Produttore.

A. Menarini Manufacturing Logistics and Services S.r.l.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Via Campo di Pile, 67100 L’Aquila (AQ), Italia.

Produttore.

Menarini-Fon Heyden GmbH.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Leipziger Strasse 7-13, 01097 Dresda, Germania.