Gadoleri®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO GADOLERIY® (GADOLERIY)

Composizione:

principio attivo: gadobutrolo;

1 ml di soluzione iniettabile contiene 604,72 mg di gadobutrolo monoidrato (equivalente a gadobutrolo);

eccipienti: calcobutrolo sodico, trometamolo, acido cloridrico diluito, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione trasparente incolore o leggermente giallastra.

Osmolarità a 37 °C (mOsm/l di soluzione)	1117
Osmolalità a 37 °C (mOsm/kg H2O)	1603
pH della soluzione	da 6,6 a 8
Viscosità a 37 °C (mPa·s)	4,96

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti di contrasto paramagnetici. Codice ATC V08CA09.

Proprietà farmacodinamiche

Farmacodinamica.

L'effetto di aumento del contrasto è ottenuto grazie a un complesso neutro (non ionico) costituito da gadolinio (III) e da un ligando macrociclico, l'acido digidrossimetilpropiltetraazaciclododecantriacetico (buthrol).

La relaxività del gadobutrol, misurata in vitro nel sangue/plasma umano in condizioni fisiologiche e a campi magnetici clinicamente rilevanti (1,5 e 3,0 T), rientra nell'intervallo da 3,47 a 4,97 L/mmol/sec.

Alle dosi cliniche, la marcata relaxività del gadobutrol determina una riduzione del tempo di rilassamento dei protoni dell'acqua nei tessuti.

La stabilità del complesso del gadobutrol è stata studiata in vitro in condizioni fisiologiche (in siero umano nativo a pH 7,4 e a 37 °C) per 15 giorni. La quantità di ioni di gadolinio rilasciati dal gadobutrol è risultata inferiore al limite di quantificazione dello 0,1 mol.% del gadolinio totale, indicando un'elevata stabilità del complesso nelle condizioni sperimentali.

Efficacia clinica

In uno studio clinico di fase III sull'uso del gadobutrol per la diagnosi di malattie epatiche (mediante risonanza magnetica (RM) combinata prima e dopo somministrazione del mezzo di contrasto), la sensibilità media è risultata pari al 79%. La specificità nella rilevazione e verifica di lesioni epatiche sospette per malignità è stata dell'81% (analisi basata sui dati di valutazione oggettiva dei pazienti).

In uno studio clinico di fase III sui reni, la sensibilità per la diagnosi differenziale tra lesioni renali benigne e maligne è risultata in media del 91% (analisi basata sui dati di valutazione oggettiva dei pazienti) e dell'85% (analisi basata sull'esame delle aree lesionate). La specificità è risultata in media del 52% nell'analisi basata sui dati di valutazione oggettiva dei pazienti e dell'82% nell'analisi basata sull'esame delle aree lesionate.

Con l'uso del gadobutrol, l'aumento della sensibilità della RM prima della somministrazione del mezzo di contrasto e della RM combinata prima e dopo la somministrazione del mezzo di contrasto è stato del 33% nello studio del fegato (analisi basata sui dati di valutazione oggettiva dei pazienti) e del 18% nello studio renale (analisi basata sia sui dati di valutazione oggettiva dei pazienti che sull'esame delle aree lesionate). L'aumento della specificità della RM prima della somministrazione del mezzo di contrasto e della RM combinata prima e dopo la somministrazione del mezzo di contrasto è stato del 9% nello studio del fegato (analisi basata sui dati di valutazione oggettiva dei pazienti), mentre nello studio renale non è stato osservato alcun aumento della specificità (analisi basata sui dati di valutazione oggettiva dei pazienti e sull'esame delle aree lesionate).

È stata effettuata una valutazione media dei risultati tramite valutazione anonima da parte di radiologi indipendenti.

In uno studio comparativo incrociato intrasoggetto con 132 pazienti, il gadobutrol è stato confrontato con il meglumina gadoterato (entrambi a 0,1 mmol/kg) durante la visualizzazione di lesioni neoplastiche cerebrali.

Il punto finale primario era il vantaggio generale del gadobutrol o della meglumina gadoterato, determinato tramite il calcolo dei valori medi da parte di esperti indipendenti. Il vantaggio del gadobutrol è stato espresso con un valore p = 0,0004. In particolare, il vantaggio del gadobutrol è stato osservato in 42 pazienti (32%) rispetto al vantaggio generale della meglumina gadoterato in 16 pazienti (12%). In 74 pazienti (56%) non è stato attribuito vantaggio né all'uno né all'altro mezzo di contrasto.

Un secondo parametro utilizzato nell'analisi, ovvero il rapporto tra l'intensità del segnale RM nel tumore e l'intensità nel tessuto sano, ha dimostrato un'efficacia statisticamente significativa superiore per il gadobutrol (p < 0,0003). La percentuale di potenziamento è risultata maggiore con il gadobutrol (p < 0,0003) rispetto alla meglumina gadoterato, con una differenza statisticamente significativa secondo i dati degli esperti indipendenti.

Il gadobutrol (129) ha mostrato un valore medio più elevato del rapporto segnale/rumore rispetto alla meglumina gadoterato (98). La differenza non è risultata statisticamente significativa.

In uno studio progettato come confronto incrociato, il gadobutrol alla dose ridotta di 0,075 mmol/kg è stato confrontato con il gadoterato di meglumina alla sua dose standard di 0,1 mmol/kg in 141 pazienti con lesioni del sistema nervoso centrale (SNC) sottoposti a RM con potenziamento del contrasto. Le variabili primarie includevano il potenziamento del contrasto delle lesioni, la morfologia delle lesioni e la definizione dei margini delle lesioni. Le immagini sono state analizzate da tre lettori indipendenti "in cieco". Per tutte e tre le variabili principali (almeno l'80% dell'effetto è mantenuto), è stata dimostrata una non inferiorità della meglumina gadoterato rispetto alla visualizzazione non potenziata. Il numero medio di lesioni rilevate con il gadobutrol (2,14) e con il gadoterato (2,06) è risultato simile.

Pazienti pediatrici

Sono stati condotti due studi di fase I/III con somministrazione singola del farmaco a 138 pazienti pediatrici, ai quali era prevista una risonanza magnetica (RM) contrastata del sistema nervoso centrale (SNC), fegato e reni o una angiografia con risonanza magnetica (MRA), e a 44 soggetti di età compresa tra la nascita e i 2 anni (inclusi neonati a termine), ai quali era prevista una RM contrastata standard di qualsiasi distretto corporeo. È stata osservata un'efficacia diagnostica e un miglioramento della certezza diagnostica per tutti i parametri valutati negli studi, senza differenze tra pazienti pediatrici e adulti. I risultati dello studio hanno mostrato un'elevata tollerabilità del gadobutrol con un profilo di sicurezza analogo a quello osservato negli adulti.

Sicurezza clinica

Il tipo e la frequenza delle reazioni avverse dopo la somministrazione del gadobutrol per diverse indicazioni sono stati valutati in un ampio studio internazionale prospettico non interventionale (GARDIAN). La popolazione di sicurezza comprendeva 23.708 pazienti di tutte le fasce d'età, inclusi bambini (n = 1.142; 4,8%) e pazienti anziani (n = 4.330; 18,3% di età compresa tra 65 e < 80 anni e n = 526; 2,2% di età ≥ 80 anni). L'età media era di 51,9 anni.

Duecentodue pazienti (0,9%) hanno riportato complessivamente 251 eventi avversi, e 170 (0,7%) hanno riportato 215 eventi classificati come reazioni avverse, la maggior parte delle quali (97,7%) di intensità lieve o moderata. Le reazioni avverse più frequenti registrate sono state nausea (0,3%), vomito (0,1%) e capogiri (0,1%). Il tasso di reazioni avverse è stato dello 0,9% nelle donne e dello 0,6% negli uomini. Non sono state osservate differenze nei tassi di reazioni avverse in base alla dose di gadobutrol. Dei 170 pazienti con reazioni avverse (0,02%), 4 hanno avuto una reazione avversa grave, di cui un evento (shock anafilattico) ha portato a esito fatale. Eventi avversi sono stati registrati in 8 su 1.142 (0,7%) pazienti pediatrici. In sei bambini questi eventi sono stati classificati come reazioni avverse (0,5%).

Insufficienza renale

In uno studio farmaco-epidemiologico prospettico (GRIP) sul potenziale rischio di sviluppo di sindrome nefrotica in pazienti con compromissione della funzione renale, 908 pazienti con diversi gradi di compromissione renale hanno ricevuto gadobutrol alla dose standard approvata per RM con mezzo di contrasto. Tutti i pazienti, inclusi 234 con grave insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare stimata < 30 ml/min/1,73 m²), che non avevano ricevuto altri mezzi di contrasto contenenti gadolinio, sono stati osservati per due anni per segni e sintomi di fibrosi sistemica nefrogena (FSN). Nessun paziente incluso nello studio ha sviluppato FSN.

Dati degli studi preclinici.

Sulla base di studi standard di farmacologia, tossicità da somministrazione ripetuta o genotossicità, non è stato identificato un rischio specifico per l'organismo umano.

Negli studi di tossicità riproduttiva, la somministrazione ripetuta (endovenosa) ha determinato ritardo dello sviluppo embrionale in ratti e conigli, aumento dell'embrionolethalità in ratti, conigli e scimmie a dosi da 8 a 16 volte superiori (in base all'unità di superficie corporea) o da 25 a 50 volte superiori (in base all'unità di massa corporea) rispetto alle dosi diagnostiche nell'uomo. Non è noto se questi effetti possano essere indotti anche da una singola somministrazione. Gli studi di tossicità da dose singola e ripetuta in neonati e ratti sessualmente immaturi non indicano un rischio specifico nell'uso nei bambini di tutte le fasce d'età, inclusi neonati a termine e lattanti.

Da gadobutrol marcato radioattivamente somministrato a femmine di ratto in allattamento, meno dello 0,1% della dose somministrata è stato trasferito ai cuccioli attraverso il latte. Nei ratti, dopo somministrazione orale, l'assorbimento è stato molto basso, circa il 5% (calcolato sulla base della dose assorbita dal livello di escrezione urinaria).

Dagli studi preclinici sulla sicurezza del farmaco, sono state osservate, a carico del sistema cardiovascolare, transitorie aumenti della pressione arteriosa e della contrattilità miocardica dipendenti dalla dose somministrata. Tali effetti non sono stati osservati nell'uomo.

Gli studi ecotossicologici hanno mostrato che la stabilità e la mobilità dei mezzi di contrasto contenenti gadolinio indicano una potenziale diffusione nelle masse d'acqua e possibilmente nelle acque sotterranee.

Farmacocinetica.

Distribuzione

Dopo somministrazione endovenosa, il gadobutrol si distribuisce rapidamente nello spazio extracellulare. Il legame alle proteine è trascurabile. I parametri farmacocinetici del gadobutrol nell'uomo sono risultati proporzionali alla dose. Dopo somministrazione di gadobutrol fino a 0,4 mmol/kg di peso corporeo, la concentrazione plasmatica del farmaco è diminuita in modo bifasico. Dopo somministrazione di 0,1 mmol/kg di peso corporeo, è stata misurata una concentrazione media plasmatica di 0,59 mmol/l a 2 minuti dall'iniezione e di 0,3 mmol/l a 60 minuti dall'iniezione.

Biotrasformazione

Nessun metabolita è stato rilevato né nel plasma né nelle urine.

Eliminazione

Il gadobutrol è eliminato dal plasma con un'emivita terminale media di 1,81 ore (1,3–2,1 ore). Oltre il 50% della dose somministrata endovenosamente è eliminato entro due ore attraverso le urine e oltre il 90% entro 12 ore. Dopo una dose di 0,1 mmol/kg di peso corporeo, in media il 100,3 ± 2,6% della dose somministrata è stato eliminato attraverso le urine entro 72 ore dall'iniezione. La clearance renale del gadobutrol è di 1,1–1,7 ml/min/kg in soggetti praticamente sani e quindi simile alla clearance renale dell'inulina, indicando che il gadobutrol viene eliminato per filtrazione glomerulare. Meno dello 0,1% è eliminato attraverso le feci.

Pazienti pediatrici

Il profilo farmacocinetico generale del gadobutrol nei pazienti pediatrici (< 18 anni) è simile a quello negli adulti (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Sono stati condotti due studi di fase I/III con pazienti pediatrici (< 18 anni). Il profilo farmacocinetico è stato determinato in 130 pazienti pediatrici di età compresa tra 2 e < 18 anni e in 43 pazienti pediatrici di età < 2 anni (inclusi neonati a termine).

Il profilo farmacocinetico del gadobutrol nei bambini di tutte le fasce d'età è simile a quello negli adulti, con conseguenti valori simili dell'area sotto la curva (AUC), della clearance totale (CLtot), del volume di distribuzione (Vss), del periodo di emivita e della velocità di escrezione.

Circa il 99% (valore medio) della dose è stato eliminato attraverso le urine entro 6 ore (nel gruppo di età 2 – < 18 anni).

Pazienti anziani (≥ 65 anni)

A causa dei cambiamenti fisiologici della funzione renale con l'età, l'esposizione sistemica nei volontari sani anziani (età ≥ 65 anni) aumenta del 33% negli uomini e del 54% nelle donne, l'emivita terminale aumenta del 33% negli uomini e del 58% nelle donne. La clearance nel plasma diminuisce rispettivamente del 25% (uomini) e del 35% (donne). L'eliminazione renale della dose somministrata avviene completamente entro 24 ore in tutti i pazienti, senza differenze tra pazienti anziani sani e quelli più giovani.

Insufficienza renale

Nei pazienti con compromissione della funzione renale, il periodo di emivita plasmatica della sostanza è prolungato a causa della ridotta filtrazione glomerulare. L'emivita media terminale nei pazienti con insufficienza renale di grado moderato è di 5,8 ore (80 > clearance della creatinina > 30 ml/min) e nei pazienti con grave insufficienza renale non in dialisi (clearance della creatinina < 30 ml/min) raggiunge 17,6 ore. La clearance plasmatica media diminuisce nei pazienti con insufficienza renale di grado moderato (80 > clearance della creatinina > 30 ml/min) a 0,49 ml/min/kg e nei pazienti con grave insufficienza renale non in dialisi (clearance della creatinina < 30 ml/min) a 0,16 ml/min/kg.

L'eliminazione completa attraverso le urine nei pazienti con compromissione renale di grado lieve o moderato è stata osservata entro 72 ore. Nei pazienti con insufficienza renale grave, almeno l'80% della dose somministrata è stato eliminato attraverso le urine entro 5 giorni (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Avvertenze particolari»). Nei pazienti in dialisi, il gadobutrol è quasi completamente eliminato dal plasma dopo la terza sessione di dialisi.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale è utilizzato a scopo diagnostico. Gadoleri® è indicato negli adulti, negli adolescenti e nei bambini di tutte le fasce d'età (compresi i neonati a termine) per:

• Migliorare il contrasto dell'immagine durante la risonanza magnetica (RM) cranica e spinale.
• Migliorare il contrasto dell'immagine durante la risonanza magnetica (RM) del fegato o dei reni nei pazienti con lesioni focali sospette o confermate, al fine di classificarle come benigne o maligne.
• Migliorare il contrasto dell'immagine durante l'angiografia mediante risonanza magnetica (MRA).

Gadoleri® può essere inoltre utilizzato durante esami di risonanza magnetica per la valutazione di lesioni patologiche in tutto il corpo.

Gadoleri® facilita la visualizzazione di formazioni anomale o lesioni e permette di differenziare tra tessuti sani e patologici.

Gadoleri® deve essere utilizzato solo quando le informazioni diagnostiche sono importanti e non possono essere ottenute mediante risonanza magnetica (RM) senza l'uso di un mezzo di contrasto.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a qualsiasi altro componente del medicinale.

Precauzioni particolari di sicurezza.

Il medicinale è destinato esclusivamente a un uso singolo (per un solo esame).

Questo prodotto medicinale deve essere attentamente ispezionato prima dell'uso. Gadoleri® non deve essere utilizzato in caso di evidente cambiamento di colore, presenza di particelle solide o compromissione dell'integrità della confezione in plastica.

I residui del mezzo di contrasto non utilizzati durante l'esame non devono essere riutilizzati e devono essere smaltiti adeguatamente.

Le siringhe devono essere estratte dalla confezione in plastica immediatamente prima dell'uso.

Il tappo della siringa deve essere rimosso solo immediatamente prima dell'uso.

Il medicinale Gadoleri® deve essere aspirato dalla fiala nella siringa solo immediatamente prima dell'iniezione. Il setto di gomma della fiala non deve essere perforato più di una volta.

Se questo medicinale viene somministrato mediante un sistema automatico di somministrazione, l'idoneità del suo utilizzo deve essere dimostrata dal produttore dell'apparecchiatura o del dispositivo medico. È necessario seguire qualsiasi istruzione aggiuntiva fornita dal produttore dell'apparecchiatura o del dispositivo medico.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi sulle interazioni con altri medicinali.

Caratteristiche d'uso.

Durante l'infusione del medicinale Gadoleri® in vene di piccolo calibro possono manifestarsi reazioni avverse come arrossamento e gonfiore.

Gadobutrol non deve essere somministrato per via intratecale. Sono stati riportati casi gravi, potenzialmente letali e letali, principalmente con reazioni neurologiche (ad esempio coma, encefalopatia, convulsioni), in seguito a somministrazione intratecale.

Le norme generali di sicurezza applicabili durante la risonanza magnetica (RM), in particolare l'esclusione di impianti ferromagnetici, si applicano anche all'uso del medicinale Gadoleri®.

• Ipersensibilità

L'infusione del medicinale Gadoleri®, come per altri agenti di contrasto somministrati per via endovenosa, può essere associata a reazioni anafilattoidi/reazioni di ipersensibilità o ad altre reazioni di idiosincrasia, con sintomi cardiovascolari, respiratori o cutanei, fino a reazioni gravi, inclusi casi di shock. I pazienti con patologie cardiovascolari sono maggiormente esposti al rischio di conseguenze gravi o addirittura letali in seguito a reazioni di ipersensibilità.

Il rischio di sviluppare reazioni di ipersensibilità è maggiore nei seguenti casi e condizioni patologiche:

• reazioni precedenti alla somministrazione di agenti di contrasto;
• asma bronchiale in anamnesi;
• reazioni allergiche in anamnesi.

La decisione di utilizzare il medicinale Gadoleri® in pazienti predisposti ad allergie deve essere presa solo dopo un'accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio.

La maggior parte di queste reazioni si verifica entro mezz'ora dalla somministrazione del farmaco. Pertanto, si raccomanda di osservare attentamente il paziente dopo l'esame.

Devono essere sempre disponibili farmaci idonei per il trattamento delle reazioni di ipersensibilità e dispositivi di emergenza (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

In rari casi sono state osservate reazioni ritardate (che si manifestano dopo alcune ore o giorni dalla somministrazione) (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

• Alterazioni della funzionalità renale

Prima della somministrazione del medicinale Gadoleri® è necessario effettuare uno screening di tutti i pazienti per identificare eventuali disfunzioni renali, basandosi sui dati di laboratorio.

In pazienti con insufficienza renale acuta o cronica grave (velocità di filtrazione glomerulare < 30 ml/min/1,73 m²) sono stati riportati casi di fibrosi sistemica nefrogena (NSF) associati all'uso di agenti di contrasto contenenti gadolinio. Il rischio è particolarmente elevato nei pazienti sottoposti a trapianto epatico, poiché in questo gruppo la frequenza di insufficienza renale acuta è elevata.

Poiché esiste un rischio di sviluppare NSF con l'uso del medicinale Gadoleri®, la decisione di somministrare il farmaco a pazienti con insufficienza renale grave o in pazienti nel periodo perioperatorio del trapianto epatico deve essere presa solo dopo un'accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio e unicamente nei casi in cui l'informazione diagnostica è essenziale e non può essere ottenuta mediante RM senza mezzo di contrasto.

L'emodialisi effettuata poco tempo dopo la somministrazione del medicinale Gadoleri® può essere utile per l'eliminazione del farmaco dall'organismo. Tuttavia, non ci sono dati sull'uso dell'emodialisi per la prevenzione o il trattamento della NSF in pazienti che precedentemente non erano in dialisi.

• Neonati e lattanti

A causa dell'immaturità della funzione renale, Gadoleri® deve essere somministrato con cautela ai neonati fino a 4 settimane di età e ai lattanti fino a 1 anno, solo dopo un'accurata valutazione della necessità terapeutica.

• Pazienti anziani

Poiché la clearance renale di gadobutrol può essere compromessa nei pazienti anziani, è particolarmente importante effettuare un'analisi della funzionalità renale nei pazienti di età superiore ai 65 anni.

• Convulsioni

Come per altri agenti di contrasto contenenti gadolinio, è necessario prestare particolare cautela nella somministrazione del medicinale Gadoleri® a pazienti con bassa soglia convulsiva.

• Eccipienti

Gadoleri® contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose (calcolato sulla base della dose media per un paziente con peso corporeo di 70 kg), quindi è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. I dati sull'uso di agenti di contrasto a base di gadolinio, inclusa gadobutrol, in donne in gravidanza sono limitati. Il gadolinio può attraversare la placenta. Non è noto se l'esposizione al gadolinio sia associata a effetti avversi sul feto.

Negli studi sugli animali, con somministrazione ripetuta di alte dosi, il farmaco ha mostrato tossicità riproduttiva (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

Gadoleri® non è raccomandato durante la gravidanza, salvo in caso di assoluta necessità.

Allattamento. Le sostanze di contrasto contenenti gadolinio passano nel latte materno in quantità molto ridotte (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»). Dopo la somministrazione di dosi cliniche, non ci si attende un effetto sul neonato a causa della scarsa quantità di principio attivo escreto nel latte materno e del suo scarso assorbimento a livello del tratto gastrointestinale. La decisione di continuare o interrompere l'allattamento al seno per 24 ore dopo la somministrazione del medicinale Gadoleri® deve essere presa congiuntamente dal medico e dalla donna che allatta.

Fertilità. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato alterazioni della fertilità.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Non noto.

Modalità e dosi di somministrazione.

Gadoleri® deve essere somministrato esclusivamente da personale medico qualificato con esperienza nella pratica clinica di risonanza magnetica (RM).

Il medicinale viene utilizzato per scopi diagnostici solo per via endovenosa.

La dose necessaria deve essere somministrata per via endovenosa sotto forma di iniezione in bolo. L’esame mediante risonanza magnetica può essere avviato immediatamente (a breve distanza temporale dall’iniezione, in base alla sequenza d’impulsi e al protocollo di esame). Il contrasto ottimale si osserva durante il primo passaggio attraverso le arterie per l’angiografia RM (MRA), nonché per circa 15 minuti dopo l’iniezione di Gadoleri® quando utilizzato per lo studio del sistema nervoso centrale (SNC) (questo intervallo dipende dal tipo di lesione/tessuto).

Le sequenze di scansione pesate in T1 sono particolarmente adatte per esami con contrasto migliorato.

La somministrazione endovascolare del mezzo di contrasto deve essere effettuata, se possibile, quando il paziente si trova in posizione orizzontale. Dopo l’iniezione, il paziente deve essere tenuto sotto osservazione per almeno 30 minuti, poiché l’esperienza con i mezzi di contrasto indica che la maggior parte delle reazioni avverse si manifesta proprio in questo periodo (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Dosi

Ai fini diagnostici, deve essere utilizzata la dose più bassa in grado di garantire un adeguato contrasto. La dose deve essere calcolata in base al peso corporeo del paziente e non deve superare la dose raccomandata per chilogrammo di peso corporeo indicata in questa sezione.

Adulti

Raccomandazioni per la RM del cervello e del midollo spinale

La dose raccomandata per gli adulti è di 0,1 mmol del medicinale Gadoleri® per 1 kg di peso corporeo (mmol/kg di peso corporeo), corrispondente a 0,1 ml per 1 kg di peso corporeo di soluzione 1,0 M.

Se permane il sospetto di lesione (in base ai dati clinici), nonostante i risultati normali alla RM, oppure quando informazioni più dettagliate possono influenzare il trattamento del paziente, entro 30 minuti dalla prima iniezione è possibile somministrare un’ulteriore dose fino a 0,2 ml per 1 kg di peso corporeo.

Una dose di 0,075 mmol di gadobutrol per kg di peso corporeo (equivalente a 0,075 ml del medicinale Gadoleri® per kg di peso corporeo) può essere somministrata come dose minima per la visualizzazione del SNC (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

RM dell’intero corpo (esclusa la MRA)

Generalmente, la somministrazione del medicinale Gadoleri® alla dose di 0,1 ml/kg di peso corporeo è sufficiente per rispondere alle principali domande cliniche.

Miglioramento del contrasto nell’angiografia mediante risonanza magnetica (MRA dinamica a contrasto)

Formazione dell’immagine per un singolo campo visivo:

7,5 ml, se il peso corporeo è inferiore a 75 kg;

10 ml, se il peso corporeo è di 75 kg o superiore (corrispondente a 0,1–0,15 mmol/kg di peso corporeo).

Formazione dell’immagine per più di un campo visivo:

15 ml, se il peso corporeo è inferiore a 75 kg;

20 ml, se il peso corporeo è di 75 kg o superiore (corrispondente a 0,2–0,3 mmol/kg di peso corporeo).

Gruppi di pazienti particolari

Popolazione pediatrica

Per i bambini di tutte le fasce d’età (inclusi i neonati a termine), la dose raccomandata è di 0,1 mmol del medicinale Gadoleri® per 1 kg di peso corporeo (equivalente a 0,1 ml/kg di peso corporeo) per tutte le indicazioni.

Neonati (fino a 4 settimane di età) e lattanti (fino a 1 anno di età)

A causa dell’immaturità della funzione renale osservata nei neonati (fino a 4 settimane di età) e nei lattanti (fino a 1 anno di età), Gadoleri® deve essere somministrato a questi pazienti solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio e con una dose non superiore a 0,1 mmol/kg di peso corporeo. Durante una singola sessione di scansione non deve essere somministrata più di una dose. A causa dell’insufficienza di dati riguardo alla somministrazione ripetuta del farmaco, l’intervallo tra iniezioni ripetute di Gadoleri® deve essere di almeno 7 giorni.

Anziani (età ≥ 65 anni)

Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti anziani. Tuttavia, è richiesta particolare cautela nell’utilizzo del medicinale in questa popolazione (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Insufficienza renale

La decisione di utilizzare Gadoleri® nei pazienti con grave insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare < 30 ml/min/1,73 m²) e nei pazienti nel periodo perioperatorio del trapianto epatico deve essere presa solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio e unicamente quando l’informazione diagnostica è estremamente necessaria e non può essere ottenuta mediante RM senza mezzo di contrasto (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Se necessario, la dose di Gadoleri® non deve superare 0,1 mmol/kg di peso corporeo. Durante una singola sessione di scansione non deve essere somministrata più di una dose. Poiché le informazioni riguardo alla somministrazione ripetuta sono insufficienti, l’iniezione di Gadoleri® non deve essere ripetuta, salvo nei casi in cui l’intervallo tra le iniezioni sia di almeno 7 giorni.

Bambini

Gadoleri® è utilizzato nei bambini di tutte le fasce d’età (inclusi i neonati a termine).

Sovradosaggio.

La massima dose singola giornaliera di gadobutrol somministrata all’uomo è stata di 1,5 mmol per kg di peso corporeo. Finora, non sono stati osservati segni di intossicazione in seguito a sovradosaggio durante l’uso clinico del farmaco.

In caso di sovradosaggio accidentale, si raccomanda il monitoraggio del sistema cardiovascolare (incluso l’ECG) e il controllo della funzionalità renale.

In caso di sovradosaggio nei pazienti con insufficienza renale, Gadoleri® può essere eliminato dall’organismo mediante emodialisi. Dopo 3 sessioni di dialisi, viene eliminato circa il 98% della sostanza attiva. Tuttavia, non ci sono dati disponibili riguardo all’uso dell’emodialisi per la prevenzione dello sviluppo di fibrosi sistemica nefrogena.

Effetti indesiderati

I dati sul profilo di sicurezza di gadobutrolo sono stati ottenuti da studi clinici condotti su oltre 6300 pazienti e durante la sorveglianza post-commercializzazione. Gli effetti indesiderati più comuni (≥ 0,5%) nei pazienti trattati con gadobutrolo sono stati cefalea, nausea e capogiri.

Gli effetti indesiderati più gravi osservati nei pazienti trattati con gadobutrolo sono stati arresto cardiaco e reazioni anafilattoidi gravi (inclusa sospensione della respirazione e shock anafilattico).

Reazioni anafilattoidi ritardate (da alcune ore dopo la somministrazione a diversi giorni) sono state osservate raramente (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e opportune precauzioni d’impiego»).

La maggior parte degli effetti indesiderati è stata di lieve o moderata gravità.

Gli effetti indesiderati osservati con l’uso di gadobutrolo sono riportati nella tabella seguente. Essi sono classificati per sistemi e organi secondo il MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities]. I corrispondenti termini MedDRA sono stati utilizzati per descrivere specifiche reazioni, i loro sintomi e condizioni simili dal punto di vista sintomatologico.

Gli effetti indesiderati elencati di seguito, osservati durante gli studi clinici con gadobutrolo, sono classificati in base alla frequenza di insorgenza: comuni (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comuni (da ≥ 1/1000 a < 1/100), rari (da ≥ 1/10000 a < 1/1000). La frequenza degli effetti indesiderati osservati soltanto durante la sorveglianza post-commercializzazione non è nota e viene indicata come «frequenza non nota». All’interno di ogni gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Effetti indesiderati osservati negli studi clinici e durante la sorveglianza post-commercializzazione nei pazienti trattati con gadobutrolo.

Disturbi del sistema immunitario		Reazioni ipersensibili/anafilattoidi*# (ad esempio: shock anafilattico§*, collasso circolatorio§*, arresto respiratorio§*, edema polmonare§*, broncospasmo§, cianosi§, edema orofaringeo§*, edema della laringe§, ipotensione*, aumento della pressione arteriosa§, dolore toracico§, orticaria, edema del viso, angioedema§, congiuntivite§, edema delle palpebre, vampate, iperidrosi§, tosse§, starnuti§, sensazione di calore§, pallore)
Disturbi del sistema nervoso	Cefalea	Vertigini, disgeusia, pararestesia	Perdita di coscienza*, convulsioni, parosmia
Disturbi cardiaci			Tachicardia, palpitazioni	Arresto cardiaco*
Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico		Dispnea*
Disturbi gastrointestinali	Nausea	Vomito	Secchezza orale
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo		Eritema, prurito (incluso prurito generalizzato), eruzioni cutanee (inclusi rash generalizzati, maculari, papulari, pruriginosi)		Fibrosi sistemica nefrogena (NSF)
Disturbi generali e condizioni al sito di iniezione		Reazioni nel sito di iniezioneº, sensazione di calore	Malessere, sensazione di freddo

§ Reazioni ipersensibili/anafilattoidi osservate solo durante la sorveglianza post-marketing (frequenza sconosciuta).

* Reazioni avverse che possono mettere in pericolo la vita.

º Reazioni nel sito di iniezione (di vario tipo), compresi i seguenti aspetti clinici: extravasazione locale, sensazione locale di calore, sensazione locale di freddo, sensazione locale di calore, eritema o eruzione cutanea localizzata, dolore locale, ematoma post-iniezione.

#Oltre all'orticaria, nessuno dei sintomi elencati tra parentesi per le reazioni avverse è stato osservato negli studi clinici con una frequenza superiore a "isolata".

Nei pazienti predisposti a reazioni allergiche si verificano più frequentemente rispetto ad altri reazioni di ipersensibilità.

Sono stati segnalati singoli casi di sviluppo di NSF in associazione con l'uso di gadobutrolo (vedere sezione «Informazioni importanti»).

Dopo l'amministrazione di gadobutrolo sono state osservate alterazioni dei parametri della funzionalità renale, compreso l'aumento dei livelli di creatinina.

Popolazione pediatrica

I dati di due studi di Fase I/III sull'uso di una dose singola del medicinale in 138 soggetti di età compresa tra 2 e 17 anni e in 44 soggetti di età inferiore a 2 anni (vedere sezione «Proprietà farmacologiche») indicano che per quanto riguarda frequenza, tipo e gravità, le reazioni avverse nei bambini di tutte le fasce d'età (inclusi i neonati a termine) non differiscono dal profilo di reazioni avverse osservato negli adulti. Questa conclusione è stata confermata dai risultati di uno studio di Fase IV con la partecipazione di oltre 1100 pazienti pediatrici e dai dati della sorveglianza post-marketing.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 2 anni.

Durata della conservazione dopo il primo apporto: i residui di soluzione iniettabile non utilizzati durante l'esame devono essere smaltiti. La stabilità chimica, fisica e microbiologica della soluzione può essere dimostrata per un periodo di 24 ore. Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, l'utente è responsabile della sicurezza d'uso.

Condizioni di conservazione. Non richiede condizioni particolari di conservazione.

Incompatibilità.

In assenza di studi sulla compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri farmaci.

Confezione.

2 ml, oppure 5 ml, oppure 7,5 ml, oppure 10 ml, oppure 15 ml, oppure 30 ml, oppure 65 ml in flaconcini. 1 flaconcino per confezione.

5 ml, oppure 7,5 ml, oppure 10 ml, oppure 15 ml in siringa preriempita. 1 siringa preriempita in blister. 1 o 5 blister per confezione.

5 ml, oppure 7,5 ml, oppure 10 ml, oppure 15 ml in siringa preriempita. 1 siringa preriempita con ago separato incluso nel contenitore e/o appoggio per dita in blister. 1 o 5 blister per confezione.

5 ml, oppure 7,5 ml, oppure 10 ml, oppure 15 ml in siringa preriempita. 1 siringa preriempita in blister con ago separato incluso nel contenitore e/o appoggio per dita in confezione. 1 o 5 blister per confezione.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. S.p.A. «Farmak».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Ucraina, 04080, città di Kiev, via Kirilivska, 74.