Fletris

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE FLETRIS (FLERTIS)

Composizione:

Principio attivo: edaravone;

1 ml di soluzione contiene 1,5 mg di edaravone;

Eccipienti: sodio cloruro; sodio metabisolfito (E 223); cisteina cloridrato monoidrato; acido fosforico concentrato; sodio idrossido; acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: liquido limpido incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Altri farmaci per il trattamento delle malattie del sistema nervoso centrale. Codice ATC N07XX14.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

I radicali liberi, come i radicali idrossilici (·OH), sono tra i principali fattori dei disturbi vascolari cerebrali associati all'ischemia. In caso di ischemia o emorragia, un'aumentata produzione anomala di metaboliti dell'acido arachidonico porta ad un incremento della produzione di radicali liberi. Questi radicali liberi causano l'ossidazione lipidica perossidativa degli acidi grassi insaturi che fanno parte dei lipidi delle membrane cellulari, danneggiandole e provocando così un'alterazione della funzione cerebrale.

L'eziologia dell'insorgenza e dello sviluppo della sclerosi laterale amiotrofica (SLA) non è tuttora completamente definita. Tuttavia, si è ipotizzato che lo stress ossidativo indotto dai radicali liberi possa rappresentare un fattore eziologico di questa patologia.

L'edaravone assorbe i radicali liberi e inibisce la perossidazione lipidica, riducendo così il danno ossidativo alle cellule cerebrali (cellule endoteliali vascolari / cellule nervose).

Nella fase acuta dell'infarto cerebrale ischemico, questo medicinale protegge il cervello inibendo l'insorgenza e lo sviluppo (peggioramento) dei disturbi cerebrovascolari ischemici, come edema cerebrale, ictus ischemico, sintomi neurologici e morte lenta dei neuroni. Nel caso della sclerosi laterale amiotrofica (SLA), grazie al suo effetto inibitorio, questo medicinale dimostra un rallentamento dello sviluppo della malattia riducendo il danno ossidativo alle cellule nervose.

Farmacocinetica.

Concentrazione nel plasma

La farmacocinetica del medicinale è stata studiata in cinque volontari sani maschi e in cinque anziani volontari sani di 65 anni, misurata dopo 30 minuti da una somministrazione endovenosa ripetuta del farmaco (0,5 mg/kg) due volte al giorno per 2 giorni.

La concentrazione plasmatica del farmaco invariato è diminuita in modo simile in entrambi i gruppi senza segni di accumulo.

Velocità di legame alle proteine sieriche

La velocità di legame dell'edaravone (5 µM e 10 µM) alle proteine sieriche umane e all'albumina sierica umana è risultata pari al 92% e all'89–91%, rispettivamente (in vitro).

Metabolismo

Nel plasma, i principali metaboliti dell'edaravone negli adulti sani e negli anziani sani di sesso maschile sono i coniugati solfato; sono stati inoltre identificati coniugati con acido glucuronico. Nelle urine sono stati principalmente rilevati glucuronidi e, in minor quantità, solfati.

Eliminazione

Dopo somministrazione endovenosa ripetuta del farmaco due volte al giorno per 2 giorni a soggetti adulti sani e a soggetti anziani sani di sesso maschile (0,5 mg/kg/30 min x 2 volte/die), lo 0,7–0,9% e il 71,0–79,9% della dose sono stati eliminati nelle urine rispettivamente come farmaco invariato e come metaboliti entro 12 ore dalla somministrazione.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Miglioramento dei sintomi neurologici, dei segni di alterazione dell'attività quotidiana e dei disturbi funzionali associati all'ictus ischemico acuto.

Rallentamento della progressione dei disturbi funzionali nei pazienti affetti da sclerosi laterale amiotrofica (SLA).

Controindicazioni.

Forma grave di insufficienza renale.

Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Quando somministrato contemporaneamente ad antibiotici eliminati dai reni (cefazolina sodica, cefotiam cloridrato, piperacillina sodica, ecc.), esiste la possibilità di un potenziamento della disfunzione renale; pertanto, in caso di associazione, è necessario un attento monitoraggio con controllo regolare della funzionalità renale. Il meccanismo di questo fenomeno non è noto. Poiché questo medicinale viene principalmente eliminato dai reni, la somministrazione concomitante di antibiotici eliminati dai reni può aumentare il carico sui reni.

Fletris deve essere disciolto in soluzione fisiologica di cloruro di sodio prima della somministrazione. La miscelazione del medicinale con altre soluzioni per somministrazione endovenosa contenenti diversi zuccheri può portare a una riduzione della concentrazione di edaravone.

Il medicinale non deve essere miscelato con soluzioni per nutrizione parenterale e/o con soluzioni contenenti aminoacidi, né deve essere somministrato attraverso lo stesso sistema di infusione, poiché ciò potrebbe causare una riduzione della concentrazione di edaravone.

Non miscelare con farmaci anticonvulsivanti, inclusi diazepam, fenitoina sodica, ecc., poiché potrebbe formarsi una torbidità. Inoltre, non miscelare con canrenoato di potassio, poiché la soluzione potrebbe diventare torbida.

Caratteristiche di utilizzo.

Fletris deve essere utilizzato sotto stretta supervisione medica da parte di medici con adeguata conoscenza del farmaco e con esperienza nel trattamento della patologia in questione.

Prima dell’uso del medicinale, al paziente o al suo rappresentante legale devono essere fornite informazioni adeguate riguardo agli effetti indesiderati, ecc.

Durante la terapia possono verificarsi un peggioramento dell’insufficienza renale acuta o alterazioni della funzionalità renale, una grave disfunzione epatica e/o una coagulazione intravascolare disseminata (DIC), che possono avere esiti letali. Sono stati riportati casi gravi di sviluppo contemporaneo di insufficienza renale, insufficienza epatica e/o disturbi ematologici, ecc.

Sono disponibili pochi dati sull’uso di questo medicinale in pazienti con forma grave di SLA (oltre il grado 4) e in pazienti con capacità vitale forzata inferiore al 70% del valore teorico normale; pertanto, l’efficacia e la sicurezza non sono state stabilite. Il farmaco deve essere somministrato a questi pazienti con cautela, valutando attentamente rischi e benefici.

All’inizio del trattamento con il farmaco o immediatamente dopo la sua somministrazione, devono essere effettuati esami del sangue per determinare l’azotemia (BUN), la creatinina, l’aspartato aminotransferasi (AST), l’alanina aminotransferasi (ALT), la lattato deidrogenasi (LDH), la creatina chinasi, i globuli rossi e un’analisi delle piastrine, al fine di rilevare precocemente eventuali alterazioni di questi parametri, poiché nei casi più frequenti i risultati degli esami ematici possono peggiorare nelle fasi iniziali dell’utilizzo del farmaco. Durante il trattamento con edaravone, devono essere effettuati regolarmente esami ematici di laboratorio. In caso di riscontro di alterazioni anomale nei parametri ematici e/o di sintomi come oliguria, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate le misure appropriate. Inoltre, il monitoraggio attento del paziente deve proseguire anche dopo la fine delle iniezioni.

I pazienti con disidratazione, con elevato rapporto azotemia/creatinina o con altre condizioni correlate devono essere attentamente monitorati durante il trattamento, poiché sono stati riportati esiti letali in questi pazienti.

Nei pazienti con sclerosi laterale amiotrofica (SLA), con il progredire della malattia, è possibile osservare una riduzione dei livelli ematici di creatinina dovuta all’atrofia muscolare. Pertanto, invece di confrontare un singolo valore ematico di creatinina con un valore di riferimento, è opportuno monitorare l’andamento dei livelli ematici di creatinina per verificare la presenza o l’assenza di una tendenza al peggioramento. Inoltre, poiché il valore dell’azotemia varia in base alla quantità di acqua nell’organismo, invece di confrontare un singolo valore di azotemia con un valore di riferimento, è opportuno monitorare l’andamento dei livelli di azotemia per verificare la presenza o l’assenza di una tendenza al peggioramento.

Nei pazienti con atrofia muscolare, oltre alla misurazione della creatinina ematica e dell’azotemia, durante e prima delle iniezioni, la funzionalità renale deve essere valutata mediante esami non influenzati dal cambiamento della massa muscolare, come la velocità stimata di filtrazione glomerulare (eGFR) basata sulla cistatina C ematica o la clearance della creatinina urinaria.

Se durante l’iniezione si verificano complicazioni come infezioni e si rende necessario l’uso aggiuntivo di antibiotici, si deve valutare attentamente la necessità di proseguire con l’iniezione del farmaco; in caso di prosecuzione, è necessario un controllo particolarmente rigoroso dei parametri ematici. Inoltre, anche dopo la fine della somministrazione del farmaco, è necessario continuare un attento monitoraggio, con controlli regolari degli esami ematici (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In caso di insorgenza di disfunzione renale durante l’iniezione, la somministrazione del farmaco deve essere immediatamente interrotta e devono essere adottate le misure opportune in collaborazione con medici esperti nel trattamento della disfunzione renale.

Sono stati riportati molti casi letali in pazienti con infezioni o con grave alterazione della coscienza (cioè ≥ 100 punti secondo la Scala Giapponese del Coma). Pertanto, per questi pazienti, il rapporto rischio/beneficio deve essere attentamente valutato.

I pazienti anziani richiedono un monitoraggio particolarmente attento, poiché in questa categoria sono stati riportati molti casi letali.

Fletris deve essere utilizzato con cautela nei seguenti gruppi di pazienti:

• con alterazione della funzionalità renale e/o disidratazione — a causa dell’elevato rischio di sviluppare insufficienza renale acuta (l’insufficienza renale acuta o il deterioramento della funzionalità renale possono peggiorare. Sono stati riportati esiti letali in pazienti con elevato rapporto azotemia/creatinina prima del trattamento);
• con infezione (l’insufficienza renale può aggravarsi a causa del peggioramento delle condizioni generali del paziente);
• con alterazioni della funzionalità epatica (possibile peggioramento dell’insufficienza epatica);
• con malattie cardiache (possibile aggravamento della malattia e/o sviluppo di insufficienza renale);
• con gravi alterazioni della coscienza (sono stati riportati casi letali in questa categoria di pazienti);
• pazienti anziani (sono stati riportati casi letali in questa categoria di pazienti).

È necessario effettuare frequentemente esami ematologici e monitorare attentamente i pazienti, poiché possono insorgere trombocitopenia o granulocitopenia. In caso di riscontro di valori patologici, la somministrazione del farmaco deve essere immediatamente interrotta e devono essere adottate le misure opportune.

Questo medicinale contiene metabisolfito di potassio (E 223), che raramente può causare reazioni di ipersensibilità e broncospasmo.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. La sicurezza d’uso del medicinale durante la gravidanza non è stata stabilita. Non è raccomandato per le donne in stato di gravidanza o per quelle che potrebbero rimanere incinte.

Periodo di allattamento. Le donne devono astenersi dall’allattamento durante il trattamento con il farmaco. Studi su ratto hanno dimostrato che l’edaravone passa nel latte.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Il medicinale è destinato all’uso in ambiente ospedaliero; pertanto, tali dati non sono disponibili.

Modalità e posologia di somministrazione.

Alleviamento dei sintomi neurologici, delle manifestazioni di alterazioni dell'attività quotidiana e dei disturbi funzionali associati all'ictus ischemico acuto.

La dose abituale per adulti è di 1 fiala (30 mg di edaravone), diluita in 100 ml di soluzione fisiologica, somministrata per via endovenosa nell'arco di 30 minuti due volte al giorno, al mattino e alla sera.

Il trattamento con questo medicinale deve essere iniziato entro 24 ore dall'insorgenza dei sintomi; la durata del trattamento è di 14 giorni.

Rallentamento della progressione dei disturbi funzionali nei pazienti affetti da sclerosi laterale amiotrofica (SLA).

La dose abituale per adulti è di 2 fiale (60 mg di edaravone), diluite in 100 ml di soluzione fisiologica, somministrate per via endovenosa nell'arco di 60 minuti una volta al giorno.

Di norma, il periodo di somministrazione e il periodo di pausa insieme costituiscono un ciclo di 28 giorni, che viene ripetuto. Il primo ciclo consiste in 14 giorni di trattamento seguiti da un intervallo di 14 giorni di pausa. Il secondo ciclo e quelli successivi prevedono la somministrazione del medicinale per 10 giorni entro un periodo di 14 giorni, seguiti da un periodo di pausa di 14 giorni.

Uso nei pazienti con ictus ischemico acuto

Va considerato che la durata del trattamento può essere ridotta in base alle condizioni cliniche del paziente.

Pazienti anziani.

Poiché nei pazienti anziani le funzioni fisiologiche sono generalmente ridotte, in caso di comparsa di effetti indesiderati il trattamento deve essere interrotto e devono essere adottate le opportune misure. È noto che nei pazienti anziani gli esiti letali si verificano più frequentemente; pertanto, il monitoraggio deve essere particolarmente accurato.

Popolazione pediatrica.

L'uso di questo medicinale non è stato ancora stabilito in età pediatrica.

L'esperienza nell'uso in caso di ictus ischemico acuto nei bambini è limitata; non esiste esperienza clinica nell'uso in bambini affetti da SLA.

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

Effetti indesiderati.

Disturbi del sistema urinario: non comune: insufficienza renale acuta; raro: sindrome nefrotica.

È necessario eseguire regolarmente analisi della funzionalità renale e monitorare attentamente i pazienti, poiché potrebbe svilupparsi insufficienza renale acuta o sindrome nefrotica. In caso di riduzione dei parametri di funzionalità renale e/o comparsa di sintomi come oliguria, ecc., il trattamento deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate le misure appropriate.

Disturbi della cute: comune: eruzione cutanea; non comune: arrossamento, gonfiore, sensazione di prurito; frequenza non nota: eritema.

Disturbi del sistema epatobiliare: non comune: alterazione della funzionalità epatica, insufficienza epatica; frequenza non nota: epatite fulminante, ittero.

È necessario effettuare frequentemente test epatici e monitorare attentamente i pazienti, poiché potrebbe svilupparsi una grave epatite, inclusa l’epatite fulminante, disfunzione epatica o ittero, con significativo aumento dei livelli di AST, ALT, fosfatasi alcalina, gamma-glutamiltranspeptidasi, LDH, bilirubina ematica, ecc. In caso di riscontro di alterazioni patologiche, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate le misure appropriate.

Disturbi del sistema nervoso: non comune: insonnia, cefalea.

Disturbi del sistema cardiocircolatorio: non comune: aumento della pressione arteriosa.

Disturbi ematologici: comune: riduzione del numero di eritrociti, leucocitosi, leucopenia, riduzione dell’ematocrito, riduzione dell’emoglobina, trombocitosi; raro: sindrome da DIC, trombocitopenia; frequenza non nota: agranulocitosi.

È necessario effettuare periodicamente esami ematologici, poiché potrebbe svilupparsi la sindrome da DIC. In caso di alterazioni negli esami ematologici o sospetto di sindrome da DIC, l’uso di questo medicinale deve essere interrotto e devono essere adottate le opportune misure terapeutiche.

Disturbi del sistema respiratorio: frequenza non nota: sindrome da danno polmonare acuto, caratterizzata da piressia, tosse, dispnea e anomalie radiografiche del torace.

È necessario monitorare attentamente i pazienti, poiché potrebbe svilupparsi un danno polmonare acuto con febbre, tosse, dispnea e alterazioni alla radiografia del torace. In caso di comparsa di segni di danno polmonare acuto, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate le misure appropriate.

Disturbi del sistema gastrointestinale: non comune: nausea, vomito.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico: frequenza non nota: rabdomiolisi.

È necessario monitorare attentamente i pazienti, poiché potrebbe svilupparsi rabdomiolisi. In caso di comparsa di mialgia, debolezza, aumento dei livelli di creatinfosfochinasi (CPK), aumento della mioglobina ematica e/o urinaria, il trattamento con questo medicinale deve essere interrotto e devono essere adottate le opportune misure terapeutiche.

Disturbi del sistema immunitario: frequenza non nota: shock, anafilassi (orticaria, riduzione della pressione arteriosa, difficoltà respiratorie, ecc.).

È necessario monitorare attentamente i pazienti, poiché potrebbero verificarsi shock e reazioni anafilattoidi (orticaria, riduzione della pressione arteriosa, dispnea, ecc.). In caso di comparsa di alterazioni patologiche, il trattamento deve essere interrotto e devono essere adottate le misure appropriate.

Alterazioni dei parametri di laboratorio: comune: aumento dei livelli di ALT, AST, LDH, gamma-glutamiltranspeptidasi, fosfatasi alcalina, bilirubina, creatinina, acido urico nel siero ematico, glucosuria, ematuria, proteinuria, aumento del colesterolo sierico, aumento dei trigliceridi, riduzione delle proteine totali nel siero, aumento della CPK, riduzione della CPK, riduzione del potassio nel siero, aumento del potassio nel siero; non comune: riduzione del colesterolo nel siero ematico, riduzione del calcio nel siero ematico.

Reazioni nel sito di somministrazione: non comune: eruzione cutanea, arrossamento e gonfiore nel sito di iniezione.

Disturbi generali: comune: febbre; non comune: ipertermia, sensazione di calore, aumento della pressione arteriosa, cefalea.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa o mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/.

Durata della validità. 2 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sulla confezione.

Incompatibilità

Non mescolare con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità e dosi di somministrazione».

Condizioni di conservazione.

Non richiede condizioni particolari di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

20 ml in fiale di vetro. 5 fiale in un blister. 2 blister in una confezione.

Categoria di dispensazione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

S.p.A. «Farmak».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirylivska, 74.