Fibryga

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE FIBRYGA (FIBRYGA®)

Composizione:

Principio attivo: fibrinogeno umano;

1 flaconcino di polvere per soluzione per iniezioni/infusione contiene 1 g di fibrinogeno umano;

Eccipienti: sodio cloruro; sodio citrato, diidrato; glicina, L-arginina cloridrato.

Solvente: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Polvere e solvente per soluzione per iniezioni/infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

polvere: polvere o massa friabile di colore bianco o giallo pallido, igroscopica;

solvente: liquido limpido, incolore, privo di particelle.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti emostatici. Fibrinogeno umano.

Codice ATC B02B B01.

Proprietà farmacodinamiche.

Il fibrinogeno umano (fattore della coagulazione del sangue I) in presenza di trombina, fattore della coagulazione del sangue XIII attivato (FXIIIa) e ioni calcio si trasforma in un coagulo emostatico di fibrina stabile, elastico e tridimensionale.

L’assunzione di fibrinogeno umano determina un aumento del livello di fibrinogeno nel plasma sanguigno e può correggere temporaneamente i disturbi della coagulazione del sangue in pazienti con deficit di fibrinogeno.

In uno studio farmacocinetico di Fase II, aperto, prospettico, randomizzato, controllato, incrociato, con due gruppi paralleli, che ha coinvolto 22 pazienti con deficit congenito di fibrinogeno (afibrinogenemia), è stata valutata anche la massima rigidità del coagulo (MRC) come marcatore surrogato dell’efficacia emostatica (studio FORMA-01). La MRC è stata determinata mediante tromboelastometria (ROTEM). In ciascun paziente, la MRC è stata misurata prima (valore basale) e un’ora dopo una singola somministrazione del farmaco. I valori di MRC sono risultati significativamente più elevati dopo la somministrazione di Fibryga rispetto ai valori basali (vedere Tabella 1).

Tabella 1

Massima rigidità del coagulo MRC [mm] (popolazione ITT), n = 22

MCZ – massima consistenza del coagulo; ITT – tutti i pazienti inclusi nello studio e che hanno iniziato il trattamento; DS – deviazione standard.

*p ˂ 0,0001 (intervallo di confidenza 95 % 8,37; 10,99).

È stato effettuato un’analisi intermedia di uno studio prospettico, aperto, non controllato, multicentrico di Fase III (FORMA-02) che ha coinvolto 13 pazienti con deficit congenito di fibrinogeno (afibrinogenemia e ipofibrinogenemia), di età compresa tra 13 e 53 anni (2 adolescenti, 11 adulti). Lo studio comprendeva il trattamento di 23 episodi emorragici e 4 interventi chirurgici. Sono state osservate significative variazioni rispetto ai valori basali nella MCZ, determinata mediante ROTEM, e nei livelli plasmatici di fibrinogeno. Tutti gli episodi emorragici e gli interventi chirurgici trattati sono stati considerati di successo (frequenza di efficacia buona o eccellente) dal ricercatore e da un comitato esperto indipendente mediante una scala di valutazione oggettiva.

In uno studio prospettico, randomizzato, controllato FORMA-05, è stata valutata l’efficacia emostatica e la sicurezza di Fibryga in confronto con il crioprecipitato come fonte aggiuntiva di fibrinogeno in pazienti con deficit acquisito di fibrinogeno durante un intervento chirurgico citoreduzione per una massiva pseudomixoma peritoneale. Lo studio ha incluso 43 pazienti adulti nella popolazione per protocollo (PP): 21 pazienti sono stati trattati con Fibryga e 22 pazienti hanno ricevuto terapia con crioprecipitato. L’integrazione intraoperatoria di fibrinogeno è stata somministrata precocemente (cioè 60-90 minuti dopo l’inizio dell’intervento, quando si verificava una perdita ematica significativa ma non superiore a 2 litri) alla dose di 4 g di Fibryga o 2 sacche da 5 unità di crioprecipitato, ripetute se necessario. Durante un intervento della durata media di 7,8 + 1,7 ore, sono stati utilizzati 6,5 + 3 g di Fibryga (89 + 39 mg/kg di peso corporeo) e 4,1 + 2,2 sacche da 5 unità di crioprecipitato. In media, 1 unità e 0,5 unità di globuli rossi (RBC) sono stati somministrati intraoperatoriamente ai pazienti trattati con Fibryga e crioprecipitato rispettivamente; in media, è stata somministrata 0 unità di globuli rossi entro le prime 24 ore dopo l’intervento in entrambi i gruppi (vedi tabella 2). Durante lo studio non sono state effettuate trasfusioni di concentrati di plasma fresco congelato né di piastrine. La terapia emostatica basata sull’integrazione di fibrinogeno è stata considerata di successo nel 100 % degli interventi chirurgici in entrambi i gruppi dal comitato esperto indipendente mediante una scala di valutazione oggettiva.

Tabella 2

Trasfusione di RBC* [unità] intraoperatoria e durante le prime 24 ore post-operatorie (popolazione PP)

RBC – concentrati di eritrociti; PP – popolazione per protocollo, ovvero pazienti che hanno rispettato le condizioni dello studio.

*Non sono state effettuate trasfusioni di altri emoderivati allogenici, come concentrati di plasma fresco congelato o piastrine.

Pazienti pediatrici

Il medicinale FIBRYGA è stato somministrato a 8 pazienti di età compresa tra 12 e 18 anni in due studi clinici. L’Agenzia europea per i medicinali ha rinviato l’obbligo di presentare i risultati degli studi sull’uso di FIBRYGA nel trattamento della fibrinogenemia congenita nei pazienti di età inferiore a 12 anni (per informazioni sull’uso nei bambini, si veda il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Farmacocinetica.

Il fibrinogeno umano è un componente normale del plasma umano e agisce come fibrinogeno endogeno. Nel plasma sanguigno, la demivita biologica del fibrinogeno è di 3-4 giorni. FIBRYGA viene somministrato per via endovenosa e compare immediatamente nel plasma a una concentrazione corrispondente alla dose somministrata. In uno studio di fase II, aperto, randomizzato, controllato, incrociato, con due bracci paralleli, condotto su 22 pazienti con fibrinogenemia congenita (afibrinogenemia), di età compresa tra 12 e 53 anni (6 adolescenti, 16 adulti), sono stati confrontati i parametri farmacocinetici di FIBRYGA con quelli di un altro concentrato di fibrinogeno disponibile in commercio, nello stesso gruppo di pazienti (studio FORMA-01). Ogni paziente ha ricevuto una singola dose endovenosa di 70 mg/kg di FIBRYGA e del prodotto di confronto. Sono stati prelevati campioni ematici per determinare l’attività del fibrinogeno a livello basale e nei 14 giorni successivi all’infusione. I parametri farmacocinetici di FIBRYGA nella popolazione analizzabile per protocollo (PP*) (n = 21) sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3

Parametri farmacocinetici (n = 21) dell’attività del fibrinogeno (popolazione PP*)

*Un paziente è stato escluso dal gruppo dei pazienti che hanno rispettato il protocollo (PP), poiché ha ricevuto una dose inferiore al 90% della dose prevista del medicinale Fibryga e del medicinale di confronto.

Cmax – concentrazione massima nel plasma; AUCnorm – area sotto la curva normalizzata rispetto alla dose somministrata; SD – deviazione standard.

Il recupero progressivo dei parametri (in vivo) è stato determinato a partire dai livelli misurati entro 4 ore dall'infusione. Il recupero mediano in vivo è stato pari a

1,8 mg/dl (intervallo 1,08–2,62 mg/dl) per incremento di mg/kg. Questo valore mediano di recupero indica che una dose di 70 mg/kg aumenterà la concentrazione plasmatica di fibrinogeno del paziente di circa 125 mg/dl.

Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti

Nessuna differenza statisticamente significativa nell'attività del fibrinogeno è stata osservata tra uomini e donne partecipanti allo studio. Nell'analisi per protocollo, si è osservata una lieve differenza nella semivita di eliminazione nei pazienti di età inferiore a 18 anni (n = 5), pari a 72,8 + 16,5 ore, rispetto ai 76,9 + 26,1 ore del gruppo degli adulti (n = 16). Il clearance è risultato quasi uguale in entrambi i gruppi d'età, ovvero 0,68 + 0,18 ml/ora/kg e 0,66 + 0,21 ml/ora/kg rispettivamente.

Pazienti pediatrici

Non sono disponibili dati farmacocinetici nei pazienti pediatrici di età inferiore ai 12 anni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento delle emorragie e prevenzione perioperatoria nei pazienti con ipofibrinogenemia congenita o afibrinogenemia con tendenza all’emorragia.

Come terapia aggiuntiva nel trattamento di emorragie gravi non controllate in pazienti con ipofibrinogenemia acquisita durante un intervento chirurgico.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non sono noti casi di interazioni tra il farmaco a base di fibrinogeno umano e altri medicinali.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Un flaconcino del medicinale Fibryga contiene 1 g di fibrinogeno umano. Dopo ricostituzione con il solvente, 50 ml di acqua per preparazioni iniettabili, Fibryga contiene circa 20 mg/ml di fibrinogeno umano.

Il contenuto di proteina in grado di formare coaguli viene determinato secondo la Farmacopea Europea per il fibrinogeno umano. Il prodotto è ottenuto dal plasma di donatori umani.

Tromboembolia

Esiste un rischio di trombosi nel trattamento di pazienti con deficit congenito o acquisito di fibrinogeno umano, in particolare quando vengono somministrate dosi elevate o ripetute. I pazienti in trattamento con fibrinogeno umano devono essere attentamente monitorati per rilevare segni o sintomi di trombosi.

Nei pazienti con malattia coronarica o con anamnesi di infarto miocardico, nei pazienti con malattie epatiche, nei pazienti peri- e post-operatori, nei neonati e nei pazienti con rischio di complicanze tromboemboliche o di sindrome tromboemorragica generalizzata, va valutato il beneficio atteso del trattamento con fibrinogeno umano rispetto al rischio di complicanze tromboemboliche. In questi pazienti si deve procedere con cautela e monitorare attentamente le condizioni cliniche.

L'ipofibrinogenemia acquisita è associata a basse concentrazioni di tutti i fattori della coagulazione plasmatici (non solo del fibrinogeno) e a inibitori; pertanto, si deve considerare un trattamento con prodotti ematici contenenti fattori della coagulazione. È necessario un rigoroso monitoraggio del sistema della coagulazione.

Reazioni allergiche o anafilattiche

In caso di reazioni allergiche o anafilattiche, l'iniezione/l'infusione deve essere immediatamente interrotta. In caso di shock anafilattico, deve essere praticato il trattamento medico standard per lo shock.

Livello di sodio

Il medicinale Fibryga contiene fino a 132 mg (5,8 mmol) di sodio per flaconcino, pari al 6,6% dell'assunzione giornaliera massima raccomandata dall'OMS di 2 g di sodio per adulti. Ciò deve essere tenuto in considerazione nei pazienti sottoposti a dieta iposodica controllata.

Sicurezza virale

Le misure standard per prevenire infezioni derivanti dall'uso di medicinali ottenuti dal sangue o dal plasma umano comprendono la selezione dei donatori, lo screening del sangue di singoli donatori e dei lotti di plasma donato per specifici marcatori infettivi e l'inclusione di fasi efficaci nel processo produttivo per l'inattivazione/rimozione dei virus. Tuttavia, quando vengono somministrati medicinali ottenuti dal sangue o dal plasma umano, non si può escludere completamente la possibilità di trasmissione di agenti infettivi. Ciò vale anche per virus sconosciuti o nuovi e per altri patogeni.

Le misure adottate si considerano efficaci nei confronti di virus dotati di envelope, come il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), il virus dell'epatite B (HBV) e il virus dell'epatite C (HCV), nonché nei confronti del virus dell'epatite A (HAV), privo di envelope. Le misure adottate potrebbero avere efficacia limitata nei confronti di virus privi di envelope, come il parvovirus B19. L'infezione da parvovirus B19 può essere pericolosa per le donne in gravidanza (infezione fetale) e per soggetti con immunodeficienza o con eritropoiesi aumentata (ad esempio, anemia emolitica).

Si deve prendere in considerazione la vaccinazione appropriata (epatiti A e B) per i pazienti che ricevono ripetutamente o in modo cronico medicinali ottenuti dal plasma umano.

Si raccomanda vivamente di registrare ogni volta il nome e il numero di lotto del medicinale Fibryga somministrato al paziente, al fine di poter stabilire un eventuale legame tra lo stato del paziente e il lotto specifico del medicinale somministrato.

Immunogenicità

Nella terapia sostitutiva con fattori della coagulazione in altri deficit congeniti sono state osservate reazioni con anticorpi, ma attualmente non ci sono dati disponibili riguardo al concentrato di fibrinogeno.

Precauzioni particolari per quanto riguarda lo smaltimento e il riciclaggio
Indicazioni generali

La soluzione ricostituita deve essere quasi incolore e leggermente opalescente.

Non utilizzare soluzioni torbide o contenenti sedimenti.

Ricostituzione

1. Riscaldare il flaconcino chiuso contenente la polvere (medicinale Fibryga) e il flaconcino contenente il solvente (acqua per preparazioni iniettabili) fino alla temperatura ambiente. Mantenere la temperatura ambiente anche durante la preparazione della soluzione. Se si utilizza un bagno termostatato per il riscaldamento, fare attenzione che l'acqua non entri in contatto con i tappi di gomma o i cappucci dei flaconcini. La temperatura dell'acqua del bagno non deve superare i +37 °C.
2. Rimuovere i cappucci dai flaconcini contenenti la polvere (medicinale Fibryga) e il solvente, per esporre la parte centrale del tappo per l'infusione. Disinfettare i tappi di gomma con un batuffolo imbevuto di alcol e lasciarli asciugare.
3. Rimuovere il coperchio dall'imballaggio esterno del dispositivo di trasferimento Octajet. Per mantenere la sterilità, lasciare/collocare il dispositivo Octajet all'interno dell'imballaggio esterno pulito.

1. Quando il solvente è completamente entrato nel flacone, ruotare delicatamente il flacone contenente il medicinale fino a quando la polvere si sarà completamente disciolta. Non agitare il flacone per evitare la formazione di schiuma. La polvere deve sciogliersi completamente entro circa 5 minuti. Di norma, la dissoluzione della polvere richiede non più di 20 minuti. Se la polvere non si dovesse sciogliere entro 20 minuti, il medicinale deve essere eliminato.

In rari casi, quando la polvere non disciolta sotto forma di un aggregato friabile galleggia durante il trasferimento del solvente oppure quando il tempo di dissoluzione dovesse inaspettatamente prolungarsi, evitare di agitare verticalmente il flacone per prevenire fuoriuscite di liquido attraverso il connettore del flacone. Il processo di dissoluzione può essere favorito agitando energeticamente in senso orizzontale il contenuto del flacone. Quando l'aggregato friabile di polvere si sarà completamente disciolto, il processo procederà nel tempo previsto.

1. Scollegare la siringa piena dal filtro e smaltire il flaconcino vuoto.

Si raccomanda l'uso di un set per infusione standard per la somministrazione endovenosa della soluzione diluita a temperatura ambiente.

Qualsiasi farmaco non utilizzato o rifiuto deve essere smaltito in conformità con i requisiti delle autorità locali.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Studi sulla funzione riproduttiva negli animali non sono stati effettuati con il medicinale FIBRYGA. Poiché il principio attivo è di origine umana, viene catabolizzato in modo analogo alle proteine endogene del paziente. Non si prevede che questi componenti fisiologici del sangue umano possano esercitare effetti indesiderati sulla funzione riproduttiva o sul feto.

La sicurezza del medicinale FIBRYGA durante la gravidanza non è stata stabilita negli studi clinici controllati.

L'esperienza clinica con i medicinali a base di fibrinogeno nel trattamento delle complicanze ostetriche indica che non è da attendersi un effetto dannoso sul decorso della gravidanza né sulla salute del feto o del neonato.

Allattamento

Non è noto se il medicinale FIBRYGA sia escreto nel latte materno. L'uso del medicinale FIBRYGA nelle donne che allattano non è stato studiato nei trial clinici.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'effetto sulla fertilità.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Il medicinale FIBRYGA non influenza la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione

Il trattamento deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione dei disturbi della coagulazione.

Dosi

La dose e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla gravità del disturbo, dalla localizzazione e dall'entità dell'emorragia, nonché dallo stato clinico del paziente.

È necessario determinare il livello (funzionale) di fibrinogeno per calcolare la dose individuale; la quantità e la frequenza di somministrazione devono essere stabilite caso per caso, mediante monitoraggio continuo del livello plasmatico di fibrinogeno, dello stato clinico del paziente e di altre terapie sostitutive in atto.

In caso di intervento chirurgico esteso, è fondamentale un rigoroso monitoraggio della terapia sostitutiva mediante analisi ematiche dell'emostasi (valutazione dell'attività coagulante).

Prevenzione in pazienti con ipofibrinogenemia o afibrinogenemia congenita e nota tendenza all'emorragia

Per prevenire emorragie eccessive durante interventi chirurgici, si raccomanda un trattamento profilattico volto ad aumentare i livelli di fibrinogeno fino a 1 g/l e a mantenerli a questo livello fino al raggiungimento dell'emostasi e oltre 0,5 g/l fino al completo rimarginamento della ferita.

In caso di intervento chirurgico o trattamento di emorragia, la dose deve essere calcolata come segue:

Dose (mg/kg di peso corporeo) = [livello desiderato (g/l) – livello misurato (g/l)]

0,018 (g/l per mg/kg di peso corporeo)

La successiva somministrazione (dosi e frequenza delle iniezioni) deve essere aggiustata in base allo stato clinico e ai risultati degli esami di laboratorio del paziente.

Il periodo di dimezzamento biologico del fibrinogeno è di 3-4 giorni. Pertanto, in assenza di consumo di fibrinogeno durante l'intervento, di solito non è necessario un trattamento ripetuto con fibrinogeno umano. In caso di accumulo dovuto a somministrazioni ripetute a scopo profilattico, la dose e la frequenza devono essere stabilite in base agli obiettivi terapeutici specifici del medico per il singolo paziente.

Dosi per gruppi specifici di pazienti

Pazienti pediatrici

I dati attualmente disponibili sono descritti nelle sezioni «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica», ma non sono disponibili raccomandazioni specifiche per il dosaggio nei bambini.

Pazienti anziani

Non sono stati condotti studi clinici con il medicinale FIBRYGA su pazienti di età pari o superiore a 65 anni, per fornire dati convincenti sulla loro risposta al trattamento rispetto ai pazienti più giovani.

Trattamento delle emorragie

Emorragie in pazienti con ipofibrinogenemia o afibrinogenemia congenita

Le emorragie devono essere trattate al fine di raggiungere il livello plasmatico raccomandato di fibrinogeno di 1 g/l. Tale livello deve essere mantenuto fino al raggiungimento dell'emostasi.

Emorragie in pazienti con deficit acquisito di fibrinogeno

Adulti

Solitamente si somministra inizialmente 1-2 g di medicinale, seguiti da ulteriori infusioni se necessario.

In caso di emorragia grave, ad esempio durante un intervento chirurgico esteso, può essere necessaria una quantità maggiore di fibrinogeno (4-8 g).

Modalità di somministrazione

Infusione o iniezione endovenosa.

Il medicinale FIBRYGA deve essere somministrato lentamente per via endovenosa, con una velocità massima raccomandata di 5 ml al minuto nei pazienti con ipofibrinogenemia o afibrinogenemia congenita e con una velocità massima raccomandata di 10 ml al minuto nei pazienti con deficit acquisito di fibrinogeno.

Per informazioni sulla diluizione del medicinale prima della somministrazione, vedere la sezione «Informazioni sull'uso».

Bambini

La dose deve essere determinata in base al peso corporeo e alle esigenze cliniche. Solitamente è di 20-30 mg/kg.

Sovradosaggio

Per evitare un sovradosaggio, è necessario un monitoraggio costante del livello plasmatico di fibrinogeno durante il trattamento.

In caso di sovradosaggio, aumenta il rischio di complicanze tromboemboliche.

Effetti indesiderati.

Riassunto del profilo di sicurezza

Non vi sono dati attendibili sulla frequenza di insorgenza degli effetti indesiderati riportati negli studi clinici con questo medicinale.

Negli studi clinici sono state segnalate le seguenti reazioni avverse: febbre moderata osservata in un paziente e dermatite da farmaco manifestatasi come lieve reazione cutanea – prurito ed arrossamento – dopo la somministrazione del medicinale, anch'essa osservata in un paziente.

Nell'uso di Fibryga e di altri concentrati di fibrinogeno sono state segnalate le reazioni avverse riportate nella tabella 4.

Tabella 4

Informazioni sul rischio di trasmissione di agenti infettivi si trovano nella sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso».

Pazienti pediatrici

Otto pazienti di età compresa tra 12 e 18 anni con deficit congenito di fibrinogeno sono stati inclusi nello studio sulla sicurezza.

Il profilo di sicurezza complessivo non differisce tra adulti e adolescenti.

Non sono disponibili dati sull'uso del medicinale FIBRYGA nei pazienti pediatrici con deficit acquisito di fibrinogeno.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I medici sono pregati di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Periodo di validità

2 anni.

È stata dimostrata la stabilità chimica e fisica della soluzione ricostituita per 24 ore a temperatura ambiente (non superiore a 25 °C). Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione. Qualora ciò non fosse possibile, le condizioni di conservazione prima dell'uso e la durata del periodo di conservazione sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore. La soluzione ricostituita non deve essere congelata né conservata in frigorifero. I flaconcini parzialmente utilizzati devono essere eliminati.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura inferiore a 25 °C. Non congelare.

Conservare il flaconcino nella confezione esterna di cartone per proteggerlo dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Per le condizioni di conservazione dopo la ricostituzione del medicinale, si veda la sezione «Periodo di validità».

Incompatibilità.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri prodotti.

Confezione.

1 g di polvere per soluzione per iniezione/infusione in un flaconcino di vetro chiuso con tappo e capsula di alluminio rimovibile; 50 ml di solvente (acqua per preparazioni iniettabili) in un flaconcino di vetro chiuso con tappo e capsula di alluminio rimovibile. Ogni confezione contiene: 1 flaconcino di polvere, 1 flaconcino di solvente, 1 dispositivo Octajet per il trasferimento, 1 filtro, il tutto in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

1. Octapharma AB.
2. Octapharma Pharmazeutika Produktionsges.m.b.H.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

1. Lars Forssells gata 23, Stoccolma, 11275, Svezia.
2. Oberlaaer Straße 235, 1100 Vienna, Austria.