Fermed®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE Fermed® (FerMed®)

Composizione:
Sostanza attiva: 1 ml di soluzione contiene complesso idrossido di ferro (III) - saccarosio, calcolato in ferro (III) - 20 mg;
sostanze ausiliarie: acqua per preparazioni iniettabili, idrossido di sodio.

Forma farmaceutica.
Soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche:
soluzione di colore marrone scuro, dolce al gusto, senza sedimenti.

Gruppo farmacoterapeutico.
Agenti antianemici. Preparati di ferro trivalente per uso parenterale.
Codice ATC: B03AC.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.
La superficie dei nuclei policiclici di ferro è ricoperta da un gran numero di molecole di saccarosio legate non covalentemente, che formano un complesso con massa molecolare di circa 43 kDa. Questo complesso è sufficientemente grande da impedire l'eliminazione renale. Il complesso risultante è stabile e, in condizioni fisiologiche, non libera ioni di ferro. Il ferro nel nucleo policiclico è legato in una struttura simile a quella della ferritina presente nell'organismo. L'amministrazione di Fermed® induce cambiamenti fisiologici che influenzano l'assorbimento del ferro.

Farmacocinetica.
Distribuzione. I livelli massimi di ferro, mediamente 538 µmol/l (30 mg/l), sono stati raggiunti entro 10 minuti dall'iniezione. Il volume di distribuzione della camera centrale corrisponde praticamente al volume del plasma (circa 3 l). L'influenza dell'età e del sesso sulla farmacocinetica del saccarosio di ferro non è stata studiata finora.

Metabolismo. La clearance del 52Fe nel plasma era compresa tra 60 e 100 minuti. Il 52Fe si distribuiva al fegato, alla milza e al midollo osseo. Dopo 2-4 settimane dall'amministrazione, l'utilizzo massimo del 59Fe nei globuli rossi era compreso tra il 62% e il 97%. Il ferro somministrato per iniezione veniva rapidamente eliminato dal plasma, con un'emivita terminale di circa 6 ore. Il volume di distribuzione nella fase di plateau era di circa 8 l, indicando una bassa distribuzione del ferro nel liquido biologico. A causa della minore stabilità del saccarosio di ferro rispetto alla transferrina, si osservava uno scambio competitivo del ferro con la transferrine. Di conseguenza, il trasporto del ferro era di circa 31 mg di ferro ogni 24 ore.

Eliminazione. L'eliminazione renale del ferro, che si verifica entro le prime 4 ore dopo l'iniezione, corrisponde a meno del 5% della clearance totale dell'organismo (circa 20 ml/min). Entro 24 ore i livelli plasmatici di ferro si riducevano ai livelli pre-dose e veniva eliminato circa il 75% della dose di saccarosio somministrata.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.
Stati da carenza di ferro in caso di:

• necessità clinica di un rapido ripristino delle riserve di ferro;
• intolleranza alla terapia orale con preparati di ferro;
• fase attiva di malattia infiammatoria intestinale, quando i preparati di ferro orali sono inefficaci.

Controindicazioni.
L'uso di Fermed® è controindicato nei seguenti casi:

• ipersensibilità a qualsiasi componente del medicinale o ad altri preparati di ferro parenterali;
• anemia non correlata alla carenza di ferro (ad esempio anemia emolitica, anemia megaloblastica da carenza di vitamina B12, alterazioni dell'eritropoiesi, ipoplasia del midollo osseo, anemia da avvelenamento da piombo);
• malattie associate a sovraccarico di ferro nell'organismo (emocromatosi, emosiderosi) o alterazioni ereditarie del processo di assorbimento del ferro (ad esempio anemia sideroacrestica, talassemia, porfiria cutanea).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Come tutti gli altri preparati di ferro parenterali, Fermed® non deve essere somministrato contemporaneamente a preparati di ferro orali, poiché l'assorbimento di questi ultimi è ridotto. Pertanto, il trattamento con preparati di ferro orali deve essere iniziato almeno 5 giorni dopo l'ultima iniezione di Fermed®.

Particolari avvertenze e precauzioni d'impiego.
Fermed® può essere utilizzato solo in pazienti la cui diagnosi di anemia è stata confermata da esami appropriati (ad esempio determinazione della ferritina sierica, emoglobina (Hb), ematocrito (Ht), saturazione della transferrina con ferro, numero di eritrociti o parametri eritrocitari come volume corpuscolare medio, contenuto medio di Hb nell'eritrocita o concentrazione media di Hb nell'eritrocita).

Reazioni di ipersensibilità.
I preparati di ferro somministrati per via parenterale possono causare reazioni di ipersensibilità, comprese reazioni anafilattiche/anafilattoidi gravi e potenzialmente fatali. Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità anche dopo precedenti somministrazioni parenterali non complicate di complessi di ferro. Sono stati riportati casi di reazioni di ipersensibilità che potevano progredire fino al sindrome di Kounis (spasmo allergico acuto delle arterie coronarie, che può portare a infarto del miocardio (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il rischio di reazioni di ipersensibilità è elevato nei pazienti con allergie note, compresa l'intolleranza ai farmaci, asma bronchiale grave in anamnesi, eczema, allergia polivalente, reazioni allergiche ad altri preparati di ferro parenterali e altre forme di atopie, nonché nei pazienti con malattie immunologiche e infiammatorie (ad esempio lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide). Fermed® deve essere somministrato solo quando un medico specialista in grado di gestire reazioni anafilattiche può garantire immediatamente un trattamento di rianimazione completo. Ogni paziente deve essere osservato per almeno 30 minuti dopo ogni somministrazione di Fermed® per rilevare eventuali effetti indesiderati. Se durante la somministrazione si verificano reazioni di ipersensibilità o segni di intolleranza, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. Per il trattamento immediato di reazioni anafilattiche/anafilattoidi acute, si raccomanda principalmente l'uso di adrenalina (ad esempio, 0,3 mg per via intramuscolare), seguita da antistaminici e/o corticosteroidi (che hanno un inizio d'azione più lento).

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, i preparati di ferro per somministrazione parenterale devono essere utilizzati solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. Si deve evitare la somministrazione parenterale di ferro nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica quando il sovraccarico di ferro rappresenta un fattore scatenante. Si raccomanda un rigoroso monitoraggio dei livelli di ferro per evitare il sovraccarico. Nei pazienti con livelli elevati di ferritina, i preparati di ferro per somministrazione parenterale possono influire negativamente sul decorso di un'infezione batterica o virale. Tali preparati devono essere utilizzati con cautela in caso di infezione acuta o cronica. Nei pazienti con infezione cronica, si deve valutare il rapporto rischio/beneficio. Si raccomanda di interrompere l'uso di Fermed® nei pazienti con batteriemia. È necessaria cautela anche nella somministrazione del medicinale a soggetti con bassa capacità del siero di legare il ferro e/o carenza di acido folico. Tuttavia, i risultati di diversi studi in pazienti con reazioni di ipersensibilità al destrano di ferro o al gluconato di ferro hanno mostrato che il medicinale è stato ben tollerato in questo gruppo di pazienti.

Durante la somministrazione del medicinale, è necessario prestare particolare attenzione per evitare fuoriuscite paravenose. La fuoriuscita paravenosa del medicinale può causare dolore, infiammazione, necrosi tissutale e un'alterazione cutanea marrone persistente nel sito interessato. In caso di fuoriuscita paravenosa, la somministrazione del medicinale deve essere interrotta immediatamente.

Una riduzione della pressione arteriosa è generalmente osservata con l'uso di preparati di ferro per somministrazione endovenosa. Pertanto, il medicinale deve essere utilizzato con cautela. È necessario seguire rigorosamente le raccomandazioni relative alla velocità di somministrazione per evitare lo sviluppo di ipotensione arteriosa. Un aumento della frequenza di effetti indesiderati (in particolare ipotensione arteriosa) è associato all'aumento della dose o della velocità di somministrazione. Particolare cautela deve essere esercitata nell'uso di Fermed® in pazienti con insufficienza epatica, cirrosi epatica scompensata, epatite epidemica, malattia di Rendu-Osler, malattie infettive renali in fase acuta e iperparatiroidismo non controllato.

Prima dell'uso, le fiale devono essere ispezionate per la presenza di sedimenti o danni. Solo soluzioni acquose omogenee di colore marrone, prive di sedimenti, possono essere utilizzate. Fermed® deve essere somministrato immediatamente dopo l'apertura della fiala.

Periodo di validità dopo diluizione con soluzione fisiologica allo 0,9%.
La stabilità chimica e fisica della soluzione diluita è dimostrata per 24 ore a una temperatura di 22 ± 2 °C. Dal punto di vista microbiologico, la soluzione diluita per infusione deve essere utilizzata immediatamente. Se non utilizzata immediatamente, la responsabilità della durata e delle condizioni di conservazione ricade sull'utilizzatore. La durata di conservazione non deve superare le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Altri componenti.
Fermed® contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 5 ml, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.
Esistono alcuni dati sull'uso del complesso di saccarosio di ferro in donne incinte durante il I trimestre di gravidanza. L'esperienza successiva con l'uso di Fermed® in donne incinte (da 300 a 1000 risultati di gravidanza) durante il II e III trimestre di gravidanza non ha mostrato problemi di sicurezza per la madre e il neonato. Non è noto se il complesso idrossido di ferro (III) saccarosio attraversi la placenta. Il ferro legato alla transferrina non attraversa la barriera placentaria. Il ferro legato alla lattoferrina passa nel latte materno. Non sono stati condotti studi sull'effetto sui livelli di ferro nei neonati.

L'uso di Fermed® è controindicato durante il I trimestre di gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»). L'uso del medicinale durante il II e III trimestre di gravidanza è possibile solo in caso di stretta necessità. Prima dell'uso durante la gravidanza, si deve valutare il rapporto rischio/beneficio, poiché le reazioni di ipersensibilità possono comportare un certo rischio per la madre e il bambino (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni d'impiego»). Si devono considerare i dati sul peso corporeo prima della gravidanza per calcolare la quantità necessaria di ferro, al fine di evitare un sovradosaggio. Dopo la somministrazione di preparati di ferro parenterali, può verificarsi bradicardia fetale, generalmente transitoria e conseguente a una reazione di ipersensibilità materna. Durante la somministrazione endovenosa di preparati di ferro parenterali in donne incinte, lo stato del feto deve essere attentamente monitorato.

I dati sull'escrezione di ferro nel latte materno umano dopo somministrazione endovenosa di saccarosio di ferro sono limitati. In uno studio clinico su 10 donne sane con carenza di ferro che allattavano al seno, è stata somministrata una dose di 100 mg di ferro sotto forma di complesso di saccarosio. Dopo quattro giorni di trattamento, il livello di ferro nel latte materno non era aumentato e non differiva da quello del gruppo di controllo (n = 5). Non si può escludere l'effetto del ferro proveniente dal latte materno sulla salute del neonato/lattante; pertanto, si deve valutare il rapporto rischio/beneficio.

Gli studi sulla tossicità riproduttiva negli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti.

Effetti sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.
In generale, Fermed® non influenza la capacità di guidare veicoli a motore o di lavorare con macchinari potenzialmente pericolosi. Tuttavia, ai pazienti che sviluppano vertigini o confusione mentale dopo la somministrazione di Fermed® non si deve consentire di guidare veicoli a motore o lavorare con macchinari fino alla completa scomparsa dei sintomi.

Modalità di somministrazione e dosaggio.

Modalità di somministrazione.
Fermed® deve essere somministrato solo per via endovenosa tramite fleboclisi per infusione endovenosa lenta o per iniezione endovenosa diretta nella vena di un arto dove è collegato un dispositivo per dialisi. Non utilizzare Fermed® per iniezioni intramuscolari. Prima della prima dose terapeutica, deve essere somministrata una dose di prova. È necessario avere a disposizione mezzi di rianimazione. Se entro il periodo di osservazione, che deve essere di almeno 15 minuti, non si verificano effetti indesiderati, può essere somministrata la parte rimanente della dose terapeutica.

Prima dell'uso, le fiale devono essere ispezionate per danni e la soluzione iniettabile deve essere controllata per la presenza di sedimenti. Solo soluzioni iniettabili omogenee e senza sedimenti possono essere somministrate. Se viene utilizzata solo una parte della soluzione iniettabile, il residuo deve essere eliminato.

Non si deve superare la dose massima singola di 200 mg di ferro, somministrata non più di 3 volte alla settimana.

La somministrazione endovenosa gocciolata di Fermed® deve essere diluita solo in soluzione fisiologica sterile allo 0,9% e somministrata principalmente per infusione nei seguenti rapporti di diluizione (in rapporto 1:20):

La soluzione deve essere preparata immediatamente prima dell'infusione; l'infusione va effettuata come indicato di seguito:

Prima della prima infusione endovenosa, deve essere effettuato un test con dose di prova: agli adulti si somministrano 20 mg di ferro nell’arco di 15 minuti. In assenza di effetti indesiderati, è possibile somministrare il resto della soluzione alla velocità raccomandata. L’ampolla di Fermed® per somministrazione endovenosa in bolo deve essere utilizzata immediatamente dopo l’apertura. Fermed® può anche essere somministrato mediante iniezione endovenosa lenta, con una velocità non superiore a 1 ml di soluzione non diluita al minuto. Questa velocità corrisponde a 5 minuti per un’ampolla contenente 5 ml di concentrato. Non si deve somministrare più di 10 ml di soluzione (equivalente a 200 mg di ferro) per singola iniezione. Prima di iniziare la somministrazione, deve essere effettuato un test con dose di prova: agli adulti si somministra lentamente 1 ml (20 mg) di ferro nell’arco di 1-2 minuti. Se entro il periodo di osservazione, che deve durare almeno 15 minuti, non si manifestano effetti collaterali, è possibile somministrare la parte rimanente della dose terapeutica. Ove possibile, si raccomanda ai pazienti di mantenere il braccio disteso dopo la somministrazione e di applicare pressione sul sito di iniezione per ridurre il reflusso paravenoso.

Iniezione mediante apparecchio per dialisi
La soluzione deve essere utilizzata immediatamente dopo l’apertura dell’ampolla. Fermed® può essere somministrato direttamente nel ramo venoso del sistema di dialisi. Si utilizza la stessa dose prevista per iniezione o infusione endovenosa.
Dose singola e dose giornaliera
Dose abituale per adulti: 5-10 ml di Fermed® (100-200 mg di ferro) due o tre volte alla settimana, in base al livello di emoglobina.

Calcolo della dose: Deficit totale di ferro [mg] = = massa corporea [kg] x (Hb desiderato – Hb effettivo) [g/l] x 0,24* + riserve di ferro [mg], dove:

• per massa corporea fino a 35 kg, il livello desiderato di Hb (emoglobina) è di 130 g/l e le riserve di ferro sono di 15 mg/kg;
• per massa corporea da 35 kg in su, il livello desiderato di Hb (emoglobina) è di 150 g/l e le riserve di ferro sono di 500 mg.

*Coefficiente 0,24 = 0,0034 x 0,07 x 1000 (contenuto di ferro nell'Hb = 0,34 %; volume ematico = 7 % del peso corporeo; fattore 1000 = conversione da grammi (g) a milligrammi (mg)). Nei pazienti con gravi malattie concomitanti (ad esempio con insufficienza renale cronica in trattamento con agenti stimolanti l'eritropoiesi (ESA)) possono variare l'Hb ottimale target e, di conseguenza, i risultati del calcolo della dose. In tali casi, si raccomanda di fare riferimento alle linee guida terapeutiche in vigore. La quantità necessaria di Fermed® si calcola come indicato di seguito. Quantità necessaria di Fermed® [ml] = Deficit totale di ferro [mg] / 20 mg/ml

Se i parametri ematologici obiettivo non vengono raggiunti dopo 1-2 settimane di trattamento, è necessario riesaminare la diagnosi iniziale. Calcolo della dose per correggere la carenza di ferro dovuta a perdita di sangue o a donazione di sangue

Adulti e pazienti anziani

Per iniezione: 10 ml di Fermed® (200 mg di ferro), somministrati in un tempo non inferiore a 10 minuti, non più di 3 volte alla settimana.
Per infusione: a seconda delle indicazioni, la dose singola può raggiungere 500 mg di ferro. La dose massima singola consentita è di 7 mg di ferro per 1 kg di peso corporeo, somministrata una volta alla settimana, ma non deve superare 25 ml di Fermed® (500 mg di ferro). Per il tempo di somministrazione e le modalità di diluizione, vedere sopra.

Bambini

Il medicinale può essere utilizzato nei bambini a partire dai 12 anni di età.

Sovradosaggio

Un sovradosaggio può causare un'eccessiva saturazione di ferro nell'organismo, che può manifestarsi come emosiderosi. In caso di sovradosaggio si raccomanda l'uso di trattamenti sintomatici e, se necessario, di sostanze chelanti del ferro.

Reazioni avverse

La reazione avversa più comune negli studi clinici è stata il disturbo del gusto (disgeusia), con una frequenza di 4,5 casi ogni 100 partecipanti allo studio.
Tra le altre reazioni avverse comuni vi sono nausea, ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa e dolore nel sito di infusione, che si sono verificate con una frequenza da 1 a 2 casi ogni 100 persone.
Le reazioni avverse serie più importanti osservate negli studi clinici sono state reazioni di ipersensibilità, che si sono verificate con una frequenza di 0,25 casi ogni 100 partecipanti allo studio.
Le reazioni di ipersensibilità di tipo immediato (reazioni anafilattoidi/anafilattiche) si sono verificate raramente. In generale, le reazioni anafilattoidi/anafilattiche sono reazioni avverse molto gravi che possono portare a esiti letali (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).
I sintomi includono, tra gli altri, collasso circolatorio, ipotensione arteriosa, tachicardia, sintomi respiratori (broncospasmo, edema angioneurotico della laringe e della faringe), disturbi gastrointestinali (dolore addominale, vomito) o sintomi cutanei (orticaria, eritema, prurito).

Le reazioni avverse al medicinale riportate in 4064 partecipanti agli studi clinici dopo somministrazione di saccarosio ferrico, nonché le reazioni avverse segnalate nel periodo post-marketing, sono riportate di seguito.
Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza secondo le seguenti categorie: molto comune (> 1/10), comune (> 1/100, < 1/10), non comune (> 1/1000, < 1/100), raro (> 1/10000, < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (i dati disponibili non consentono di stimare la frequenza, poiché tali eventi sono stati riportati esclusivamente nel periodo post-marketing e non negli studi clinici).

Infezioni e infestazioni

Raro: polmonite.

Sistema emolinfopoietico

Non comune: policitemia¹.

Sistema immunitario

Non comune: reazioni di ipersensibilità.
Raro: reazioni anafilattoidi.
Frequenza non nota: edema angioneurotico.

Metabolismo e disturbi nutrizionali

Raro: sovraccarico di ferro.

Sistema nervoso

Comune: alterazione transitoria del gusto, in particolare senso di sapore metallico (disgeusia).
Non comune: cefalea, capogiri, sensazione di bruciore, parestesia, ipoestesia.
Raro: sincope, emicrania, sonnolenza.
Frequenza non nota: perdita di coscienza, alterazione dello stato di coscienza, confusione mentale, ansia, tremore.

Sistema cardiaco

Comune: ipotensione arteriosa e collasso, tachicardia.
Raro: palpitazioni.
Frequenza non nota: bradicardia, sindrome di Coats.

Sistema vascolare

Comune: ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa.
Non comune: tromboflebite, flebite.
Raro: vampate di calore.
Frequenza non nota: collasso circolatorio, trombosi venosa superficiale.

Sistema respiratorio, torace e mediastino

Non comune: dispnea.
Frequenza non nota: broncospasmo.

Sistema renale e urinario

Non comune: cromaturia.

Apparato gastrointestinale

Comune: nausea.
Non comune: vomito, dolore addominale, diarrea, stitichezza.
Raro: secchezza orale.

Pelle e tessuto sottocutaneo

Non comune: prurito, eruzione cutanea.
Frequenza non nota: orticaria, eritema.

Sistema muscoloscheletrico e connettivo

Non comune: crampi muscolari, mialgia, artralgia, dolore agli arti, dolore alla schiena.
Raro: sensazione di disagio agli arti, spasmi muscolari.
Frequenza non nota: ipotonia.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione

Comune: dolore in sede di iniezione, reazioni in sede di iniezione/infusione.
Non comune: brividi, astenia, affaticamento, dolore, reazioni irritative, trasudazione, cambiamento del colore della pelle in marrone, sensazione di bruciore, gonfiore e infiammazione in sede di iniezione, edema periferico.
Raro: sensazione di calore, dolore toracico, iperidrosi, febbre, prurito in sede di iniezione, ematoma in sede di iniezione.
Molto raro: sudore freddo, pallore, malessere, edema, malattia di tipo influenzale, il cui inizio può variare da alcune ore a diversi giorni.

Esami di laboratorio

Non comune: aumento dei livelli di gamma-glutamil transferasi, aumento dei livelli di ALT, aumento dei livelli di AST, alterazioni degli indici di funzionalità epatica.
Raro: aumento dei livelli sierici di ferritina¹, aumento dei livelli ematici di creatinina, aumento dei livelli ematici di lattato deidrogenasi.
¹ Possibile in caso di sovradosaggio o sovraccarico di ferro.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'immissione in commercio è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I medici sono invitati a segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta secondo le procedure vigenti del sistema di sorveglianza post-marketing.

Periodo di validità

24 mesi.

Condizioni di conservazione

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini. Non congelare.

Incompatibilità

Fermed® deve essere miscelato esclusivamente con soluzione sterile di sodio cloruro 0,9 % (p/v). È vietato miscelarlo con altri medicinali.

Confezionamento

5 ml di soluzione in flaconcino (ampolla), 5 flaconcini (ampolle) per confezione in cartone.

Categoria di prescrivibilità

Sotto prescrizione medica.

Produttore

Medice Arzneimittel Putter GmbH & Co. KG.
Indirizzo del produttore e sede operativa: Kuhloweg 37, 58638 Iserlohn, Germania.