Exotering

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO EXOTERIN (EXOTERIN)

Composizione:

Principio attivo: cloridrato di terbinafina;

1 ml di soluzione contiene cloridrato di terbinafina in quantità equivalente a 78,22 mg di terbinafina;

Eccipienti: etanolo 96%, idrossipropilchitosano, acqua depurata.

Forma farmaceutica. Smalto terapeutico per unghie.

Principali proprietà fisico-chimiche: soluzione trasparente.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antimicotici per uso dermatologico. Agenti antimicotici per uso topico. Altri agenti antimicotici per uso topico.

Codice ATC D01A E15.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

La terbinafina è un alilammina con ampio spettro di attività antifungina contro le infezioni fungine della cute causate da dermatofiti come Trichophyton (ad esempio T. rubrum, T. mentagrophytes, T. verrucosum, T. violaceum), Microsporum canis ed Epidermophyton floccosum. A basse concentrazioni, la terbinafina esercita un'azione fungicida nei confronti dei dermatofiti e dei funghi filamentosi. L'attività nei confronti dei lieviti può essere fungicida (ad esempio Pityrosporum orbiculare o Malassezia furfur) o fungistatica, a seconda del ceppo. È stato dimostrato in vitro che la terbinafina possiede attività sporicida.

La terbinafina agisce inibendo una fase precoce della biosintesi degli steroli nella cellula fungina. Ciò determina una carenza di ergosterolo e l'accumulo intracellulare di squalene, portando alla morte della cellula fungina. L'azione della terbinafina è mediata dall'inibizione dell'enzima escualene epossidasi presente nella membrana cellulare del fungo. Questo enzima non appartiene al sistema del citocromo P450. La terbinafina non influenza il metabolismo degli ormoni né di altre sostanze.

Informazioni ottenute dagli studi clinici

Efficacia clinica

Adulti

Studio PM1331

Onicomicosi da lieve a moderata. Lo studio PM1331 è uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo e con controllo attivo, di fase III, volto a confrontare il trattamento con Exotering rispetto al trattamento con soluzione placebo per uso topico e all'applicazione di amorolfina al 5% come controllo attivo. Exotering o la soluzione placebo sono stati applicati una volta al giorno durante le prime 4 settimane e una volta alla settimana per ulteriori 44 settimane, per un totale di 48 settimane di studio. L'amorolfina è stata applicata una volta alla settimana per 48 settimane con metodo aperto, a causa delle diverse caratteristiche del farmaco e delle modalità di applicazione.

Nello studio sono stati arruolati complessivamente 953 pazienti: 406 sono stati assegnati al gruppo Exotering, 410 al gruppo placebo e 137 al gruppo di controllo attivo (amorolfina al 5%).

Gli endpoint di efficacia sono stati valutati al termine del periodo di osservazione (alla settimana 60). Tutte le valutazioni sono state effettuate sull'unghia bersaglio del primo dito del piede. Gli endpoint di efficacia sono stati:

• Frequenza di guarigione completa: comprende risultati negativi sia al microscopio con idrossido di potassio sia al coltura per dermatofiti, e assenza di manifestazioni cliniche residue (unghia completamente sana).
• Frequenza di risposta positiva al trattamento: comprende risultati negativi sia al microscopio con idrossido di potassio sia al coltura per dermatofiti, e lesione residua < 10%.
• Frequenza di guarigione in base ai risultati micologici: comprende risultati negativi sia al microscopio con idrossido di potassio sia al coltura per dermatofiti.

Nella Tabella 1 sono riassunti i risultati degli endpoint primari e secondari chiave di efficacia.

Tabella 1: PM1331: Risultati degli endpoint primari e secondari chiave di efficacia alla settimana 60 (popolazione ITT)

IC = intervallo di confidenza; ITT = popolazione intent-to-treat.

Modello di regressione logistica, comprensivo di fattore per il trattamento (metodo di imputazione last observation carried forward).

* p < 0,05, ** p < 0,025.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia dell'uso del medicinale Exotering nei bambini di età inferiore a 2 anni non sono state ancora stabilite.

Per la fascia d'età compresa tra 2 e 17 anni, la tollerabilità e l'efficacia del medicinale Exotering sono state valutate in uno studio aperto multicentrico condotto su 20 bambini (16 bambini di età compresa tra 2 e 11 anni e 4 bambini di età compresa tra 12 e 17 anni) affetti da onicomicosi del chiodo del piede da lieve a moderata (studio PM Ped-004).

Il punto finale primario comprendeva la tollerabilità locale nel sito di applicazione per l'intera durata dello studio. Durante l'intero periodo di trattamento, sono stati osservati 6 casi di lieve irritazione cutanea in 3 bambini. L'irritazione cutanea si è risolta senza portare all'interruzione del trattamento. Per quanto riguarda l'efficacia, 2/12 (16,7 %) dei bambini di età compresa tra 2 e 11 anni e 2/4 (50 %) dei bambini di età compresa tra 12 e 17 anni hanno raggiunto una guarigione completa durante il periodo di follow-up (popolazione ITT).

Farmacocinetica

La terbinafina, soluzione medicamentosa per unghie, ha dimostrato ottime proprietà di penetrazione attraverso la cheratina della lamina ungueale. Raggiungendo concentrazioni fungicide nel sito dell'infezione, il principio attivo inibisce la squalene epossidasi e manifesta così un'azione fungistatica e fungicida (vedere sezione «Farmacodinamica»).

Considerata la limitata area di applicazione del prodotto topico, la quantità di terbinafina che entra in circolo sistemico dopo il trattamento con Exotering è trascurabile. Le concentrazioni plasmatiche medie di terbinafina a stato stazionario (± deviazione standard [SD]) dopo applicazione di Exotering una volta alla settimana (197 ± 134 ng/ml) sono più di 3 ordini di grandezza inferiori rispetto a quelle osservate dopo somministrazione orale di terbinafina (1,70 ± 0,77 µg/ml). Non si sono osservate evidenze di accumulo del medicinale dopo un trattamento prolungato con Exotering (fino a 52 settimane).

La concentrazione media di terbinafina nell'unghia a stato stazionario (± SD) dopo applicazione di Exotering una volta alla settimana (9245 ± 6325 µg/g) è più di 3 ordini di grandezza superiore (11000 volte) rispetto a quella ottenuta dopo somministrazione orale di terbinafina (1,01 µg/g). La concentrazione di terbinafina nell'unghia a stato stazionario dopo applicazione topica di Exotering è inoltre di molti ordini di grandezza superiore alla concentrazione minima inibitoria (MIC) della terbinafina nei confronti dei dermatofiti (> 500000 MIC). La terbinafina è ancora rilevabile nelle unghie fino a 24 settimane dopo la fine del trattamento.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Infezioni micotiche delle unghie di grado lieve e moderato causate da dermatofiti e/o da altri funghi sensibili alla terbinafina.

Per uso negli adulti.

È necessario tenere in considerazione le raccomandazioni ufficiali relative all'uso appropriato degli agenti antimicotici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a qualsiasi eccipiente del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi di interazione. Tuttavia, dopo applicazione secondo le raccomandazioni, la biodisponibilità sistemica della terbinafina è considerata trascurabile (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»); pertanto, interazioni sistemiche non sono previste.

Altri medicinali non devono essere applicati sulle aree interessate.

Caratteristiche d'uso.

Per quanto riguarda i medicinali per uso topico nel trattamento dell'oncicomicosi, qualora siano coinvolti più di 3 unghie o oltre la metà della lamina ungueale, oppure quando risulti coinvolto o alterato il letto ungueale, o in presenza di fattori predisponenti come diabete mellito o alterazioni del sistema immunitario, si dovrà valutare la possibilità di una terapia sistemica.

La durata della malattia, il grado di coinvolgimento della lamina ungueale e lo spessore dell'unghia possono influenzare l'esito della terapia.

Exotering è destinato esclusivamente ad uso esterno.

Prima di iniziare il trattamento, i pazienti con anamnesi di diabete mellito, alterazioni del sistema immunitario, malattie vascolari periferiche, unghie danneggiate, doloranti o gravemente lesionate, patologie cutanee come il psoriasi o qualsiasi altra malattia cronica della pelle, nonché il cosiddetto "sindrome dell'unghia gialla" (edema degli arti inferiori, disturbi respiratori e colorazione gialla delle unghie), devono consultare un medico.

È necessario evitare il contatto con qualsiasi parte del corpo diversa dalla zona interessata fino a completo asciugamento dello smalto. In caso di contatto accidentale con gli occhi o le mucose, può verificarsi irritazione. In caso di contatto accidentale con queste aree, si raccomanda un accurato lavaggio con acqua corrente.

L'eventuale influenza di smalti per unghie o altri cosmetici per unghie sull'efficacia del medicinale Exotering non è stata valutata.

Exotering contiene etanolo. Questo medicinale contiene 616 mg di alcol (etanolo) per 1 ml di soluzione. Ciò può provocare sensazione di bruciore in caso di applicazione su cute lesa.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso di terbinafina in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi sul decorso della gravidanza o sulla salute del feto.

Exotering non deve essere utilizzato durante la gravidanza se non strettamente necessario.

Allattamento

La terbinafina passa nel latte materno. Dopo applicazione topica, ci si attende un'esposizione sistemica molto bassa.

La terbinafina deve essere utilizzata durante l’allattamento solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il neonato. È necessario evitare il contatto del neonato con qualsiasi area cutanea trattata con il medicinale.

Fertilità

Negli studi sugli animali non è stato osservato alcun effetto della terbinafina sulla fertilità.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari

Exotering non influenza la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio.

Il trattamento con lo smalto medicato è indicato per l'uso sulle unghie delle mani e dei piedi.

Modalità di applicazione

Uso esterno esclusivamente (per applicazione sulle unghie)

Prima di applicare il medicinale Exotering, rimuovere qualsiasi smalto o altro prodotto cosmetico dalle unghie e dalla pelle circostante. Pulire accuratamente e asciugare le aree interessate.

Applicare Exotering in uno strato sottile con l'applicatore su tutta la superficie dell'unghia colpita, su 5 mm di pelle circostante e, se possibile, anche sotto il bordo libero dell'unghia e sulla pelle sottostante l'unghia. Attendere circa 30 secondi affinché lo smalto si asciughi completamente. Le unghie trattate non devono essere lavate né bagnate per almeno 6 ore. Si raccomanda pertanto di applicare lo smalto medicato la sera prima di andare a dormire, oppure dopo il bagno o la doccia. Trascorso questo periodo di tempo, è possibile riprendere le normali pratiche igieniche.

Exotering non deve essere rimosso con alcun solvente né con abrasione (ad esempio limando le unghie). È sufficiente sciacquare accuratamente le unghie con acqua.

Dopo un periodo iniziale di 4 settimane di trattamento quotidiano, Exotering deve essere applicato sulle unghie colpite una volta alla settimana.

In generale, la durata del trattamento per le unghie delle mani è di circa 6 mesi, mentre per le unghie dei piedi va da 9 a 12 mesi.

In caso di risposta inadeguata al trattamento locale al termine del periodo terapeutico o in caso di infezione ungueale grave, compresa l'interessazione di una o più unghie delle mani e/o dei piedi e/o l'interessazione della matrice ungueale, si dovrà prendere in considerazione un trattamento aggiuntivo con terapia orale. In tali casi, si raccomanda di consultare un medico.

Popolazione pediatrica

La sicurezza ed efficacia dell'uso del medicinale Exotering nei bambini di età compresa tra i 2 e i 17 anni non sono ancora state stabilite. Le informazioni disponibili sui bambini sono riportate nelle sezioni «Effetti indesiderati» e «Proprietà farmacologiche». Exotering non deve essere utilizzato nei bambini (sotto i 18 anni) a causa della mancanza di esperienza clinica con questo medicinale in questa fascia di età.

Sovradosaggio.

Data la modalità di somministrazione, il sovradosaggio è improbabile. Dopo l'applicazione topica del medicinale Exotering, non ci si aspettano segni sistemici di sovradosaggio. In caso di ingestione accidentale, si devono adottare le opportune misure sintomatiche.

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza

Adulti

Il profilo di sicurezza del medicinale Exotering negli adulti si basa sui dati aggregati di due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo (RM1331 e RM0731), condotti su pazienti con onicomicosi da lieve a moderata. In totale, 556 pazienti hanno ricevuto Exotering secondo il regime posologico raccomandato e 454 pazienti hanno ricevuto la soluzione placebo. L'effetto indesiderato più comune riportato è stata l'eritema (0,9% nel gruppo trattato con Exotering; nessun caso di eritema nel sito di applicazione è stato riportato nel gruppo placebo). Tutti i casi di eritema sono stati lievi e transitori.

Elenco degli effetti indesiderati in forma di tabella

La Tabella 2 riassume gli effetti indesiderati riportati nei pazienti con onicomicosi trattati con Exotering. La frequenza degli effetti indesiderati è stata definita secondo la seguente classificazione: molto frequente (≥ 1/10); frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10); non frequente (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10 000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10 000); frequenza non nota (non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2: Effetti indesiderati nei pazienti con onicomicosi trattati con Exotering

Pediatria

La sicurezza dell'uso del medicinale Exotering è stata valutata in 20 bambini con onicomicosi da lieve a moderata, di età compresa tra 2 e 17 anni, che hanno partecipato a uno studio di fase III in aperto (PM Ped-004). La reazione avversa più comune nei bambini è stata l'irritazione cutanea localizzata nel sito di applicazione, verificatasi nel 3 su 16 bambini (18,8%) di età compresa tra 2 e 11 anni. Nessun evento avverso è stato osservato in 4 adolescenti di età compresa tra 12 e 17 anni. Le irritazioni cutanee nei bambini sono state lievi e transitorie.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità: 3 anni.

Dopo la prima apertura del flacone: 6 mesi.

Condizioni di conservazione.

Non sono richieste condizioni particolari di temperatura. Conservare il flacone ben chiuso al fine di evitare l'essiccazione del contenuto. Conservare nella confezione originale per proteggere dallo sbiadimento causato dalla luce. Tenere lontano da fonti di calore e fiamme libere. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

3,3 ml o 6,6 ml di soluzione in un flacone con applicatore. Un flacone in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Senza prescrizione medica.

Produttore.

Alfasigma S.p.A.

oppure

Salutas Pharma GmbH

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Via Enrico Fermi, 1, Alanno (PE), 65020, Italia

Otto-von-Guericke-Allee 1, 39179, Barleben, Sassonia-Anhalt, Germania