Exemestane - Vista

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO Exemestane - Vista

Composizione:

Principio attivo: exemestane;

1 compressa contiene 25 mg di exemestane;

Eccipienti: povidone K30, sodio croscarmellosa (tipo A), cellulosa microcristallina, talco, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato, polisorbato 80, amido di mais, amido pregelatinizzato, Opadry II 85F18422 bianco (alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), macrogol 3350, talco).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse bianche, rotonde, rivestite con film, con superficie uniforme e bordi intatti.

Gruppo farmacoterapeutico. Antagonisti ormonali e sostanze analoghe. Inibitori enzimatici. Codice ATC L02BG06.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Exemestane - Vista è un inibitore irreversibile dell'aromatasi di tipo steroideo, strutturalmente simile alla sostanza naturale androstenedione. Nelle donne in postmenopausa gli estrogeni sono prodotti principalmente attraverso la conversione degli androgeni in estrogeni mediata dall'enzima aromatasi nei tessuti periferici. L'inibizione della formazione di estrogeni tramite il blocco dell'aromatasi rappresenta un metodo efficace e selett游戏副本

* Test del rango logaritmico; pazienti ER+ = pazienti con recettori per gli estrogeni positivi.

a La sopravvivenza libera da malattia è definita come il primo caso di recidiva locale o sistemica, cancro al seno controlaterale o decesso per qualsiasi causa.

b La sopravvivenza libera dal cancro al seno è definita come il primo caso di recidiva locale o sistemica, cancro al seno controlaterale o decesso dovuto al cancro al seno.

c La sopravvivenza libera da recidive sistemiche è definita come il primo caso di recidiva sistemica o decesso dovuto al cancro al seno.

d La sopravvivenza globale è definita come il decesso per qualsiasi causa.

I risultati di un'analisi aggiuntiva del sottogruppo di pazienti con recettori per gli estrogeni positivi o indeterminati hanno mostrato un rapporto di rischio non aggiustato per la sopravvivenza globale pari a 0,83 (test del rango logaritmico: p = 0,04250), indicando una riduzione clinicamente e statisticamente significativa del rischio di morte del 17%.

I risultati di uno studio aggiuntivo sulla salute ossea condotto nell'ambito dello studio intergruppo su Exemestane hanno mostrato un moderato calo della densità minerale ossea nelle donne trattate con Exemestane dopo 2–3 anni di terapia con tamoxifene. Nel complesso, l'incidenza di fratture verificatesi dopo l'inizio del trattamento, valutata durante un periodo di trattamento di 30 mesi, è risultata più elevata nei pazienti trattati con Exemestane rispetto a quelli trattati con tamoxifene (4,5% vs 3,3% rispettivamente, p = 0,038).

I risultati ottenuti da uno studio aggiuntivo sulla salute dell'endometrio condotto nell'ambito dello studio intergruppo su Exemestane indicano che dopo 2 anni di trattamento si è osservata una riduzione dello spessore dell'endometrio con una mediana del 33% nei pazienti trattati con Exemestane, rispetto all'assenza di cambiamenti significativi nei pazienti trattati con tamoxifene. L'ispessimento endometriale osservato all'inizio del trattamento con Exemestane è tornato alla normalità (< 5 mm) nel 54% dei pazienti trattati con Exemestane.

Ulteriore follow-up con mediana di 87 mesi nello studio intergruppo su Exemestane.

I risultati con un follow-up mediano di circa 30 mesi di trattamento e un ulteriore follow-up mediano di circa 87 mesi hanno dimostrato che il proseguimento del trattamento con Exemestane dopo 2–3 anni di terapia adiuvante con tamoxifene è associato a un miglioramento clinicamente e statisticamente significativo della sopravvivenza libera da malattia rispetto al proseguimento del trattamento con tamoxifene. I risultati hanno mostrato che durante il periodo di osservazione dello studio Exemestane ha ridotto significativamente del 16% il rischio di recidiva del cancro al seno rispetto al tamoxifene (rapporto dei rischi 0,84; p = 0,002).

In generale, il maggiore beneficio derivante dall'uso di Exemestane rispetto al tamoxifene in termini di sopravvivenza libera da malattia è stato evidente indipendentemente dallo stato dei linfonodi o dalla precedente chemioterapia o terapia ormonale. La significatività statistica non è stata raggiunta in alcune sottogruppi con campioni ridotti. Questi hanno mostrato una tendenza a favore di Exemestane nei pazienti con più di 9 linfonodi positivi o con precedente trattamento chemioterapico con schema CMF (ciclofosfamide + metotrexate + 5-fluorouracile). Nei pazienti con stato linfonodale sconosciuto, con diverso precedente trattamento chemioterapico o con stato sconosciuto/assente di terapia ormonale precedente, si è osservata una tendenza statisticamente non significativa a favore del tamoxifene.

Inoltre, Exemestane ha prolungato significativamente anche la sopravvivenza libera dal cancro al seno (rapporto dei rischi – 0,82; p = 0,00263) e la sopravvivenza libera da recidive sistemiche (rapporto dei rischi – 0,85; p = 0,02425).

Exemestane ha inoltre ridotto il rischio di cancro al seno controlaterale, sebbene l'effetto non fosse più statisticamente significativo durante questo periodo di osservazione nello studio (rapporto dei rischi – 0,74; p = 0,12983). Nella popolazione generale dello studio, si è osservata una tendenza al miglioramento della sopravvivenza globale con Exemestane (373 decessi) rispetto al tamoxifene (420 decessi), con un rapporto dei rischi di 0,89 (test del rango logaritmico: p = 0,08972), corrispondente a una riduzione del rischio di morte del 11% a favore di Exemestane. Dopo aggiustamento per fattori prognostici predeterminati (ovvero recettori per gli estrogeni, stato dei linfonodi, precedente chemioterapia, uso di terapia ormonale sostitutiva e bifosfonati), si è osservata una riduzione statisticamente significativa del rischio di morte del 18% (rapporto dei rischi per la sopravvivenza globale – 0,82; test chi-quadrato (test di Wald): p = 0,0082) con Exemestane rispetto al tamoxifene nella popolazione generale dello studio.

I risultati di un'analisi aggiuntiva del sottogruppo di pazienti con recettori per gli estrogeni positivi o indeterminati hanno mostrato un rapporto di rischio non aggiustato per la sopravvivenza globale pari a 0,86 (test del rango logaritmico: p = 0,04262), indicando una riduzione clinicamente e statisticamente significativa del rischio di morte del 14%.

I risultati ottenuti dallo studio aggiuntivo sulla salute ossea indicano che l'uso di Exemestane per 2–3 anni dopo un trattamento con tamoxifene per 3–2 anni ha portato a un aumento della perdita di massa ossea durante questo trattamento (variazione media percentuale della densità minerale ossea (DMO) rispetto al basale a 36 mesi: -3,37 (colonna vertebrale), -2,96 (anca totale) con Exemestane e -1,29 (colonna vertebrale), -2,02 (anca totale) con tamoxifene). Tuttavia, alla fine del periodo post-trattamento di 24 mesi, la variazione della DMO rispetto al basale in entrambi i gruppi di trattamento era minima, con una riduzione finale della DMO leggermente maggiore nel gruppo tamoxifene per tutte le sedi (variazione media percentuale della DMO a 24 mesi rispetto al basale: -2,17 (colonna vertebrale), -3,06 (anca totale) con Exemestane e -3,44 (colonna vertebrale), -4,15 (anca totale) con tamoxifene).

Il numero totale di fratture registrate durante i periodi di trattamento e di follow-up successivo è stato significativamente maggiore nel gruppo trattato con Exemestane rispetto a quello trattato con tamoxifene (169 (7,3%) vs 122 (5,2%); p = 0,004), ma non è stata osservata alcuna differenza nel numero di fratture registrate come conseguenza di osteoporosi.

Trattamento del cancro al seno avanzato.

In uno studio clinico randomizzato, controllato e comparativo, il trattamento con Exemestane alla dose giornaliera di 25 mg ha dimostrato un aumento statisticamente significativo della sopravvivenza, del tempo alla progressione della malattia e del tempo alla perdita di efficacia del trattamento rispetto al trattamento ormonale standard con acetato di megestrolo, in donne in postmenopausa con cancro al seno avanzato progredito durante o dopo il trattamento con tamoxifene come terapia adiuvante o come terapia di prima linea per cancro al seno avanzato.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale, Exemestane viene rapidamente assorbito. La frazione assorbita dal tratto gastrointestinale è elevata. La biodisponibilità assoluta non è stata determinata, sebbene l'assorbimento possa essere limitato dall'effetto di primo passaggio. Dopo una dose singola di 25 mg assunta dopo il pasto, la concentrazione plasmatica media raggiunge il picco dopo 2 ore e risulta pari a 17 ng/ml. La farmacocinetica di Exemestane è lineare e indipendente dal tempo; non si è osservata cumulazione con l'uso prolungato. L'emivita terminale del farmaco è di circa 24 ore. È stato dimostrato che il cibo migliora l'assorbimento: la concentrazione plasmatica in questo caso è del 40% superiore rispetto a quella osservata in pazienti che assumono il farmaco a digiuno.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione di Exemestane, non corretto per la biodisponibilità orale, è di circa 20.000 litri. La farmacocinetica di Exemestane è lineare e l'emivita terminale di Exemestane è di 24 ore. Il legame alle proteine plasmatiche è del 90% e non dipende dalla concentrazione. Exemestane e i suoi metaboliti non si legano ai globuli rossi. Exemestane non si accumula in modo imprevedibile dopo somministrazione di dosi ripetute.

Metabolismo ed escrezione

Exemestane viene metabolizzato attraverso l'ossidazione del gruppo metilenico (6) con il coinvolgimento dell'isoenzima CYP3A4 e/o attraverso la riduzione del gruppo 17-chetone con l'enzima aldo-cheto-reduttasi, seguita da coniugazione. L'eliminazione di Exemestane è di 500 l/ora. Per quanto riguarda l'inibizione dell'aromatasi, questi metaboliti sono inattivi o meno attivi rispetto al composto originale. Dopo somministrazione orale di una dose singola di Exemestane marcata con isotopo radioattivo 14C, si è osservato che l'eliminazione del farmaco e dei suoi metaboliti si completa entro una settimana, con porzioni uguali della dose eliminate con le urine e con le feci (40%). Lo 0,1–1% della dose radioattiva è stato escreto nelle urine come Exemestane radioattivo non modificato.

Gruppi speciali

Età. Non è stata osservata alcuna correlazione significativa tra l'eliminazione sistemica di Exemestane e l'età.

Insufficienza renale. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), l'eliminazione sistemica di Exemestane è risultata doppia rispetto a quella dei volontari sani.

Alla luce dei dati sulla sicurezza di Exemestane, non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Alterazioni della funzionalità epatica.

Nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave, l'eliminazione sistemica di Exemestane è risultata 2–3 volte superiore rispetto a quella dei volontari sani. Alla luce dei dati sulla sicurezza di Exemestane, non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Terapia adiuvante in donne con carcinoma mammario invasivo in stadi precoci, recettori per gli estrogeni positivi, in periodo postmenopausa, dopo 2-3 anni di terapia adiuvante iniziale con tamoxifene.

Trattamento del carcinoma mammario avanzato in donne con status postmenopausa naturale o indotto, in cui si sia verificato un progressione della malattia dopo terapia con antiestrogeni. L'efficacia non è stata dimostrata nelle pazienti con recettori per gli estrogeni negativi.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Il medicinale è controindicato anche nelle donne in periodo prematurale, nelle donne in stato di gravidanza o allattamento.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

I risultati degli studi in vitro hanno mostrato che l'exemestane viene metabolizzato dal citocromo P450 (CYP3A4) e dalle aldoketoreduttasi (vedi sezione «Farmacocinetica») e che non inibisce nessuno dei principali isoenzimi CYP. Uno studio farmacocinetico clinico ha dimostrato che l'inibizione specifica di CYP3A4 da parte del chetocanazolo non ha un impatto significativo sulla farmacocinetica dell'exemestane.

In uno studio sull'interazione con la rifampicina, un potente induttore del CYP450, alla dose giornaliera di 600 mg e con una dose singola di exemestane da 25 mg, l'AUC dell'exemestane è diminuita del 54% e la Cmax del 41%. Poiché il significato clinico di questa interazione non è stato studiato, l'uso concomitante di farmaci come la rifampicina, farmaci anticonvulsivanti (ad esempio fenitoina e carbamazepina) e fitopreparati contenenti Hypericum perforatum (erba di San Giovanni), noti induttori di CYP3A4, potrebbe ridurre l'efficacia del medicinale Exemestane - Vista.

Exemestane - Vista deve essere usato con cautela in associazione con medicinali metabolizzati dal CYP3A4 e dotati di un intervallo terapeutico ristretto. Non esiste esperienza clinica sull'uso concomitante di exemestane con altri agenti antineoplastici.

Exemestane - Vista non deve essere usato con medicinali contenenti estrogeni, poiché l'azione farmacologica di questi ultimi viene annullata in caso di somministrazione concomitante.

Caratteristiche particolari di impiego.

Exemestane - Vista non deve essere somministrato a donne con status endocrino premenopausale. Pertanto, nei casi clinici appropriati, è necessario stabilire lo stato postmenopausale valutando i livelli di LH, FSH ed estradiolo.

Exemestane - Vista deve essere somministrato con cautela a pazienti con compromissione della funzionalità epatica o renale.

Exemestane - Vista è un farmaco che riduce fortemente i livelli di estrogeni; si è osservata una diminuzione della densità minerale ossea e un aumento della frequenza di fratture dopo il trattamento con exemestane (vedere sezione «Farmacodinamica»). All'inizio della terapia adiuvante con Exemestane - Vista, in donne affette da osteoporosi o a rischio di svilupparla, si raccomanda di valutare la densità minerale ossea basale, in base alle raccomandazioni e pratiche cliniche correnti. La densità minerale ossea nei pazienti con malattia avanzata deve essere valutata caso per caso.

Sebbene non vi siano dati sufficienti riguardo all'impatto del trattamento sulla perdita di densità minerale ossea indotta da exemestane, è necessario monitorare lo stato dei pazienti in trattamento con Exemestane - Vista e iniziare un trattamento o una prevenzione dell'osteoporosi nei pazienti a rischio.

Prima di iniziare il trattamento con inibitori dell'aromatasi, si raccomanda di valutare i livelli di 25-idrossi metaboliti della vitamina D, poiché nelle donne con cancro al seno in stadio precoce si riscontra spesso una grave carenza di vitamina D. Le donne con carenza di vitamina D devono ricevere un'integrazione adeguata.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Non esistono dati clinici sull'uso di exemestane in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva; pertanto Exemestane - Vista è controindicato durante la gravidanza.

Sulla base dei risultati degli studi sugli animali e del meccanismo d'azione, exemestane può esercitare un effetto embriotossico se somministrato durante la gravidanza. Negli studi sugli animali, la somministrazione di exemestane a ratti e conigli gravidi ha causato un aumento della frequenza di aborti e tossicità embrio-fetale. Le donne in gravidanza a cui è stato prescritto exemestane devono essere informate del possibile rischio per il feto. Le donne in età fertile devono essere avvertite della necessità di utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Exemestane - Vista e per 1 mese dopo l'interruzione del farmaco.

Allattamento. Non è noto se exemestane passi nel latte materno. Exemestane - Vista non deve essere somministrato a donne durante l'allattamento.

Donne in perimenopausa o in età fertile.

Il medico deve discutere la necessità di un'adeguata contraccezione per le donne che potrebbero rimanere incinte, così come per quelle in perimenopausa o che hanno recentemente raggiunto la menopausa, finché il loro stato postmenopausale non sia pienamente confermato (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego»).

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Durante l'uso di exemestane sono stati riportati sonnolenza, sonnolenza diurna (sommolenza), astenia e vertigini. I pazienti devono essere informati che, in caso di comparsa di questi sintomi, potrebbe verificarsi un deterioramento delle loro reazioni fisiche e/o psichiche, necessarie per guidare un veicolo o utilizzare macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Pazienti adulti e pazienti anziani

La dose raccomandata di Exemestane - Vista è di 1 compressa da 25 mg al giorno, da assumersi dopo un pasto.

Nei pazienti con carcinoma mammario in stadi iniziali, il trattamento con Exemestane - Vista deve proseguire fino al completamento della terapia ormonale adiuvante combinata sequenziale di cinque anni (tamoxifene, seguito da Exemestane - Vista) o fino alla comparsa di una recidiva tumorale.

Nei pazienti con carcinoma mammario avanzato, il trattamento con Exemestane - Vista deve proseguire finché non sia evidente una progressione tumorale.

Nei pazienti con compromissione epatica o renale non è necessaria alcuna correzione del dosaggio.

Popolazione pediatrica. Exemestane - Vista non è raccomandato per l'uso nei bambini.

Sovradosaggio.

I dati degli studi clinici sull'uso di exemestane con dosi singole fino a 800 mg in donne sane volontarie e fino a 600 mg in donne in postmenopausa con carcinoma mammario maligno indicano una buona tollerabilità di tali dosi. Non è stata stabilita una dose singola di exemestane che possa causare sintomi pericolosi per la vita. Negli studi sugli animali, la letalità è stata osservata dopo la somministrazione di dosi singole equivalenti a 2000 e 4000 volte la dose umana raccomandata, espressa in mg/m². Non esistono antidoti specifici in caso di sovradosaggio; si deve pertanto attuare un trattamento sintomatico. Sono indicati provvedimenti di supporto generale, compreso un costante monitoraggio dei parametri vitali e un'accurata sorveglianza dello stato di salute del paziente.

Effetti indesiderati

L'esemestane è stato generalmente ben tollerato in tutti gli studi clinici quando somministrato alla dose standard di 25 mg al giorno; gli eventi avversi erano solitamente di intensità da lieve a moderata.

La frequenza di interruzione del trattamento a causa di eventi avversi è stata del 7,4% nei pazienti con carcinoma mammario in stadio precoce che ricevevano terapia adiuvante con esemestane dopo una terapia adiuvante iniziale con tamoxifene. Gli eventi avversi più frequentemente riportati sono stati vampate di calore (22%), artralgie (18%) e affaticamento (16%).

La frequenza di interruzione del tratt游戏副本

Nello studio di confronto tra gruppi, la frequenza degli eventi di ischemia miocardica nei gruppi trattati con exemestane e tamoxifene è stata rispettivamente del 4,5% e del 4,2%. Non sono state osservate differenze significative per nessun evento cardiovascolare specifico, inclusa l'ipertensione arteriosa (9,9% rispetto all'8,4%), infarto miocardico (0,6% rispetto allo 0,2%) e insufficienza cardiaca (1,1% rispetto allo 0,7%).

Nello studio di confronto tra gruppi, l'utilizzo di exemestane è stato associato a una maggiore frequenza di ipercolesterolemia rispetto al tamoxifene (3,7% rispetto al 2,1%).

In uno studio randomizzato in doppio cieco condotto su donne in postmenopausa con carcinoma mammario in stadi precoci a basso rischio, trattate con exemestane (N = 73) o placebo (N = 73) per 24 mesi, l'uso di exemestane è stato associato a una riduzione media dei livelli di colesterolo HDL plasmatico del 7–9% rispetto a un aumento dell'1% nel gruppo placebo. È stata inoltre osservata una riduzione dei livelli di apolipoproteina A1 del 5–6% nel gruppo trattato con exemestane rispetto a una riduzione dello 0–2% nel gruppo placebo. L'impatto sugli altri parametri lipidici analizzati (livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL, trigliceridi, apolipoproteina-B e lipoproteina-a) è stato simile nei due gruppi di trattamento. L'importanza clinica di questi risultati non è nota.

Nello studio di confronto tra gruppi, l'ulcera gastrica è stata osservata con maggiore frequenza nel gruppo trattato con exemestane rispetto al gruppo trattato con tamoxifene (0,7% rispetto a < 0,1%). La maggior parte dei pazienti che assumevano exemestane e sviluppavano ulcera gastrica assumeva contemporaneamente o aveva precedentemente assunto farmaci antiinfiammatori non steroidei e/o.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta in conformità con i requisiti normativi.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore ai 25 ºC.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister, 3 o 10 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Sindan Pharma S.R.L.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Bulevardul Ion Mihalache, 11, sector 1, 011171, Bucarest, Romania.