Esomeprazole

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE YESOM (Esomeprazole)

Composizione:

Principio attivo: esomeprazolo (esomeprazole);

1 flaconcino contiene esomeprazolo sodico, equivalente a 40 mg di esomeprazolo;

Eccipiente: edetato disodico.

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione per iniezione e infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: massa liofilizzata da bianca a quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci per il trattamento dell'ulcera peptica e della malattia da reflusso gastroesofageo.

Codice ATC A02BC05.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

L’esomeprazolo è l’isomero S dell’omeprazolo, che inibisce la secrezione dell’acido gastrico attraverso un meccanismo d’azione specifico e mirato. È un inibitore specifico della pompa protonica delle cellule parietali. Sia l’isomero R- che l’isomero S dell’omeprazolo presentano attività farmacologica simile.

Meccanismo d’azione

L’esomeprazolo è una debole base che si concentra e si trasforma nella sua forma attiva nell’ambiente fortemente acido dei canalicoli secretori delle cellule parietali, dove inibisce l’enzima H⁺K⁺-ATPasi (la pompa protonica), riducendo così sia la secrezione basale che quella stimolata di acido.

Effetto sulla secrezione dell’acido gastrico

Dopo 5 giorni di somministrazione orale di 20 mg e 40 mg di esomeprazolo, nei pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo sintomatico (MRGE), il pH gastrico è rimasto superiore a 4 in media rispettivamente per 13 ore e 17 ore nell’arco di 24 ore. L’effetto è simile indipendentemente dal fatto che l’esomeprazolo venga somministrato per via orale o endovenosa.

Mediante l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) come parametro indiretto della concentrazione plasmatica, è stato dimostrato un rapporto tra inibizione della secrezione acida ed esposizione dopo somministrazione orale di esomeprazolo.

Nelle 24 ore successive alla somministrazione endovenosa di esomeprazolo a volontari sani alla dose di 80 mg come infusione bolus della durata di 30 minuti, seguita da infusione endovenosa prolungata alla velocità di 8 mg/ora per 23,5 ore, il pH gastrico è rimasto superiore a 4 in media per 21 ore e superiore a 6 per 11-13 ore nell’arco di 24 ore.

Effetto terapeutico dell’inibizione della secrezione acida

Il trattamento dell’esofagite da reflusso con esomeprazolo alla dose di 40 mg dimostra efficacia nel 78 % dei pazienti dopo 4 settimane e nel 93 % dopo 8 settimane di somministrazione orale.

Altri effetti legati all’inibizione della secrezione acida

Durante il trattamento con farmaci antisecretori, il livello di gastrina nel siero aumenta in risposta alla riduzione della secrezione acida. Anche il livello di cromogranina A (CgA) aumenta a causa della ridotta acidità del succo gastrico. Un aumento del numero di cellule entero-cromoaffini (ECL), probabilmente correlato all’aumento della gastrina, è stato osservato in alcuni pazienti durante trattamento prolungato con esomeprazolo orale.

Durante il trattamento prolungato con farmaci antisecretori orali, si è osservato un lieve aumento della frequenza di cisti gastriche. Questi cambiamenti sono una conseguenza fisiologica di un marcato inibizione della secrezione gastrica, di natura benigna e reversibile.

La riduzione dell’acidità gastrica per qualsiasi motivo, compresa l’assunzione di inibitori della pompa protonica (IPP), determina un aumento della quantità di batteri normalmente presenti nel tratto gastrointestinale. Il trattamento con IPP può leggermente aumentare il rischio di infezioni gastrointestinale causate, ad esempio, da Salmonella e Campylobacter, e nei pazienti ospedalizzati, possibilmente anche da Clostridium difficile.

Popolazione pediatrica

I risultati degli studi condotti su pazienti pediatrici mostrano che le dosi di esomeprazolo di 0,5 mg/kg e 1,0 mg/kg nei neonati di età < 1 mese e nei bambini da 1 a 11 mesi riducono la percentuale media di tempo con pH esofageo < 4.

Il profilo di sicurezza del farmaco si è dimostrato simile a quello osservato negli adulti.

Farmacocinetica.

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario nei volontari sani è di circa 0,22 l/kg di peso corporeo. L’esomeprazolo è legato alle proteine plasmatiche per il 97 %.

Metabolismo ed eliminazione

L’esomeprazolo viene completamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 (CYP). La maggior parte del suo metabolismo dipende dal polimorfo CYP2C19, responsabile della formazione dei metaboliti idrossi e desmetil-esomeprazolo. Il resto del metabolismo è mediato da un’altra isoenzima specifica, il CYP3A4, responsabile della formazione del solfone di esomeprazolo, il principale metabolita nel plasma.

I parametri seguenti riflettono principalmente la farmacocinetica in soggetti con enzima CYP2C19 funzionante, ovvero metabolizzatori rapidi.

La clearance plasmatica totale è di circa 17 l/ora dopo una dose singola e di circa 9 l/ora dopo somministrazione ripetuta. L’emivita plasmatica (t_1/2) è di circa 1,3 ore con somministrazione ripetuta una volta al giorno. L’AUC aumenta con la somministrazione ripetuta di esomeprazolo. Questo aumento è dose-dipendente e determina una relazione non lineare tra dose e AUC dopo somministrazione ripetuta. Tale dipendenza da tempo e dose è dovuta alla riduzione del metabolismo presistemico e della clearance sistemica, probabilmente causata dall’inibizione dell’enzima CYP2C19 da parte dell’esomeprazolo e/o del suo metabolita solfone.

L’esomeprazolo viene completamente eliminato dal plasma tra le somministrazioni, e non si osserva tendenza all’accumulo con somministrazione una volta al giorno.

Dopo somministrazione ripetuta alla dose di 40 mg sotto forma di iniezioni endovenose, la concentrazione plasmatica media massima (C_max) è di circa 13,6 µmol/l. La C_max corrispondente alle dosi orali è di circa 4,6 µmol/l. Si osserva un minore aumento (circa il 30 %) dell’esposizione totale con la somministrazione endovenosa rispetto a quella orale. È stata osservata una relazione lineare dose-dipendente nell’esposizione con infusione endovenosa di esomeprazolo della durata di 30 minuti (dosi di 40 mg, 80 mg o 120 mg), seguita da infusione prolungata (a 4 mg/ora o 8 mg/ora) per 23,5 ore.

I principali metaboliti dell’esomeprazolo non influenzano la secrezione del succo gastrico. Circa l’80 % della dose orale di esomeprazolo viene eliminato sotto forma di metaboliti con le urine, il resto con le feci. Meno dell’1 % del composto originale viene eliminato con le urine.

Pazienti in gruppi particolari

Circa il 2,9 ± 1,5 % della popolazione non possiede l’enzima CYP2C19 funzionante ed è definito metabolizzatore lento. In questi soggetti, il metabolismo dell’esomeprazolo è probabilmente catalizzato principalmente dal CYP3A4. Dopo somministrazione orale ripetuta di esomeprazolo alla dose di 40 mg una volta al giorno, l’esposizione totale media è stata circa il 100 % più alta nei metabolizzatori lenti rispetto ai soggetti con enzima CYP2C19 funzionante (metabolizzatori rapidi). La C_max è risultata aumentata di circa il 60 %. Differenze simili sono state osservate anche con somministrazione endovenosa di esomeprazolo. Questi dati non richiedono modifiche nel dosaggio dell’esomeprazolo.

Il metabolismo dell’esomeprazolo è modificato in misura trascurabile negli anziani (71-80 anni).

Dopo una singola dose orale di esomeprazolo da 40 mg, l’AUC nelle donne è circa il 30 % più alta rispetto agli uomini. Non è stata osservata una differenza legata al sesso con somministrazione ripetuta una volta al giorno. Differenze simili sono state osservate con somministrazione endovenosa di esomeprazolo. Questi dati non influenzano il dosaggio dell’esomeprazolo.

Il metabolismo dell’esomeprazolo può essere alterato nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata. Nei pazienti con grave compromissione epatica, la velocità di metabolismo è ridotta, con conseguente raddoppio dell’esposizione totale all’esomeprazolo. Pertanto, nei pazienti con MRGE e grave compromissione epatica, la dose massima non deve superare i 20 mg. Nel caso di ulcera emorragica e grave compromissione epatica, dopo una dose iniziale bolus di 80 mg, un’infusione endovenosa prolungata a una velocità massima di 4 mg/ora per 71,5 ore può essere sufficiente. L’esomeprazolo o i suoi principali metaboliti non mostrano tendenza all’accumulo con somministrazione una volta al giorno.

Non sono stati condotti studi in pazienti con compromissione renale. Poiché i reni sono responsabili dell’eliminazione dei metaboliti dell’esomeprazolo, ma non del composto principale, non ci si aspettano alterazioni del metabolismo nei pazienti con compromissione renale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Adulti

• Terapia antisecretoria quando non è possibile utilizzare la via orale, ad esempio:
  • malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) in pazienti con esofagite e/o sintomi gravi da reflusso;
  • trattamento delle ulcere gastriche associate alla terapia con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS);
  • prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali associate alla terapia con FANS in pazienti a rischio.
• Prevenzione della ricomparsa di emorragia in pazienti dopo trattamento endoscopico di emorragia acuta da ulcera gastrica o duodenale.

Bambini di età compresa tra 1 e 18 anni

• Terapia antisecretoria quando non è possibile utilizzare la via orale, ad esempio:
  • malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) in pazienti con esofagite da reflusso erosiva e/o sintomi gravi da reflusso.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all’esomeprazolo o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale, o ai benzimidazoli sostituiti.

L’esomeprazolo non deve essere utilizzato contemporaneamente ad atazanavir e nelfinavir (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto dell’esomeprazolo sulla farmacocinetica di altri medicinali

Inibitori della proteasi

Sono state osservate interazioni tra omeprazolo e alcuni inibitori della proteasi. L’importanza clinica e i meccanismi di queste interazioni non sono sempre noti. L’aumento del pH del succo gastrico durante la terapia con omeprazolo può alterare l’assorbimento degli inibitori della proteasi. Altri meccanismi di interazione sono possibili attraverso l’inibizione del CYP2C19.

È stato riportato che la co-somministrazione di omeprazolo riduce i livelli ematici di atazanavir e nelfinavir; pertanto, la somministrazione concomitante non è raccomandata. La co-somministrazione di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani ha causato una riduzione significativa dell’esposizione ad atazanavir (riduzione dell’AUC, della Cmax e della concentrazione minima (Cmin) di circa il 75%). L’aumento della dose di atazanavir a 400 mg non ha compensato l’effetto dell’omeprazolo sull’esposizione ad atazanavir. La co-somministrazione di omeprazolo (20 mg al giorno) con atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani ha ridotto l’esposizione ad atazanavir di circa il 30% rispetto all’esposizione osservata con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno senza omeprazolo 20 mg al giorno. La co-somministrazione di omeprazolo (40 mg al giorno) ha ridotto i valori medi dell’AUC, della Cmax e della Cmin di nelfinavir del 36-39%, e i valori medi dell’AUC, della Cmax e della Cmin del metabolita farmacologicamente attivo M8 del 75-92%. A causa della somiglianza degli effetti farmacodinamici e delle proprietà farmacocinetiche tra omeprazolo ed esomeprazolo, non è raccomandata la somministrazione concomitante con atazanavir (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni di impiego»), mentre la co-somministrazione di esomeprazolo e nelfinavir è controindicata (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Un aumento della concentrazione ematica di saquinavir (somministrato concomitantemente a ritonavir) dell’80-100% è stato osservato con la co-somministrazione di omeprazolo (40 mg al giorno). L’omeprazolo alla dose di 20 mg al giorno non ha influenzato l’esposizione a darunavir (somministrato concomitantemente a ritonavir) e ad amprenavir (in associazione con ritonavir). L’uso di esomeprazolo alla dose di 20 mg al giorno non ha influenzato l’esposizione ad amprenavir (in associazione con ritonavir o da solo). L’uso di omeprazolo alla dose di 40 mg al giorno non ha modificato l’esposizione a lopinavir (in associazione con ritonavir).

Metotrexato

Durante la somministrazione concomitante di metotrexato e inibitori della pompa protonica (IPP), in alcuni pazienti si è osservato un aumento dei livelli di metotrexato. Nella somministrazione di metotrexato ad alte dosi, si deve considerare la sospensione temporanea di esomeprazolo.

Tacrolimus

Con la somministrazione concomitante di esomeprazolo è stato osservato un aumento dei livelli ematici di tacrolimus. È necessario effettuare un monitoraggio intensivo della concentrazione di tacrolimus e della funzionalità renale (clearance della creatinina), e, se necessario, aggiustare la dose di tacrolimus.

Medicinali il cui assorbimento è dipendente dal pH

La riduzione dell’acidità del succo gastrico durante il trattamento con esomeprazolo e altri IPP può ridurre o aumentare l’assorbimento di medicinali il cui assorbimento dipende dal pH gastrico. Come con altri medicinali che riducono l’acidità gastrica, l’assorbimento di farmaci come il ketoconazolo, l’itraconazolo e l’erlotinib può essere ridotto, mentre l’assorbimento della digossina può essere aumentato durante il trattamento con esomeprazolo. Con la co-somministrazione di omeprazolo (20 mg al giorno) e digossina in volontari sani, la biodisponibilità della digossina è aumentata del 10% (fino al 30% in due su dieci partecipanti). Gli effetti tossici della digossina sono stati raramente segnalati. Tuttavia, si deve prestare cautela quando si somministrano alte dosi di esomeprazolo a pazienti anziani. È necessario intensificare il monitoraggio della concentrazione ematica di digossina.

Medicinali metabolizzati dal CYP2C19

L’esomeprazolo inibisce il CYP2C19, l’enzima principale responsabile del suo metabolismo. Pertanto, quando l’esomeprazolo viene somministrato in associazione con medicinali metabolizzati dal CYP2C19, come diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina e fenitoina, la concentrazione plasmatica di questi farmaci può aumentare e potrebbe essere necessaria una riduzione della loro dose. Studi di interazione in vivo con la formulazione per somministrazione endovenosa ad alte dosi (80 mg + 8 mg/ora) non sono stati condotti. L’effetto dell’esomeprazolo su medicinali metabolizzati dal CYP2C19 in tale regime terapeutico potrebbe essere più pronunciato, e i pazienti devono essere attentamente monitorati per effetti indesiderati durante il periodo di 3 giorni di somministrazione endovenosa.

Diazepam

La co-somministrazione orale di 30 mg di esomeprazolo ha determinato una riduzione del 45% del clearance del diazepam, substrato del CYP2C19.

Fenitoina

Con la co-somministrazione orale di 40 mg di esomeprazolo e fenitoina, la concentrazione minima plasmatica di fenitoina in pazienti con epilessia è aumentata del 13%. Si raccomanda di monitorare la concentrazione plasmatica di fenitoina all’inizio e alla sospensione della terapia con esomeprazolo.

Voriconazolo

La somministrazione di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) ha causato un aumento della Cmax e dell’AUCτ del voriconazolo (substrato del CYP2C19) rispettivamente del 15% e del 41%.

Cilostazolo

L’omeprazolo, come l’esomeprazolo, è un inibitore del CYP2C19. In volontari sani, in uno studio incrociato, la somministrazione di omeprazolo alla dose di 40 mg ha determinato un aumento della Cmax e dell’AUC del cilostazolo rispettivamente del 18% e del 26%, e di uno dei suoi metaboliti attivi rispettivamente del 29% e del 69%.

Cisapride

La co-somministrazione orale di 40 mg di esomeprazolo e cisapride in volontari sani ha determinato un aumento dell’AUC del 32% e del t1/2 del 31%, ma non è stato osservato un significativo aumento della Cmax o dei livelli plasmatici di cisapride. Non è stato osservato un prolungamento significativo dell’intervallo QTc, che si verifica con la monoterapia con cisapride, quando cisapride è stato somministrato in combinazione con esomeprazolo.

Warfarin

Uno studio clinico ha dimostrato che, con la co-somministrazione orale di esomeprazolo 40 mg in pazienti in terapia con warfarin, il tempo di coagulazione è rimasto entro limiti accettabili. Tuttavia, nel periodo post-marketing, sono stati segnalati alcuni casi isolati di aumento clinicamente significativo del rapporto normalizzato internazionale (INR) con la co-somministrazione di questi medicinali. Si raccomanda di effettuare un monitoraggio all’inizio e alla fine della co-somministrazione di esomeprazolo e warfarin o di altri derivati cumarinici.

Clopidogrel

I risultati della valutazione dell’interazione farmacocinetica (PK)/farmacodinamica (PD) tra clopidogrel (dose di carico 300 mg/dose di mantenimento 75 mg al giorno) ed esomeprazolo (40 mg al giorno per via orale), ottenuti in studi con volontari sani, hanno mostrato una riduzione media dell’esposizione al metabolita attivo del clopidogrel del 40% e una riduzione media del massimo indice di inibizione (indotta da ADP) dell’aggregazione piastrinica del 14%.

In uno studio con volontari sani, quando clopidogrel è stato somministrato insieme a esomeprazolo e acido acetilsalicilico (AAS) in una combinazione fissa di dosi (20 mg + 81 mg rispettivamente), rispetto alla monoterapia con clopidogrel, si è osservata una riduzione dell’esposizione al metabolita attivo del clopidogrel di quasi il 40%. Tuttavia, il livello massimo di inibizione (indotta da ADP) dell’aggregazione piastrinica in questi soggetti è stato simile tra il gruppo di monoterapia con clopidogrel e il gruppo con clopidogrel somministrato insieme a esomeprazolo e AAS.

Negli studi osservazionali e clinici sono stati ottenuti dati contrastanti riguardo agli aspetti clinici dell’interazione PK/PD tra esomeprazolo e gli eventi cardiovascolari maggiori. Come misura precauzionale, si deve evitare la somministrazione concomitante di esomeprazolo e clopidogrel.

Medicinali senza interazione clinicamente rilevante

Amoxicillina o chinidina

È stato dimostrato che l’esomeprazolo non ha effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica dell’amoxicillina o della chinidina.

Naprossene o rofecoxib

Gli studi condotti con la somministrazione concomitante di esomeprazolo e naprossene o rofecoxib non hanno evidenziato interazioni farmacocinetiche clinicamente significative durante studi a breve termine.

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica dell’esomeprazolo

Medicinali che inibiscono il CYP2C19 e/o il CYP3A4

L’esomeprazolo è metabolizzato dal CYP2C19 e dal CYP3A4. La co-somministrazione orale di esomeprazolo e claritromicina (inibitore del CYP3A4, 500 mg due volte al giorno) ha raddoppiato l’AUC dell’esomeprazolo. La co-somministrazione di esomeprazolo e un inibitore combinato del CYP2C19 e del CYP3A4 può portare a un aumento dell’esposizione all’esomeprazolo superiore al doppio. L’inibitore del CYP2C19 e del CYP3A4 voriconazolo ha aumentato l’AUCτ dell’omeprazolo del 280%. La correzione della dose di esomeprazolo non è sempre necessaria in queste situazioni. Tuttavia, potrebbe essere necessaria in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica e nei casi in cui è indicato un trattamento a lungo termine.

Medicinali che inducono l’attività del CYP2C19 e/o del CYP3A4

Medicinali (come la rifampicina e l’erba di San Giovanni) in grado di stimolare il CYP2C19 o il CYP3A4 o entrambi gli enzimi possono ridurre la concentrazione ematica di esomeprazolo aumentandone il metabolismo.

Bambini

Gli studi sull’interazione farmacologica sono stati condotti solo con adulti.

Caratteristiche particolari di impiego.

In caso di qualsiasi sintomo allarmante (come, ad esempio, una significativa e imprevedibile perdita di peso, vomito intermittente, disfagia, ematemisi o melena) e in caso di sospetto o presenza di ulcera gastrica, si deve escludere una malattia maligna, poiché l'esomeprazolo può mascherare i sintomi e ritardare la diagnosi.

Infezioni gastrointestinali

La terapia con IPP può aumentare leggermente il rischio di infezioni gastrointestinali, come quelle causate da Salmonella e Campylobacter (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Assorbimento della vitamina B12

L'esomeprazolo, come tutti i medicinali che bloccano la secrezione acida, può inibire l'assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) a causa dell'ipo- o acloridria. Ciò va tenuto in considerazione quando si somministra il medicinale a pazienti con riserve corporee ridotte di vitamina o con fattori di rischio di ridotto assorbimento della vitamina B12 durante un trattamento prolungato.

Ipermagnesiemia

Casi di grave ipomagnesiemia sono stati osservati in pazienti trattati con IPP, come l'esomeprazolo, per almeno tre mesi e nella maggior parte dei casi per un anno. L'ipomagnesiemia può manifestarsi con sintomi gravi come affaticamento, tetania, delirio, crampi, vertigini e aritmia ventricolare, ma il suo sviluppo può essere graduale e passare inosservato. Nella maggior parte dei pazienti con ipomagnesiemia, le condizioni miglioravano con la terapia sostitutiva di magnesio e l'interruzione del trattamento con IPP.

Ai pazienti che richiedono un trattamento prolungato o che assumono IPP insieme a digossina o ad altri medicinali che possono causare ipomagnesiemia (ad esempio diuretici), può essere utile misurare il livello di magnesio prima dell'inizio del trattamento con IPP e periodicamente durante la terapia.

Rischio di fratture

Gli IPP, specialmente se utilizzati ad alte dosi e per periodi prolungati (> 1 anno), possono aumentare leggermente il rischio di fratture del femore, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto negli anziani o in pazienti con altri fattori di rischio. I risultati degli studi osservazionali indicano che gli IPP possono aumentare il rischio generale di fratture dal 10% al 40%. In parte, questo aumento può essere attribuito ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono essere trattati secondo le linee guida cliniche vigenti e devono ricevere un'adeguata quantità di vitamina D e calcio.

Lupus eritematoso cutaneo subacuto

L'uso di IPP è stato associato a casi molto rari di lupus eritematoso cutaneo subacuto. Se si manifestano lesioni, specialmente nelle aree esposte alla luce solare, associate ad artralgia, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico, che valuterà la necessità di interrompere il trattamento con esomeprazolo. L'insorgenza di lupus eritematoso cutaneo subacuto in pazienti durante un precedente trattamento con IPP può aumentare il rischio di sviluppare tale condizione con l'uso di altri IPP.

Combinazione con altri medicinali

Non è raccomandato l'uso concomitante di esomeprazolo e atazanavir (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se non è possibile evitare la combinazione di atazanavir con IPP, si raccomanda un attento monitoraggio clinico dei pazienti e un aumento della dose di atazanavir a 400 mg in associazione con 100 mg di ritonavir; la dose di esomeprazolo non deve superare i 20 mg.

L'esomeprazolo è un inibitore del CYP2C19. All'inizio e alla fine della terapia con esomeprazolo, si deve considerare la possibilità di interazioni con medicinali metabolizzati dal CYP2C19. È stata osservata un'interazione tra clopidogrel ed omeprazolo (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L'importanza clinica di questa interazione non è stata definita con precisione. Come misura precauzionale, non è raccomandato l'uso concomitante di esomeprazolo e clopidogrel.

Reazioni avverse cutanee gravi (SCARs)

Durante il trattamento con esomeprazolo sono stati riportati casi molto rari di gravi reazioni avverse cutanee (SCARs), inclusi eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica e reazioni da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono mettere in pericolo la vita.

I pazienti con eritema multiforme/sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica/DRESS devono essere informati sui possibili segni e sintomi di gravi reazioni cutanee avverse e devono consultare immediatamente il medico in caso di comparsa di qualsiasi sintomo caratteristico.

In caso di comparsa di segni e sintomi di gravi reazioni cutanee, il trattamento con esomeprazolo deve essere interrotto immediatamente e deve essere fornita un'ulteriore assistenza medica/monitoraggio attento dello stato del paziente.

Il medicinale non deve essere riassunto nei pazienti con eritema multiforme/sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica/DRESS.

Influenza sui risultati degli esami di laboratorio

L'aumento del livello di CgA può influenzare i risultati degli esami di laboratorio per la diagnosi di tumori neuroendocrini. Per evitarlo, si deve interrompere temporaneamente il trattamento con esomeprazolo almeno cinque giorni prima della misurazione del livello di CgA.

Se i livelli di CgA e gastrina non si normalizzano dopo la prima misurazione, si devono effettuare misurazioni ripetute 14 giorni dopo l'interruzione del trattamento con IPP.

Un flaconcino contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per 40 mg, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

I dati sull'uso di esomeprazolo durante la gravidanza sono limitati. Un numero maggiore di dati epidemiologici sull'uso della miscela racemica di omeprazolo durante la gravidanza indica l'assenza di rischio di malformazioni congenite o di effetti tossici del farmaco sul feto. Negli studi sugli animali con esomeprazolo non sono stati osservati effetti dannosi diretti o indiretti sullo sviluppo dell'embrione/feto.

Negli studi sugli animali con la miscela racemica non sono stati osservati effetti dannosi diretti o indiretti sul corso della gravidanza, sul parto o sullo sviluppo postnatale. Si deve usare cautela quando si prescrive il medicinale Esom a donne in gravidanza.

Una quantità moderata di dati sull'uso del medicinale in donne in gravidanza (da 300 a 1000 casi di gravidanza) indica l'assenza di rischio di malformazioni congenite o di effetti tossici dell'esomeprazolo sul feto/sulla salute del neonato.

I risultati degli studi sugli animali indicano l'assenza di effetti dannosi diretti o indiretti del farmaco sulla funzione riproduttiva a causa della sua tossicità.

Periodo di allattamento

Non è noto se l'esomeprazolo passi nel latte materno. Le informazioni sull'effetto dell'esomeprazolo sui neonati/lattanti sono insufficienti. L'esomeprazolo non deve essere usato durante l'allattamento.

Fertilità

I risultati degli studi sugli animali con la miscela racemica di omeprazolo indicano l'assenza di effetti dell'omeprazolo sulla fertilità in caso di somministrazione orale del farmaco.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

L'esomeprazolo ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Sono state riportate reazioni avverse come vertigini (non comuni) e offuscamento della vista (non comuni) (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Se tali disturbi si verificano, i pazienti non devono guidare veicoli né usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione

Dosaggio

Adulti

Terapia antisecretoria in caso di impossibilità di somministrazione orale

Nei pazienti che non possono assumere il medicinale per via orale, il farmaco può essere somministrato per via parenterale alla dose di 20-40 mg una volta al giorno. La dose per i pazienti con esofagite da reflusso è di 40 mg una volta al giorno. La dose per i pazienti che ricevono trattamento sintomatico per malattia da reflusso gastroesofageo è di 20 mg una volta al giorno.

Nel trattamento delle ulcere gastriche indotte dall’uso di FANS, la dose abituale è di 20 mg una volta al giorno. Per la prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali indotte dalla terapia con FANS, ai pazienti a rischio viene prescritto il medicinale alla dose di 20 mg una volta al giorno.

Generalmente, la somministrazione endovenosa del medicinale è di breve durata; i pazienti devono essere passati alla terapia orale il più rapidamente possibile.

Prevenzione della ricomparsa di emorragia nei pazienti dopo trattamento endoscopico di emorragia acuta da ulcera gastrica o duodenale

Dopo trattamento endoscopico terapeutico di emorragia acuta da ulcera gastrica o duodenale, somministrare 80 mg di medicinale come infusione bolus in 30 minuti, seguita da infusione endovenosa continua a una velocità di 8 mg/ora per 3 giorni (72 ore).

Dopo il trattamento parenterale, la terapia deve essere proseguita con farmaci orali inibitori della secrezione acida.

Modalità di somministrazione

Le istruzioni per la preparazione della soluzione ricostituita sono riportate più avanti in questa sezione («Istruzioni per l’uso, la somministrazione e lo smaltimento (quando applicabile)»).

Iniezioni

Dosaggio 40 mg

5 ml di soluzione ricostituita (8 mg/ml) vanno somministrati come iniezione endovenosa in almeno 3 minuti.

Dosaggio 20 mg

2,5 ml o metà della soluzione ricostituita (8 mg/ml) vanno somministrati come iniezione endovenosa in almeno 3 minuti. Il prodotto non utilizzato deve essere smaltito.

Infusioni

Dosaggio 40 mg

La soluzione ricostituita va somministrata come infusione endovenosa della durata di 10-30 minuti.

Dosaggio 20 mg

Metà della soluzione ricostituita va somministrata come infusione endovenosa della durata di 10-30 minuti. Il prodotto non utilizzato deve essere smaltito.

Dosaggio bolus 80 mg

La soluzione ricostituita va somministrata come infusione endovenosa continua per 30 minuti.

Dosaggio 8 mg/ora

La soluzione ricostituita va somministrata come infusione endovenosa prolungata per 71,5 ore (velocità di infusione calcolata pari a 8 mg/ora; la stabilità della soluzione ricostituita è indicata nella sezione «Modalità di somministrazione»).

Pazienti di gruppi particolari

Alterazioni della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione renale non è necessaria alcuna correzione del dosaggio. Poiché l’esperienza nell’uso del medicinale nei pazienti con grave insufficienza renale è limitata, tali pazienti devono essere trattati con cautela (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzionalità epatica

ERGE: nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione del dosaggio. Nei pazienti con grave compromissione epatica non si deve superare la dose massima di Esom – 20 mg (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Ulcere emorragiche: nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione del dosaggio; nei pazienti con grave compromissione epatica, dopo la somministrazione della dose iniziale bolus di 80 mg di Esom per infusione, la somministrazione successiva come infusione endovenosa prolungata a una velocità di 4 mg/ora per 71,5 ore può essere sufficiente (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio.

Bambini

Dosaggio

Bambini di età compresa tra 1 e 18 anni

Terapia antisecretoria quando non è possibile la somministrazione orale

Nei pazienti che non possono assumere il medicinale per via orale, durante il periodo completo di trattamento dell’ERGE, il farmaco può essere somministrato per via parenterale una volta al giorno (le dosi sono indicate nella tabella sottostante).

Generalmente, il trattamento con il medicinale per somministrazione endovenosa è di breve durata; i pazienti devono essere passati alla terapia orale il più rapidamente possibile.

Dosaggi raccomandati di esomeprazolo per somministrazione endovenosa

Modalità di somministrazione

Le istruzioni per la preparazione della soluzione ricostituita sono riportate in questa sezione più avanti («Istruzioni per l'uso, l'applicazione e lo smaltimento (nei casi pertinenti)»).

Iniezioni

Dose da 40 mg

5 ml di soluzione ricostituita (8 mg/ml) vanno somministrati come iniezione endovenosa della durata di almeno 3 minuti.

Dose da 20 mg

2,5 ml o metà della soluzione ricostituita (8 mg/ml) vanno somministrati come iniezione endovenosa della durata di almeno 3 minuti. Il residuo non utilizzato deve essere smaltito.

Dose da 10 mg

1,25 ml di soluzione ricostituita (8 mg/ml) vanno somministrati come iniezione endovenosa della durata di almeno 3 minuti. Il residuo non utilizzato deve essere smaltito.

Infusioni

Dose da 40 mg

La soluzione ricostituita va somministrata come infusione endovenosa della durata di 10-30 minuti.

Dose da 20 mg

Metà della soluzione ricostituita va somministrata come infusione endovenosa della durata di 10-30 minuti. Il residuo non utilizzato deve essere smaltito.

Dose da 10 mg

Un quarto della soluzione ricostituita va somministrato come infusione endovenosa della durata di 10-30 minuti. Il residuo non utilizzato deve essere smaltito.

Istruzioni per l'uso, l'applicazione e lo smaltimento (nei casi pertinenti)

Prima dell'uso, la soluzione ricostituita deve essere ispezionata visivamente per verificare la presenza di particelle e variazioni di colore. Deve essere utilizzata solo soluzione limpida. La soluzione è destinata all'uso singolo.

Qualora non sia necessario l'intero contenuto del flacone ricostituito, il residuo non utilizzato deve essere smaltito secondo le normative locali.

Soluzione per iniezione da 40 mg

Preparare la soluzione per iniezione (8 mg/ml) aggiungendo 5 ml di sodio cloruro 0,9 % per uso endovenoso al flacone contenente 40 mg di esomeprazolo.

La soluzione ricostituita per iniezione è limpida, incolore o leggermente giallastra.

Soluzione per infusione da 40 mg

Preparare la soluzione per infusione sciogliendo il contenuto di un flacone da 40 mg di esomeprazolo in 100 ml di sodio cloruro 0,9 % per uso endovenoso.

Soluzione per infusione da 80 mg

Preparare la soluzione per infusione sciogliendo il contenuto di due flaconi da 40 mg di esomeprazolo in 100 ml di sodio cloruro 0,9 % per uso endovenoso.

La soluzione ricostituita per infusione è limpida, incolore o leggermente giallastra.

Stabilità dopo la ricostituzione della soluzione. È stata dimostrata stabilità chimica e fisica in condizioni di utilizzo per 12 ore a temperatura ambiente non superiore a 30 °C. Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente.

Popolazione pediatrica.

Può essere utilizzato nei bambini a partire da 1 anno di età come trattamento antisecretoire quando non è possibile la somministrazione orale.

Sovradosaggio.

L'esperienza riguardo a sovradosaggi intenzionali è finora molto limitata. I sintomi osservati dopo assunzione orale di una dose di 280 mg sono stati disturbi gastrointestinali e debolezza. L'assunzione orale singola di 80 mg di esomeprazolo e la somministrazione endovenosa di 308 mg di esomeprazolo nell'arco di 24 ore non hanno causato conseguenze. Non esiste un antidoto specifico. L'esomeprazolo è fortemente legato alle proteine plasmatiche, pertanto è scarsamente eliminato con la dialisi. Come in ogni caso di sovradosaggio, si raccomanda un trattamento sintomatico e misure di supporto generali.

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati più comunemente osservati durante gli studi clinici (così come nel periodo successivo all’immissione in commercio del medicinale) sono: cefalea, dolore addominale, diarrea e nausea. Inoltre, il profilo di sicurezza dell’uso del medicinale risulta essere coerente tra le diverse forme farmaceutiche, le indicazioni terapeutiche, le fasce d’età e le popolazioni di pazienti. Non sono stati osservati effetti indesiderati dipendenti dalla dose.

Elenco degli effetti indesiderati (vedere tabella sottostante)

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono stati osservati o sospettati durante il programma di studi clinici sull’Esomeprazolo con somministrazione orale o endovenosa, nonché durante il monitoraggio post-commercializzazione con somministrazione orale del medicinale. Le reazioni sono classificate in base alla frequenza di insorgenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 - < 1/10); non comune (≥ 1/1000 - < 1/100); raro (≥ 1/10000 - < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

*Le reazioni nel sito di somministrazione sono state osservate principalmente nello studio con l'uso di dosi elevate per 3 giorni (72 ore).

Alterazioni visive irreversibili sono state riportate in singoli casi in pazienti gravemente malati che ricevevano omeprazolo (razemato) per via endovenosa, specialmente a dosi elevate; tuttavia, non è stato stabilito un nesso causale.

Popolazione pediatrica

Sono disponibili dati di uno studio volto a valutare la farmacocinetica dell'impiego endovenoso ripetuto di esomeprazolo per 4 giorni con somministrazione una volta al giorno in bambini di età compresa tra 0 e 18 anni (vedere sezione «Farmacocinetica»). Complessivamente, 57 pazienti (8 bambini di età compresa tra 1 e 5 anni) sono stati inclusi nella valutazione della sicurezza del medicinale. I dati sulla sicurezza del farmaco sono coerenti con il noto profilo di sicurezza dell'esomeprazolo e non sono emerse nuove preoccupazioni per la sicurezza dei pazienti.

Segnalazione delle reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale al riparo dalla luce, a una temperatura non superiore a 30 ºC. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Questo medicinale non deve essere utilizzato con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Confezionamento.

1 flaconcino con liofilizzato in una confezione.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Aspiro Pharma Limited/Aspiro Pharma Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Sy.No.321, Biotech park, Phase-III, Karkapatla Village, Markook Mandal, Siddipet Dist-502281, Telangana State, India.