ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ERTAPENEM-VISTA (ERTAPENEM-VISTA)

Composizione:

Principio attivo: ertapenem;

1 flaconcino contiene ertapenem sodico equivalente a ertapenem 1 g;

Eccipienti: sodio idrocarbonato, sodio idrossido.

Forma farmaceutica. Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere da bianca a giallo chiaro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Antibiotici beta-lattamici. Carbapenemi. Codice ATC J01D H03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

L'ertapenem inibisce la sintesi della parete cellulare batterica legandosi alle proteine leganti la penicillina (PLP). In Escherichia coli presenta un più forte legame con le PLP 2 e 3.

Meccanismo di resistenza.

Nei ceppi considerati sensibili all'ertapenem, la resistenza è stata raramente osservata negli studi di sorveglianza effettuati in Europa. In alcuni ceppi resistenti è stata osservata resistenza anche ad altri antibiotici della classe dei carbapenemi. L'ertapenem è stabile all'idrolisi da parte della maggior parte delle classi di beta-lattamasi, comprese penicillinasi, cefalosporinasi e beta-lattamasi a spettro esteso, ma non dalle metallo-beta-lattamasi.

Gli stafilococchi e gli enterococchi resistenti alla meticillina sono resistenti all'ertapenem a causa dell'insensibilità delle PLP bersaglio; P. aeruginosa e altri batteri non fermentanti sono generalmente resistenti, probabilmente a causa di un limitato passaggio attraverso la membrana e di un attivo efflusso cellulare.

La resistenza tra i microrganismi appartenenti alla famiglia Enterobacteriaceae è rara, e l'ertapenem è generalmente attivo contro i ceppi produttori di beta-lattamasi a spettro esteso. Tuttavia, la resistenza può manifestarsi quando sono presenti beta-lattamasi a spettro esteso o altre potenti beta-lattamasi (ad esempio di tipo AmpC) associate a una ridotta permeabilità dovuta alla perdita di una o più proteine della membrana esterna o a un sistema di efflusso attivo. La resistenza può anche emergere in seguito all'acquisizione di beta-lattamasi con elevata attività idrolitica nei confronti dei carbapenemi (in particolare, metallo-beta-lattamasi di tipo IMP e VIM o di tipo KPC), sebbene questo fenomeno sia raro.

Il meccanismo d'azione dell'ertapenem è diverso da quello di altre classi di antibiotici, come chinoloni, aminoglicosidi, macrolidi e tetracicline. Non esiste resistenza crociata tra ertapenem e questi agenti. Tuttavia, i microrganismi possono sviluppare resistenza a più di una classe di antibiotici se il meccanismo coinvolge o include la ridotta permeabilità ad alcune molecole e/o pompe di efflusso.

Punti di interruzione.

I punti di interruzione della concentrazione minima inibitoria (MIC), stabiliti dal Comitato europeo per la valutazione della sensibilità agli antimicrobici (EUCAST), sono i seguenti:

Enterobacterales: sensibili ≤ 0,5 mg/l e resistenti > 0,5 mg/l;
Streptococcus pneumoniae: sensibili ≤ 0,5 mg/l e resistenti > 0,5 mg/l;
Haemophilus influenzae: sensibili ≤ 0,5 mg/l e resistenti > 0,5 mg/l;
M. catarrhalis: sensibili ≤ 0,5 mg/l e resistenti > 0,5 mg/l;
microrganismi anaerobi Gram-negativi: sensibili ≤ 0,5 mg/l e resistenti > 0,5 mg/l;
microrganismi anaerobi Gram-positivi: sensibili ≤ 0,5 mg/l e resistenti > 0,5 mg/l;
streptococchi del gruppo Viridans: sensibili ≤ 0,5 mg/l e resistenti > 0,5 mg/l;
punti di interruzione non associati a nessun ceppo: sensibili ≤ 0,5 mg/l e resistenti > 0,5 mg/l.

Nota: la sensibilità degli stafilococchi all'ertapenem è determinata in base alla sensibilità alla meticillina, e la sensibilità degli streptococchi dei gruppi A, B, C e G è determinata in base alla sensibilità alla benzilpenicillina.

È inoltre opportuno considerare i punti di interruzione locali della MIC, qualora disponibili. Sensibilità dei microrganismi.

La diffusione della resistenza acquisita in singole specie può variare nel tempo e in base alla regione geografica; pertanto, informazioni sulla distribuzione locale della resistenza sono molto utili, specialmente nel trattamento delle infezioni gravi. Sono stati descritti focolai localizzati di infezioni causate da microrganismi resistenti ai carbapenemi nell'Unione Europea. Di seguito sono riportate le stime approssimative della sensibilità dei microrganismi all'ertapenem.

Ceppi moderatamente sensibili.

Microrganismi anaerobi Gram-positivi: stafilococchi resistenti alla meticillina (inclusi Staphylococcus aureus)*, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus pneumoniae *†, Streptococcus pyogenes.

Microrganismi anaerobi Gram-negativi: Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae*, Moraxella catarrhalis*, Morganella morganii, Proteus mirabilis *, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Microrganismi anaerobi: ceppi di Clostridium (escluso C. difficile)*, ceppi di Eubacterium *, ceppi di Fusobacterium *, ceppi di Peptostreptococcus *, Porphyromonas asaccharolytica*, ceppi di Prevotella *.

Ceppi che possono sviluppare resistenza

Microrganismi aerobi Gram-positivi: stafilococchi resistenti alla meticillina+#. Microrganismi anaerobi: Bacteroides fragilis e altre specie del gruppo B. fragilis*.

Organismi con resistenza intrinseca

Microrganismi aerobi Gram-positivi: Corynebacterium jeikeium, enterococchi, inclusi Enterococcus faecalis e Enterococcus faecium.

Microrganismi aerobi Gram-negativi: ceppi di Aeromonas, ceppi di Acinetobacter, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.

Microrganismi anaerobi: ceppi di Lactobacillus.

Altri: ceppi di Chlamydia, ceppi di Mycoplasma, ceppi di Rickettsia, ceppi di Legionella.

* Attività soddisfacente osservata negli studi clinici.

† L'efficacia dell'ertapenem nel trattamento della polmonite comunitaria causata da Streptococcus pneumoniae resistente alla penicillina non è stata stabilita.

Frequenza di resistenza acquisita > 50%.

Gli stafilococchi resistenti alla meticillina (inclusi MRSA) sono sempre resistenti ai beta-lattamici.

Informazioni ottenute negli studi clinici.

Studi sull'efficacia nella pratica pediatrica.

In studi multicentrici randomizzati e controllati condotti su pazienti di età compresa tra 3 mesi e 17 anni, la sicurezza e successivamente l'efficacia dell'ertapenem nella pratica pediatrica sono state valutate principalmente.

Il rapporto tra pazienti con risposta clinica positiva al termine del trattamento e pazienti che hanno completato il trattamento è riportato nella Tabella 1.

Tabella 1

Tipo di malattia†	Gruppo d'età	Ertapenem-Vista		Ceftriaxone
Tipo di malattia†	Gruppo d'età	n/m	%	n/m	%
Polmonite comunitaria (PC)	Da 3 a 23 mesi	31/35	88,6	13/13	100,0
	Da 2 a 12 anni	55/57	96,5	16/17	94,1
	Da 13 a 17 anni	3/3	100,0	3/3	100,0
Tipo di malattia	Gruppo d'età	Ertapenem-Vista		Ticarcillina/clavulanato
Tipo di malattia	Gruppo d'età	n/m	%	n/m	%
Infezioni intra-addominali (IAI)	Da 2 a 12 anni	28/34	82,4	7/9	77,8
Infezioni intra-addominali (IAI)	Da 13 a 17 anni	15/16	93,8	4/6	66,7
Infezioni pelviche acute (IPA)	Da 13 a 17 anni	25/25	100,0	8/8	100,0

† 9 pazienti nel gruppo ertapenem (7 pazienti con PNA e 2 pazienti con IAI), 2 pazienti nel gruppo ceftriaxone (2 pazienti con PNA) e 1 paziente con IAI nel gruppo ticarcillina/clavulanato hanno avuto batteriemia secondaria al momento dell'inclusione nello studio.

n/m — numero di pazienti con esito positivo della valutazione / numero di pazienti valutati durante la visita post-trattamento.

Farmacocinetica.

Concentrazioni nel plasma sanguigno.

Le concentrazioni medie di ertapenem nel plasma sanguigno dopo somministrazione endovenosa in infusione di 30 minuti singola da 1 g a volontari sani adulti giovani (età compresa tra 25 e 45 anni) sono state di 155 µg/ml (Cmax) a 0,5 ore dopo la somministrazione della dose (alla fine dell'infusione), 9 µg/ml a 12 ore dopo la somministrazione della dose e 1 µg/ml a 24 ore dopo la somministrazione della dose.

L'area sotto la curva farmacocinetica concentrazione-tempo di ertapenem nel plasma sanguigno (AUC) negli adulti aumenta quasi proporzionalmente alla dose nell'intervallo da 0,5 g a 2 g.

Non si osserva accumulo di ertapenem negli adulti dopo somministrazione endovenosa ripetuta nell'intervallo da 0,5 g a 2 g al giorno.

Le concentrazioni medie di ertapenem nel plasma sanguigno dopo somministrazione endovenosa in infusione di 30 minuti singola da 15 mg/kg (fino a una dose massima di 1 g) a pazienti di età compresa tra 3 e 23 mesi sono state di 103,8 µg/ml (Cmax) a 0,5 ore dopo la somministrazione della dose (alla fine dell'infusione), 13,5 µg/ml a 6 ore dopo la somministrazione della dose e 2,5 µg/ml a 12 ore dopo la somministrazione della dose.

Le concentrazioni medie di ertapenem nel plasma sanguigno dopo somministrazione endovenosa in infusione di 30 minuti singola da 15 mg/kg (fino a una dose massima di 1 g) a pazienti di età compresa tra 2 e 12 anni sono state di 113,2 µg/ml (Cmax) a 0,5 ore dopo la somministrazione della dose (alla fine dell'infusione), 12,8 µg/ml a 6 ore dopo la somministrazione della dose e 3 µg/ml a 12 ore dopo la somministrazione della dose.

Le concentrazioni medie di ertapenem nel plasma sanguigno dopo somministrazione endovenosa in infusione di 30 minuti singola da 20 mg/kg (fino a una dose massima di 1 g) a pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni sono state di 170,4 µg/ml (Cmax) a 0,5 ore dopo la somministrazione della dose (alla fine dell'infusione), 7 µg/ml a 12 ore dopo la somministrazione della dose e 1,1 µg/ml a 24 ore dopo la somministrazione della dose.

Le concentrazioni medie di ertapenem nel plasma sanguigno dopo somministrazione endovenosa in infusione di 30 minuti singola da 1 g a tre pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni sono state di 155,9 µg/ml (Cmax) a 0,5 ore dopo la somministrazione della dose (alla fine dell'infusione) e di 6,2 µg/ml a 12 ore dopo la somministrazione della dose.

Distribuzione.

L'ertapenem si lega attivamente alle proteine plasmatiche umane. In volontari sani adulti giovani (età compresa tra 25 e 45 anni), il legame di ertapenem alle proteine plasmatiche diminuisce all'aumentare della concentrazione nel plasma sanguigno, da circa il 95 % di legame a una concentrazione plasmatica approssimativa < 50 µg/ml a circa il 92 % di legame a una concentrazione plasmatica approssimativa di 155 µg/ml (raggiungendo la concentrazione media alla fine dell'infusione dopo somministrazione endovenosa della dose da 1 g).

Il volume di distribuzione (Vdss) di ertapenem negli adulti è di circa 8 litri (0,11 l/kg), circa 0,2 l/kg di ertapenem nei bambini di età compresa tra 3 mesi e 12 anni e circa 0,16 l/kg di ertapenem nei bambini di età compresa tra 13 e 17 anni.

Le concentrazioni di ertapenem nel contenuto delle vescicole cutanee in pazienti adulti in ciascun sito di campionamento al terzo giorno di somministrazione endovenosa da 1 g al giorno indicano che il rapporto tra AUC nel contenuto delle vescicole cutanee e AUC nel plasma sanguigno è di 0,61. Studi in vitro indicano che l'effetto di ertapenem sul legame alle proteine plasmatiche di farmaci ad alto legame proteico (warfarin, etinilestradiolo e noretindrone) è molto lieve. La variazione del legame è < 12 % alla concentrazione massima di ertapenem nel plasma sanguigno dopo somministrazione della dose da 1 g. L'in vivo somministrazione di probenecid (500 mg ogni 6 ore) riduce la frazione legata di ertapenem nel plasma sanguigno alla fine dell'infusione da circa il 91 % a circa l'87 % in pazienti sottoposti a infusione endovenosa singola da 1 g. Si ritiene che l'effetto di questo cambiamento sia temporaneo. Un'interazione clinicamente significativa dovuta allo spiazzamento di un altro farmaco da parte di ertapenem o allo spiazzamento di ertapenem da parte di un altro farmaco è improbabile.

Studi in vitro indicano che ertapenem non inibisce il trasporto mediato dalla glicoproteina-P di digossina e vincristina e non è un substrato di questo trasporto. Metabolismo.

In volontari sani adulti giovani (età compresa tra 23 e 49 anni) dopo infusione endovenosa di ertapenem radioattivo da 1 g, la radioattività nel plasma sanguigno consiste principalmente di ertapenem (94 %). Il principale metabolita di ertapenem è un derivato ad anello aperto, formato dall'idrolisi dell'anello beta-lattamico mediata dalla diidropeptidasi-I.

Studi in vitro su microsomi epatici umani indicano che ertapenem non inibisce il metabolismo mediato da nessuna delle sei principali isoforme del citocromo: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4.

Eliminazione.

Dopo infusione endovenosa di ertapenem radioattivo da 1 g a volontari sani adulti giovani (età compresa tra 23 e 49 anni), circa l'80 % viene eliminato con le urine e il 10 % con le feci. Dell'80 % eliminato con le urine, circa il 38 % viene eliminato come farmaco invariato e circa il 37 % come metabolita ad anello aperto. In volontari sani adulti giovani (età compresa tra 18 e 49 anni) e pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni sottoposti a infusione endovenosa da 1 g, la semivita media di eliminazione dal plasma sanguigno è di circa 4 ore. La semivita media di eliminazione dal plasma sanguigno nei bambini di età compresa tra 3 mesi e 12 anni è di circa 2,5 ore. La concentrazione media di ertapenem nelle urine nell'intervallo 0–2 ore dopo la somministrazione di questa dose supera i 984 µg/ml e nell'intervallo 12–24 ore dopo la somministrazione di questa dose supera i 52 µg/ml.

Gruppi particolari di pazienti.

Sesso. La concentrazione di ertapenem nel plasma sanguigno è la stessa negli uomini e nelle donne.

Pazienti anziani. La concentrazione nel plasma sanguigno dopo infusione endovenosa di ertapenem alle dosi di 1 g e 2 g è leggermente più alta (rispettivamente circa del 39 % e del 22 %) nei volontari sani anziani (≥ 65 anni) rispetto a quella nei pazienti leggermente più giovani (< 65 anni). In assenza di grave insufficienza renale, non è necessaria alcuna correzione della dose per i pazienti anziani.

Bambini. La concentrazione di ertapenem nel plasma sanguigno è comparabile nei bambini di età compresa tra 13 e 17 anni e negli adulti dopo somministrazione endovenosa singola da 1 g.

Dopo somministrazione della dose di 20 mg/kg (fino a una dose massima di 1 g), i valori dei parametri farmacocinetici nei pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni sono stati generalmente comparabili a quelli nei volontari sani adulti giovani.

Per valutare i dati farmacocinetici dopo somministrazione della dose da 1 g a tutti i pazienti di questo gruppo d'età, i dati farmacocinetici sono stati calcolati con aggiustamento della dose a 1 g e assumendo linearità. Confrontando i risultati, si può concludere che la somministrazione di ertapenem da 1 g una volta al giorno consente di raggiungere un profilo farmacocinetico nei pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni paragonabile a quello osservato nei pazienti adulti. I rapporti tra le aree sotto la curva (pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni e adulti), la concentrazione alla fine dell'infusione e la concentrazione durante l'intervallo di dosaggio sono stati rispettivamente 0,99, 1,20 e 0,84.

Le concentrazioni nel plasma sanguigno durante l'intervallo di dosaggio dopo somministrazione endovenosa singola di ertapenem da 15 mg/kg a pazienti di età compresa tra 3 mesi e 12 anni sono comparabili alle concentrazioni nel plasma sanguigno durante l'intervallo di dosaggio dopo somministrazione endovenosa singola da 1 g a pazienti adulti (vedi «Concentrazioni nel plasma sanguigno» sopra). Il clearance plasmatico (ml/min/kg) di ertapenem nei pazienti di età compresa tra 3 mesi e 12 anni è circa il doppio rispetto a quello negli adulti. Dopo somministrazione della dose da 15 mg/kg, l'area sotto la curva e la concentrazione nel plasma sanguigno durante l'intervallo di dosaggio nei pazienti di età compresa tra 3 mesi e 12 anni sono state comparabili a quelle nei volontari sani adulti giovani che hanno ricevuto la dose da 1 g di ertapenem per via endovenosa. Insufficienza epatica. La farmacocinetica di ertapenem nei pazienti con insufficienza epatica non è stata stabilita. Data la bassa intensità del metabolismo del farmaco nel fegato, si può prevedere che un'alterazione della funzione epatica non influenzi la farmacocinetica di ertapenem. Pertanto, non è necessaria alcuna correzione del regime di dosaggio nei pazienti con insufficienza epatica.

Insufficienza renale. Dopo somministrazione endovenosa singola di ertapenem da 1 g agli adulti, l'AUC di ertapenem totale (legato e non legato) e di ertapenem non legato è la stessa nei pazienti con insufficienza renale di lieve entità (Clcr 60–90 ml/min/1,73 m²) e nei volontari sani (età compresa tra 25 e 82 anni). L'AUC di ertapenem totale e di ertapenem non legato aumenta nei pazienti con insufficienza renale moderata (Clcr 31–59 ml/min/1,73 m²) rispettivamente di circa 1,5 e 1,8 volte rispetto ai volontari sani. L'AUC di ertapenem totale e di ertapenem non legato aumenta nei pazienti con insufficienza renale grave (Clcr 5–30 ml/min/1,73 m²) rispettivamente di circa 2,6 e 3,4 volte rispetto ai volontari sani. L'AUC di ertapenem totale e di ertapenem non legato aumenta nei pazienti che necessitano di emodialisi rispettivamente di circa 2,9 e 6 volte tra le sessioni di dialisi rispetto ai volontari sani. Dopo somministrazione endovenosa singola di ertapenem da 1 g immediatamente prima di una sessione di emodialisi, circa il 30 % della dose somministrata viene ritrovato nel dializzato. Non sono disponibili dati sull'uso del farmaco nei bambini con insufficienza renale. Non ci sono dati sufficienti sulla sicurezza ed efficacia di ertapenem nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale e nei pazienti che necessitano di emodialisi per formulare raccomandazioni posologiche. Pertanto, ertapenem non deve essere utilizzato in questi pazienti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento.

Infezioni causate da ceppi sensibili di microrganismi:

infezioni intra-addominali complicate;
polmonite non ospedaliera;
infezioni ginecologiche acute;
infezioni complicate della cute e dei tessuti molli, inclusa l'infezione degli arti inferiori nel diabete («piede diabetico»);
infezioni complicate del tratto urinario, inclusa pielonefrite;
setticemia batterica.

Prevenzione.

Ertapenem è indicato negli adulti per la prevenzione delle infezioni chirurgiche causate da interventi chirurgici elettivi del colon-retto.

Controindicazioni.

Ipersensibilità precedentemente accertata verso qualsiasi componente del medicinale o verso altri farmaci della stessa classe. Reazioni di ipersensibilità gravi (ad esempio reazioni anafilattiche, reazioni gravi a carico della cute) verso qualsiasi altro tipo di farmaci beta-lattamici (ad esempio penicilline o cefalosporine).

Quando lidocaina cloridrato viene utilizzata come solvente per il medicinale ERTAPENEM-VISTA da somministrare per via intramuscolare, il farmaco è controindicato nei pazienti con ipersensibilità agli anestetici locali di tipo amidico e nei pazienti con shock grave o blocco cardiaco.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

È improbabile un'interazione con altri medicinali dovuta all'inibizione del clearance mediato da P-glicoproteina o CYP.

È stato riportato un abbassamento dei livelli di acido valproico al di sotto del range terapeutico in seguito all'associazione con carbapenemi. La riduzione dei livelli di acido valproico aumenta il rischio di convulsioni; pertanto, l'associazione di ertapenem con acido valproico / divalproato sodico non è raccomandata e si deve considerare la necessità di una terapia antibiotica alternativa o di una terapia anticonvulsivante alternativa.

Caratteristiche d'uso.

Ipersensibilità.

Sono stati segnalati gravi reazioni di ipersensibilità (anafilattiche), talvolta letali, in pazienti sottoposti a trattamento con beta-lattamici. Tali reazioni sono più probabili in pazienti con anamnesi di reazioni a più allergeni. Sono stati riportati casi di pazienti con ipersensibilità alla penicillina nei quali si sono verificate gravi reazioni di ipersensibilità durante il trattamento con altri beta-lattamici. Prima di iniziare il trattamento con ertapenem, è necessario effettuare un'accurata anamnesi del paziente riguardo a precedenti reazioni di ipersensibilità a penicilline, cefalosporine, altri beta-lattamici e altri allergeni (vedere sezione «Controindicazioni»). In caso di reazione allergica a ertapenem, il farmaco deve essere immediatamente sospeso (vedere sezione «Reazioni avverse»). Le reazioni anafilattiche gravi richiedono un trattamento immediato.

Superinfezione.

Un uso prolungato di ertapenem può favorire la crescita eccessiva di microrganismi non sensibili. È importante una valutazione ripetuta dello stato del paziente. Se durante il trattamento si sviluppa una superinfezione, devono essere adottate le misure appropriate.

Colite associata ad antibiotici.

È stata riportata colite associata ad antibiotici e colite pseudomembranosa, di gravità variabile da lieve a potenzialmente letale, con l'uso di ertapenem. Pertanto, è importante considerare questa diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea dopo l'assunzione di agenti antibatterici. Deve essere considerata la possibilità di interrompere la terapia e di iniziare il trattamento necessario per un'infezione da Clostridium difficile. Non devono essere somministrati farmaci che inibiscono la peristalsi.

Convulsioni.

Durante studi clinici sono state riportate convulsioni in pazienti adulti trattati con ertapenem (1 g una volta al giorno), durante il trattamento o nel periodo di osservazione successivo di 14 giorni. Le convulsioni si sono verificate principalmente in pazienti anziani e in pazienti con anamnesi di alterazioni del sistema nervoso centrale (SNC) (ad esempio, lesioni cerebrali o convulsioni in anamnesi) e/o compromissione della funzionalità renale. Effetti simili sono stati osservati durante l'uso post-marketing.

Uso concomitante con acido valproico.

Non è raccomandato l'uso concomitante di ertapenem con acido valproico/valproato di sodio (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Esposizione subottimale.

Alla luce dei dati disponibili, non si può escludere che in alcuni interventi chirurgici di durata superiore a 4 ore, i pazienti possano ricevere ertapenem a concentrazioni insufficienti per un'azione terapeutica efficace, e quindi possano correre il rischio di un trattamento inefficace. Pertanto, in tali casi si raccomanda cautela.

Raccomandazioni per l'uso in gruppi di pazienti particolari.

L'esperienza con l'uso di ertapenem nel trattamento di infezioni gravi è limitata. Negli studi clinici sul trattamento della polmonite acquisita in comunità, coinvolgenti adulti volontari, il 25% dei pazienti valutabili trattati con ertapenem presentava una malattia grave (definita come gravità della polmonite > III). Negli studi clinici sul trattamento delle infezioni ginecologiche acute, coinvolgenti adulti volontari, il 26% dei pazienti valutabili trattati con ertapenem presentava una malattia grave (definita come temperatura corporea ≥ 39 °C e/o batteriemia); 10 pazienti avevano una batteriemia. Tra i pazienti valutabili negli studi clinici sul trattamento delle infezioni intra-addominali, il 30% aveva peritonite generalizzata e il 39% aveva infezioni che si estendevano non solo all'appendice, ma anche allo stomaco, al duodeno, all'intestino tenue, all'intestino crasso e alla cistifellea. Il numero di pazienti valutabili inclusi negli studi con un punteggio ≥ 15 secondo la scala APACHE II era limitato; pertanto, l'efficacia del trattamento in questi pazienti non è stata stabilita.

L'efficacia di ertapenem nel trattamento della polmonite acquisita in comunità causata da Streptococcus pneumoniae resistente alla penicillina non è stata dimostrata. L'efficacia di ertapenem nel trattamento delle infezioni del piede diabetico con osteomielite concomitante non è stata dimostrata.

L'esperienza con l'uso di ertapenem nei bambini di età inferiore a 2 anni è limitata. È necessario prestare particolare cautela nella determinazione della sensibilità del microrganismo responsabile dell'infezione all'ertapenem in questo gruppo di età. Non sono disponibili informazioni sull'uso di ertapenem nei bambini di età inferiore a 3 mesi.

Nell'administrazione intramuscolare del medicinale ERTAPENEM-VISTA, è necessario prestare attenzione per evitare l'iniezione accidentale del farmaco in un vaso sanguigno (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Quando si utilizza cloridrato di lidocaina come solvente, è necessario considerare le informazioni sulla sicurezza del cloridrato di lidocaina.

Encefalopatia.

Sono stati riportati casi di encefalopatia con l'uso di ertapenem (vedere sezione «Reazioni avverse»). In caso di sospetto di encefalopatia indotta da ertapenem (ad esempio mioclonia, convulsioni, alterazioni dello stato mentale, depressione del livello di coscienza), si deve considerare l'interruzione del trattamento con ertapenem. I pazienti con insufficienza renale hanno un rischio maggiore di sviluppare encefalopatia indotta da ertapenem, il che può prolungare la durata del trattamento.

Informazioni importanti sugli eccipienti.

Questo medicinale contiene 137 mg di sodio per dose da 1 g. È necessario prestare cautela nell'uso in pazienti sottoposti a dieta iposodica.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati sull'uso del medicinale in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non indicano effetti sfavorevoli diretti o indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo dell'embrione/feto, il parto o lo sviluppo postnatale. Tuttavia, ertapenem deve essere utilizzato durante la gravidanza solo se il beneficio potenziale giustifica il rischio potenziale per il feto.

Allattamento.

Ertapenem penetra nel latte materno. A causa della possibilità di reazioni avverse nei neonati, si raccomanda alle madri in trattamento con ertapenem di astenersi dall'allattamento al seno.

Fertilità.

Non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati per valutare l'effetto di ertapenem sulla fertilità negli uomini e nelle donne. I risultati degli studi preclinici non indicano effetti sfavorevoli diretti o indiretti sulla fertilità.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'impatto sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Tuttavia, si raccomanda particolare cautela nella guida di veicoli a motore o nell'uso di macchinari, considerando la possibilità di reazioni avverse a carico del sistema nervoso (capogiri, sonnolenza).

Modalità e dosi di somministrazione.

Per somministrazione endovenosa e intramuscolare.

Trattamento delle infezioni.

La dose abituale del medicinale ERTAPENEM-VISTA negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 13 anni è di 1 g una volta al giorno sotto forma di iniezione endovenosa.

La dose abituale del medicinale ERTAPENEM-VISTA nei bambini di età compresa tra 3 mesi e 12 anni è di 15 mg/kg di peso corporeo due volte al giorno (non superare il dosaggio di 1 g al giorno) sotto forma di infusione endovenosa.

ERTAPENEM-VISTA può essere somministrato mediante infusione endovenosa o iniezione intramuscolare. Nel caso di infusione endovenosa, l’ertapenem deve essere somministrato per 30 minuti.

La somministrazione intramuscolare del medicinale ERTAPENEM-VISTA può essere utilizzata come alternativa alla somministrazione endovenosa.

La durata abituale del trattamento con ERTAPENEM-VISTA va da 3 a 14 giorni, ma dipende dal tipo di infezione e dagli agenti patogeni. In presenza di indicazioni cliniche, è ammesso il passaggio a una terapia antimicrobica orale adeguata qualora si osservi un miglioramento clinico.

Profilassi.

Per la profilassi delle infezioni chirurgiche causate da interventi chirurgici elettivi del colon-retto, si raccomanda una singola somministrazione endovenosa di 1 g di ertapenem un’ora prima dell’intervento chirurgico.

Pazienti con insufficienza renale.

ERTAPENEM-VISTA può essere utilizzato per il trattamento delle infezioni negli adulti con insufficienza renale lieve o moderata. Nei pazienti con clearance della creatinina > 30 ml/min/1,73 m² non è necessaria alcuna correzione del dosaggio. Non vi sono dati sufficienti sulla sicurezza ed efficacia dell’ertapenem nei pazienti con grave insufficienza renale per fornire raccomandazioni sul dosaggio. Pertanto, l’ertapenem non deve essere utilizzato in questi pazienti. Non sono disponibili dati sui bambini con insufficienza renale.

Pazienti in emodialisi.

Non vi sono dati sufficienti sulla sicurezza ed efficacia dell’ertapenem nei pazienti in emodialisi per fornire raccomandazioni sul dosaggio. Pertanto, l’ertapenem non deve essere utilizzato in questi pazienti.

Pazienti con insufficienza epatica.

Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Pazienti anziani.

Deve essere somministrata la dose raccomandata di ertapenem, eccetto nei casi di grave insufficienza renale.

ISTRUZIONI PER LA PREPARAZIONE DELLA SOLUZIONE.

Preparazione della soluzione di ertapenem per somministrazione endovenosa negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 13 anni

NON MISCUGLIARE E NON SOMMINISTRARE CONCETTATAMENTE CON ALTRI FARMACI. NON UTILIZZARE SOLVENTI CONTENENTI DESTROSO.

Prima della somministrazione, ERTAPENEM-VISTA deve essere ricostituito (ripristinato) e successivamente diluito.

Ricostituire il contenuto del flaconcino contenente 1 g di medicinale ERTAPENEM-VISTA con 10 ml di uno dei seguenti solventi: acqua per preparazioni iniettabili, soluzione sodica allo 0,9 % per iniezioni o acqua batteriostatica per iniezioni.
Agitare bene per sciogliere e trasferire immediatamente il contenuto ricostituito del flaconcino in 50 ml di soluzione sodica allo 0,9 % per iniezioni.
Il medicinale è utilizzabile entro 6 ore dalla ricostituzione. La durata dell’infusione è di 30 minuti.

Preparazione della soluzione del medicinale ertapenem per somministrazione intramuscolare negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 13 anni.

Prima della somministrazione, ERTAPENEM-VISTA deve essere ricostituito.

Ricostituire il contenuto del flaconcino contenente 1 g di medicinale ERTAPENEM-VISTA aggiungendo 3,2 ml di soluzione allo 0,1 % o 2 % di cloridrato di lidocaina per iniezioni (senza epinefrina). Agitare bene il flaconcino per sciogliere il contenuto.
Prelevare immediatamente il contenuto del flaconcino con una siringa e somministrarlo mediante iniezione intramuscolare profonda in un grande muscolo (ad esempio il muscolo gluteo o la faccia laterale della coscia).
La soluzione ricostituita per iniezione intramuscolare deve essere utilizzata entro 1 ora dalla preparazione.

Nota. Questa soluzione ricostituita non deve essere somministrata per via endovenosa.

Preparazione della soluzione di ertapenem per somministrazione endovenosa nei bambini di età compresa tra 3 mesi e 12 anni.

NON MISCUGLIARE E NON SOMMINISTRARE CONCETTATAMENTE CON ALTRI FARMACI. NON UTILIZZARE SOLVENTI CONTENENTI DESTROSO.

Prima della somministrazione, ERTAPENEM-VISTA deve essere ricostituito e successivamente diluito.

Ricostituire il contenuto del flaconcino contenente 1 g di medicinale ERTAPENEM-VISTA con 10 ml di uno dei seguenti solventi: acqua per preparazioni iniettabili, soluzione sodica allo 0,9 % o acqua batteriostatica per iniezioni.
Agitare bene per sciogliere e prelevare immediatamente un volume corrispondente a 15 mg/kg di peso corporeo (senza superare il dosaggio di 1 g al giorno), quindi diluire in soluzione sodica allo 0,9 % per iniezioni fino a una concentrazione finale di 20 mg/ml o inferiore.
Il medicinale è utilizzabile entro 6 ore dalla ricostituzione. La durata dell’infusione è di 30 minuti.

Preparazione della soluzione di ertapenem per somministrazione intramuscolare nei pazienti di età compresa tra 3 mesi e 12 anni.

Prima della somministrazione, ERTAPENEM-VISTA deve essere ricostituito.

Ricostituire il contenuto del flaconcino contenente 1 g di medicinale ERTAPENEM-VISTA aggiungendo 3,2 ml di soluzione allo 0,1 % o 2 % di cloridrato di lidocaina per iniezioni (senza epinefrina). Agitare bene il flaconcino per sciogliere il contenuto.
Prelevare immediatamente il contenuto del flaconcino con una siringa in base a un dosaggio di 15 mg/kg di peso corporeo (senza superare il dosaggio di 1 g al giorno) e somministrarlo mediante iniezione intramuscolare profonda in un grande muscolo (ad esempio il muscolo gluteo o la faccia laterale della coscia).
La soluzione ricostituita per iniezione intramuscolare deve essere utilizzata entro 1 ora dalla preparazione.

Nota. Questa soluzione ricostituita non deve essere somministrata per via endovenosa.

Stabilità delle soluzioni ricostituite e delle soluzioni per iniezione.

La soluzione ricostituita, appena diluita in soluzione sodica allo 0,9 % per iniezioni, può essere conservata a temperatura ambiente (25 °C) e utilizzata entro 6 ore oppure conservata in frigorifero (2–8 °C) per 24 ore e utilizzata entro 4 ore dal prelievo dal frigorifero. Non congelare.

La soluzione ricostituita per iniezione intramuscolare deve essere utilizzata entro 1 ora dalla preparazione.

La soluzione del medicinale ERTAPENEM-VISTA non deve essere congelata.

È stata osservata compatibilità dell’ertapenem con soluzioni per uso endovenoso contenenti eparina sodica e cloruro di potassio.

I medicinali per somministrazione parenterale devono sempre essere ispezionati visivamente prima dell’uso per rilevare particelle estranee o variazioni di colore, quando la soluzione e il contenitore lo permettono. Il colore della soluzione di ERTAPENEM-VISTA varia da incolore a giallo pallido. Le variazioni di colore entro questi limiti non influiscono sull’attività del medicinale.

Bambini.

A causa della mancanza di dati, l’ertapenem non è raccomandato nei bambini di età inferiore a 3 mesi.

Sovradosaggio.

Non sono disponibili informazioni specifiche sul trattamento del sovradosaggio di ertapenem. Il sovradosaggio di ertapenem è improbabile.

Sintomi. La somministrazione endovenosa del farmaco a una dose di 3 g al giorno per 8 giorni in volontari adulti sani non ha causato effetti tossici significativi. Negli studi clinici, la somministrazione accidentale fino a 3 g al giorno in adulti non ha causato effetti indesiderati clinicamente rilevanti. Durante gli studi clinici nei pazienti pediatrici, la somministrazione endovenosa di dosi comprese tra una singola dose di 40 mg/kg di peso corporeo e una dose massima di 2 g non ha causato manifestazioni tossiche.

Trattamento. In caso di sovradosaggio di ertapenem, il farmaco deve essere sospeso e deve essere praticata una terapia di supporto generale fino all’eliminazione del farmaco da parte dei reni. L’ertapenem può essere parzialmente rimosso dall’organismo mediante emodialisi. Tuttavia, non vi sono informazioni sull’uso dell’emodialisi per il trattamento del sovradosaggio.

Effetti indesiderati.

Adulti.

Il numero totale di pazienti che hanno assunto ertapenem durante gli studi clinici è stato superiore a 2200, di cui oltre 2150 hanno ricevuto ertapenem alla dose di 1 g. Gli effetti indesiderati (ritenuti dal ricercatore possibilmente correlati, probabilmente correlati o effettivamente correlati all'uso del medicinale) sono stati osservati in circa il 20% dei pazienti trattati con ertapenem. Il trattamento è stato interrotto a causa di effetti indesiderati nell'1,3% dei pazienti. Altri 476 pazienti hanno ricevuto una dose singola di 1 g di ertapenem prima di un intervento chirurgico, nell'ambito di uno studio clinico volto a valutare l'efficacia della profilassi delle infezioni chirurgiche causate da interventi colorettali.

Le alterazioni cliniche di laboratorio più comuni osservate nei pazienti che hanno ricevuto esclusivamente ertapenem durante il trattamento e nel periodo di osservazione successiva di 14 giorni dopo l'interruzione del trattamento comprendevano aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) (4,6%), aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi (AST) (4,6%), aumento dei livelli di fosfatasi alcalina (3,8%) e aumento del numero di piastrine (3%).

Bambini (da 3 mesi a 17 anni).

Il numero totale di pazienti che hanno assunto ertapenem durante gli studi clinici è stato di 384 soggetti. Il profilo di sicurezza complessivo era sovrapponibile a quello osservato negli adulti. Gli effetti indesiderati sono stati osservati in circa il 20,8% dei pazienti trattati con ertapenem. Il trattamento è stato interrotto a causa di effetti indesiderati nello 0,5% dei pazienti.

Gli effetti indesiderati più comuni osservati nei pazienti durante il trattamento con ertapenem e nel periodo di osservazione successiva di 14 giorni dopo l'interruzione del trattamento comprendevano diarrea (5,2%) e dolore nel sito di infusione (6,1%); le alterazioni di laboratorio più comuni comprendevano riduzione del numero di neutrofili (3%), aumento dei livelli di ALT (2,9%) e aumento dei livelli di AST (2,8%).

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati nei pazienti che hanno ricevuto esclusivamente ertapenem, durante il trattamento e nel periodo di osservazione successiva di 14 giorni dopo l'interruzione del trattamento. La frequenza è definita come segue: comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (non può essere valutata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2

Organismi	Adulti (dai 18 anni)		Bambini a partire da 3 mesi
Infezioni e infestazioni	Non comune: candidosi orale, candidosi, infezione micotica, enterocolite pseudomembranosa, vaginite. Raro: polmonite, dermatomicosi, infezione della ferita postoperatoria, infezione delle vie urinarie.
Ematologico e sistema linfatico	Raro: neutropenia, trombocitopenia.
Immunitario	Raro: allergia. Sconosciuto: anafilassi, comprese reazioni anafilattoidi.
Metabolismo e nutrizione	Non comune: anoressia. Raro: ipoglicemia.
Psichiatrici	Non comune: insonnia, confusione mentale. Raro: ansia, agitazione, depressione. Sconosciuto: alterazione dello stato psichico (inclusa aggressività, delirio, disorientamento, cambiamento mentale).		Sconosciuto: alterazione dello stato psichico (inclusa aggressività).
Sistema nervoso	Comune: cefalea. Non comune: vertigini, sonnolenza, alterazioni del gusto, convulsioni. Raro: tremore, sincope. Sconosciuto: riduzione del livello di coscienza, allucinazioni, discinesia, mioclonus, alterazione della deambulazione, encefalopatia (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).		Non comune: cefalea. Sconosciuto: allucinazioni.
Organi della vista	Raro: anomalie dello sviluppo della sclera.
Cardiovascolare	Comune: complicanze venose nel sito di somministrazione, flebite/tromboflebite. Non comune: bradicardia sinusale, ipotensione arteriosa. Raro: aritmia, tachicardia, emorragie, aumento della pressione arteriosa.		Non comune: vampate di calore, ipertensione arteriosa.
Apparato respiratorio, torace e mediastino	Non comune: dispnea, disagio nella deglutizione. Raro: congestione nasale, tosse, epistassi, sibili/respiro sibilante.
Apparato gastrointestinale	Comune: diarrea, nausea, vomito. Non comune: stitichezza, rigurgito acido, secchezza orale, dispepsia, dolore addominale. Raro: disfagia, incontinenza fecale, pelvioperitonite. Sconosciuto: pigmentazione dentale.		Comune: diarrea. Non comune: cambiamento del colore delle feci, melena.
Fegato e vie biliari	Raro: colecistite, ittero, malattia epatica.
Pelle e tessuto sottocutaneo	Comune: eruzioni cutanee, prurito. Non comune: eritema, orticaria. Raro: dermatite, desquamazione, vasculite ipersensitiva. Sconosciuto: pustolosi esantematica acuta generalizzata, eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS).		Comune: dermatite da pannolino. Non comune: eritema, eruzioni cutanee, petecchie.
Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo	Raro: crampi muscolari, dolore alla spalla. Sconosciuto: debolezza muscolare.
Renale e sistema urinario	Raro: insufficienza renale, insufficienza renale acuta
Gravidanza, condizioni nel periodo perinatale e postnatale	Raro: aborto
Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie	Raro: emorragia vaginale
Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione	Non comune: extravasazione, astenia/stanchezza, febbre, edema/gonfiore, dolore al torace. Raro: indurimento nel sito di somministrazione, malessere		Comune: dolore nel sito di infusione. Non comune: bruciore nel sito di infusione, prurito nel sito di infusione, eritema nel sito di infusione, eritema nel sito di iniezione, sensazione di calore nel sito di infusione.
Parametri di laboratorio
Parametri biochimici	Comune: aumento dei livelli di ALT, AST, fosfatasi alcalina. Non comune: aumento della bilirubina totale, bilirubina diretta e indiretta nel siero, creatinina, urea, glucosio nel siero. Raro: diminuzione della concentrazione di bicarbonati, creatinina o potassio nel siero, aumento della concentrazione di lattato deidrogenasi (LDH), fosforo o potassio nel siero.	Comune: aumento dei livelli di ALT e AST
Parametri ematologici	Comune: aumento del numero di piastrine. Non comune: diminuzione del numero di leucociti, piastrine, neutrofili segmentati, emoglobina e ematocrito, aumento del numero di eosinofili, tempo di tromboplastina parziale attivato, tempo di protrombina, neutrofili segmentati e leucociti. Raro: diminuzione del numero di linfociti, aumento del numero di neutrofili a bastoncino, linfociti, metamielociti, monociti, mielociti, linfociti atipici.	Comune: diminuzione del numero di neutrofili. Non comune: aumento del numero di piastrine, tempo di tromboplastina parziale attivato, tempo di protrombina, diminuzione dell'emoglobina
Analisi delle urine	Non comune: aumento di batteri, leucociti, cellule epiteliali ed eritrociti nelle urine, presenza di funghi lieviti nelle urine. Raro: aumento dell'escrezione urinaria di urobilinogeno
Altro	Non comune: test positivo per tossine di Clostridium difficile

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di grande importanza. Permette di effettuare il monitoraggio del rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. I professionisti medici e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di reazioni avverse sospette e mancata efficacia del medicinale al Centro di Esperto di Stato del Ministero della Salute dell'Ucraina tramite il seguente link: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale al riparo dall'umidità, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità. Non utilizzare solventi o liquidi per infusione contenenti glucosio per la ricostituzione o la somministrazione di ertapenem.

Poiché non sono stati condotti studi sull'incompatibilità, non si deve mescolare il medicinale Ertapenem-Vista con altri farmaci, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio. Preparazione della soluzione».

Confezionamento. 1 g di polvere in un flaconcino. 1 o 10 flaconcini in una scatola di cartone.

Categoria di distribuzione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

ACS Dobfar S.p.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

NUCLEO INDUSTRIALE S. ATTO (LOC. S. NICOLÒ A TORDINO), 64100 TERAMO (TE), Italia.