Diprivan® EDTA

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE DIPRIVAN® EDTA (Diprofol EDTA)

Composizione:

Principio attivo: propofol;

1 ml di emulsione contiene 10 mg di propofol;

Eccipienti: olio di soia, fosfolipidi di uovo, glicerolo, idrossido di sodio, edetato disodico, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Emulsione per infusione.

Proprietà fisico-chimiche principali: emulsione omogenea bianca o quasi bianca, praticamente priva di particelle solide e di gocce oleose di grandi dimensioni. Dopo un prolungato periodo di riposo può verificarsi un lieve separazione dell'emulsione.

Gruppo farmacoterapeutico. Anestetici. Agenti per anestesia generale.

Codice ATC N01AX10.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Il propofolo (2,6-diisopropilfenolo) è un agente anestetico di breve durata ad azione rapida, con un effetto che insorge in circa 30 secondi. Il risveglio dall'anestesia è generalmente rapido. Il meccanismo d'azione, come per altri agenti anestetici generali, non è completamente chiarito. Tuttavia, si ritiene che il propofolo eserciti i suoi effetti sedativi ed anestetici attraverso un'azione positiva sul funzionamento inibitorio del neurotrasmettitore GABA (acido gamma-amminobutirrico), facilitando l'interazione di quest'ultimo con i recettori GABA(_A) attivati da ligandi.

Proprietà farmacodinamiche

In genere, quando si utilizza propofolo 1 % per l'induzione e il mantenimento dell'anestesia, si osserva una riduzione della pressione arteriosa media e lievi variazioni della frequenza cardiaca. Tuttavia, i parametri emodinamici rimangono relativamente stabili durante il mantenimento dell'anestesia e il numero di eventi avversi emodinamici è ridotto.

Sebbene dopo l'amministrazione di propofolo 1 % possa verificarsi depressione respiratoria, qualsiasi reazione è qualitativamente simile a quella osservata con altri agenti per anestesia endovenosa ed è facilmente gestibile nella pratica clinica.

Il propofolo 1 % riduce il flusso ematico cerebrale, la pressione intracranica e il metabolismo cerebrale. La riduzione della pressione intracranica è più marcata nei pazienti con pressione intracranica inizialmente elevata.

Sicurezza ed efficacia clinica

Il risveglio dall'anestesia è generalmente rapido e caratterizzato da un rapido recupero delle funzioni cognitive, con un numero ridotto di casi di cefalea e di nausea e vomito postoperatori.

In generale, con l'uso di propofolo 1 %, nausea e vomito postoperatori si verificano meno frequentemente rispetto all'uso di agenti per anestesia inalatoria. Esistono dati che suggeriscono che ciò possa essere correlato al ridotto potenziale emetogeno del propofolo.

Il propofolo 1 % non inibisce la sintesi degli ormoni surrenalici a concentrazioni clinicamente utilizzate.

Popolazione pediatrica

Dati limitati sugli studi di anestesia con propofolo nei bambini indicano che sicurezza ed efficacia sono mantenute per durate di anestesia fino a 4 ore. Secondo dati pubblicati, il medicinale può essere utilizzato nei bambini durante procedure prolungate senza modifiche della sicurezza o dell'efficacia.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Quando il propofolo 1 % viene utilizzato per il mantenimento dell'anestesia, la concentrazione nel sangue si avvicina asintoticamente allo stato stazionario per una data velocità di somministrazione.

Distribuzione

Il propofolo si distribuisce ampiamente ed è rapidamente eliminato dall'organismo (clearance totale pari a 1,5–2,0 l/min).

Eliminazione

La riduzione della concentrazione di propofolo dopo somministrazione in bolo o al termine dell'infusione può essere descritta mediante un modello a tre compartimenti aperto, con una distribuzione molto rapida (emivita di distribuzione 2–4 minuti), un'eliminazione rapida (emivita di eliminazione 30–60 minuti) e una fase terminale più lenta, che riflette il ripartizione del propofolo dai tessuti poco perfusi.

Il clearance avviene principalmente attraverso processi metabolici, soprattutto nel fegato, dove dipende dal flusso ematico, con formazione di coniugati inattivi del propofolo e del corrispondente chinolo, che vengono escreti nell'urina.

Dopo somministrazione endovenosa di una dose singola di 3 mg/kg, il clearance del propofolo per kg di peso corporeo aumenta con l'età: il clearance medio è significativamente più basso nei neonati di età < 1 mese (n = 25) (20 ml/kg/min) rispetto ai bambini più grandi (n = 36, intervallo di età: 4 mesi – 7 anni). Inoltre, nei neonati si è osservata una variabilità interindividuale di questo parametro (intervallo 3,7–78 ml/kg/min). A causa di questi dati limitati sugli studi clinici, che indicano una variabilità significativa, non è possibile fornire raccomandazioni posologiche per questo gruppo di pazienti.

Il clearance medio del propofolo nei bambini più grandi dopo somministrazione in bolo singolo di 3 mg/kg è stato di 37,5 ml/kg/min (4–24 mesi) (n = 8), 38,7 ml/kg/min (11–43 mesi) (n = 6), 48 ml/kg/min (1–3 anni) (n = 12), 28,2 ml/kg/min (4–7 anni) (n = 10), rispetto a 23,6 ml/kg/min negli adulti (n = 6).

Linearità

Quando il propofolo 1 % viene utilizzato nell'intervallo raccomandato di velocità di infusione, la farmacocinetica del medicinale è lineare.

Dati preclinici di sicurezza

Dati pubblicati da studi sugli animali (inclusi primati) con dosi che determinano un'anestesia di grado lieve o moderato indicano che l'uso di anestetici durante il periodo di rapida crescita del cervello o di sinaptogenesi porta a una perdita di cellule cerebrali in via di sviluppo, con possibili conseguenze di deficit cognitivo a lungo termine. Sulla base del confronto dei dati ottenuti in diverse specie, si è stabilito che il rischio di sviluppare tali alterazioni è ritenuto associato all'esposizione nel terzo trimestre di gravidanza e nei primi mesi di vita, ma può persistere con l'esposizione fino a circa i 3 anni di età nell'uomo. Nei primati neonati, l'esposizione all'anestesia fino a 3 ore in condizioni di anestesia chirurgica leggera non ha determinato un aumento della perdita di cellule neuronali, mentre regimi di anestesia di 5 ore o più hanno causato tale aumento. Il significato clinico di questi dati preclinici è sconosciuto; pertanto, i medici devono valutare attentamente i benefici di un'adeguata anestesia nei bambini di età inferiore ai 3 anni e nelle donne in gravidanza che necessitano di intervento chirurgico, rispetto ai potenziali rischi indicati dai dati preclinici.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Come agente anestetico di breve durata, il medicinale viene somministrato per via endovenosa per:

• induzione e mantenimento dell’anestesia generale negli adulti e nei bambini di età superiore a 1 mese;
• sedazione durante procedure diagnostiche e chirurgiche, singolarmente o in combinazione con medicinali per anestesia locale o regionale, negli adulti e nei bambini di età superiore a 1 mese;
• sedazione di pazienti di età superiore a 16 anni sottoposti a ventilazione meccanica nell’unità di terapia intensiva (UTI).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Età pediatrica inferiore a 1 mese (per induzione e mantenimento dell’anestesia generale).

Il medicinale Diprivan® EDTA 1 % contiene olio di soia e non deve essere utilizzato in pazienti con ipersensibilità all’arachide o alla soia.

Diprivan® EDTA 1 % non deve essere utilizzato per la sedazione di pazienti di età ≤ 16 anni ricoverati in unità di terapia intensiva (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Propofol 1 % è stato somministrato in combinazione con medicinali per anestesia spinale ed epidurale, nonché con farmaci comunemente usati per la premedicazione, miorilassanti, agenti per anestesia inalatoria e analgesici; non sono stati osservati casi di incompatibilità farmacologica. Quando l’anestesia generale viene utilizzata in combinazione con anestetici locali, può essere necessaria una dose ridotta del medicinale Diprivan® EDTA 1 %. Sono stati riportati casi di marcata ipotensione in pazienti trattati con propofol che assumevano rifampicina.

L’uso concomitante con altri medicinali che deprimono il sistema nervoso centrale (SNC), come farmaci per la premedicazione, agenti per anestesia inalatoria e analgesici, può potenziare gli effetti sedativi ed analgesici, nonché l’effetto depressivo del medicinale Diprivan® EDTA 1 % sulla funzione cardiovascolare e respiratoria (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

In presenza di fentanil, il livello ematico di propofol può aumentare.

Sono stati riportati casi di leucoencefalopatia in pazienti trattati con ciclosporina e emulsioni lipidiche (come il propofol).

È stato osservato che i pazienti che assumono midazolam richiedono una dose inferiore di propofol. L’uso concomitante di midazolam con propofol può potenziare la sedazione e la depressione respiratoria. In caso di somministrazione concomitante, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di propofol.

È stata osservata la necessità di dosi inferiori di propofol in pazienti trattati con valproato. In caso di somministrazione concomitante, si deve considerare la riduzione della dose di propofol.

Caratteristiche d'uso.

Il medicinale Diprivan® EDTA 1 % deve essere somministrato da un medico esperto in anestesia (oppure, se necessario, da un medico con esperienza in terapia intensiva).

È necessario effettuare un monitoraggio continuo dello stato del paziente. Devono essere sempre disponibili e pronti all'uso dispositivi per garantire la pervietà delle vie aeree, la ventilazione artificiale, l’erogazione di ossigeno e per effettuare altre manovre di rianimazione. Il medicinale Diprivan® EDTA 1 % non deve essere somministrato dalla stessa persona che esegue la procedura diagnostica o chirurgica.

Sono stati riportati casi di abuso e di sviluppo di dipendenza da propofolo 1 %, prevalentemente tra operatori sanitari. Come per altri medicinali impiegati nell’anestesia generale, la somministrazione di Diprivan® EDTA 1 % senza supporto della funzione respiratoria può provocare complicanze a carico dell’apparato respiratorio potenzialmente letali.

Quando Diprivan® EDTA 1 % viene somministrato per sedazione senza perdita di coscienza durante procedure chirurgiche o diagnostiche, è necessario effettuare un monitoraggio continuo del paziente per rilevare precocemente segni di ipotensione, ostruzione delle vie aeree e riduzione della saturazione di ossigeno.

Come per altri medicinali che deprimono il sistema nervoso centrale (SNC), durante l’uso di Diprivan® EDTA 1 % per sedazione in corso di procedure chirurgiche possono verificarsi movimenti involontari. Tali movimenti possono rappresentare un pericolo per il paziente durante procedure che richiedono immobilizzazione.

Prima della dimissione del paziente, deve trascorrere un tempo sufficiente per assicurarsi del completo recupero delle funzioni organiche dopo l’uso di Diprivan® EDTA 1 %. Molto raramente, l’uso di Diprivan® EDTA 1 % può essere associato a perdita di coscienza postoperatoria, che può essere accompagnata da aumento del tono muscolare. Tale stato può essere preceduto da un periodo di insonnia. Sebbene tale condizione si risolva spontaneamente, al paziente che ha perso coscienza deve essere prestata l’assistenza necessaria.

Generalmente, i disturbi funzionali indotti dal medicinale Diprivan® EDTA 1 % non sono più rilevabili entro 12 ore. È necessario tenere in considerazione gli effetti di Diprivan® EDTA 1 %, la natura della procedura eseguita, l’assunzione di altri medicinali, l’età e lo stato del paziente per fornire raccomandazioni riguardo a:

• l’opportunità di lasciare la struttura sanitaria in compagnia di altre persone;
• il tempo necessario prima di riprendere attività che richiedono compiti complessi o pericolosi, come la guida di veicoli;
• l’uso di altri medicinali che possono deprimere il SNC (ad esempio benzodiazepine, oppioidi, alcol etilico).

Come per altri medicinali impiegati nell’anestesia endovenosa, Diprivan® EDTA 1 % deve essere usato con cautela in pazienti con alterazioni della funzione cardiaca, respiratoria, renale o epatica, nonché in pazienti ipovolemici o debilitati. L’eliminazione del medicinale Diprivan® EDTA 1 % dipende dalla perfusione ematica; pertanto, l’uso concomitante di medicinali che riducono l’emissione cardiaca determinerà una riduzione della clearance di Diprivan® EDTA 1 %.

Diprivan® EDTA 1 % non ha una marcata attività vagolitica, ma la sua somministrazione è stata associata a episodi di bradicardia (in alcuni casi profonda) e asistolia. Si deve considerare l’opportunità di somministrare per via endovenosa un medicinale anticolinergico prima dell’induzione o durante il mantenimento dell’anestesia, specialmente in caso di possibile prevalenza del tono vagale o di somministrazione concomitante di Diprivan® EDTA 1 % con altri medicinali che possono causare bradicardia.

Come per altri medicinali impiegati nell’anestesia endovenosa e per medicinali che deprimono il SNC, ai pazienti deve essere raccomandato di evitare l’assunzione di alcol prima e almeno per 8 ore dopo la somministrazione di Diprivan® EDTA 1 %.

Durante la somministrazione in bolo di Diprivan® EDTA 1 % in corso di procedure chirurgiche, si deve prestare particolare attenzione ai pazienti con insufficienza respiratoria acuta o con depressione respiratoria.

L’uso concomitante con medicinali che deprimono il SNC, come l’alcol etilico, i medicinali per l’anestesia generale e gli analgesici narcotici, potenzia gli effetti depressivi sul SNC. Quando Diprivan® EDTA 1 % viene usato in combinazione con medicinali parenterali che deprimono il SNC, può verificarsi una grave depressione della funzione respiratoria e cardiovascolare. Si raccomanda di somministrare Diprivan® EDTA 1 % dopo l’analgesico e di titolare con cautela la dose in base alla risposta clinica (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Durante l’induzione dell’anestesia possono verificarsi ipotensione e apnea transitoria, in relazione alla dose, alle procedure di premedicazione e all’uso di altri medicinali.

In alcuni casi, per correggere l’ipotensione, può essere necessario somministrare liquidi endovenosi e ridurre la velocità di infusione di Diprivan® EDTA 1 % durante il mantenimento dell’anestesia.

La somministrazione di Diprivan® EDTA 1 % a pazienti con epilessia comporta il rischio di convulsioni.

Ai pazienti con alterazioni del metabolismo lipidico e in condizioni in cui le emulsioni lipidiche devono essere usate con cautela, deve essere prestata assistenza adeguata (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Non è raccomandato l’uso durante l’elettroconvulsivoterapia.

Come per altri medicinali anestetici, durante il risveglio dall’anestesia può verificarsi disinibizione sessuale.

Prima di ripetuti o prolungati (> 3 ore) trattamenti con propofolo in bambini di età inferiore a 3 anni o in donne in stato di gravidanza, si devono attentamente valutare benefici e rischi della procedura proposta, poiché studi preclinici hanno riportato neurotossicità.

Raccomandazioni per l’uso in pazienti in terapia intensiva (TI)

L’uso di emulsioni per infusione di propofolo per la sedazione in TI è stato associato a diversi disturbi metabolici e a insufficienza multiorgano che possono portare a esito letale. Sono stati riportati casi di combinazione di effetti indesiderati: acidosi metabolica, rabdomiolisi, iperkaliemia, epatomegalia, insufficienza renale, iperlipidemia, aritmia cardiaca, elettrocardiogramma (ECG) di tipo Brugada (elevazione del segmento ST e onda T convessa) e insufficienza cardiaca rapida e progressiva, generalmente non responsiva alla terapia inotropa di supporto. Tale combinazione di effetti è nota come sindrome da infusione di propofolo ed è generalmente osservata in pazienti con gravi traumi cranici e in bambini con infezioni delle vie respiratorie che hanno ricevuto dosi superiori a quelle raccomandate per adulti per la sedazione in terapia intensiva.

I principali fattori di rischio per lo sviluppo di tali effetti sono: ridotta ossigenazione tissutale; gravi traumi neurologici e/o sepsi; somministrazione di alte dosi di uno o più dei seguenti medicinali: vasopressori, steroidi, inotropi e/o Diprivan® EDTA 1 % (generalmente dosi superiori a 4 mg/kg/ora per oltre 48 ore).

Il personale sanitario deve essere preparato al possibile verificarsi di tali effetti in pazienti con i suddetti fattori di rischio e deve interrompere immediatamente il propofolo in caso di comparsa dei sintomi descritti. Le dosi di tutti i medicinali che deprimono il SNC e di altri farmaci usati in terapia intensiva devono essere titolate per garantire un’adeguata ossigenazione tissutale e mantenere parametri emodinamici stabili. I pazienti con aumento della pressione intracranica devono ricevere un trattamento appropriato volto a mantenere una pressione di perfusione cerebrale adeguata durante tali modifiche terapeutiche.

Non è raccomandato superare la dose di 4 mg/kg/ora.

Ai pazienti con alterazioni del metabolismo lipidico e in altre condizioni in cui le emulsioni lipidiche devono essere usate con cautela, deve essere prestata assistenza adeguata.

Si raccomanda il monitoraggio dei livelli ematici di lipidi nei pazienti con rischio particolare di sovraccarico lipidico durante la somministrazione di propofolo. Se i risultati del monitoraggio indicano un alterato smaltimento dei lipidi, la somministrazione di propofolo deve essere opportunamente corretta. Se al paziente vengono somministrati contemporaneamente per via endovenosa altri liquidi contenenti lipidi, la dose deve essere ridotta in considerazione della quantità di lipidi introdotti durante l’infusione come componente della formulazione di propofolo; 1,0 ml di Diprivan® EDTA 1 % contiene circa 0,1 g di lipidi.

Diprivan® EDTA 1 % contiene olio di soia. Il medicinale non deve essere somministrato in caso di allergia all’arachide o alla soia.

Diprivan® EDTA 1 % contiene 0,0018 mmol/ml di sodio. Tale quantità deve essere tenuta in considerazione nel trattamento di pazienti sottoposti a dieta con controllo dell’assunzione di sodio.

Misure precauzionali aggiuntive

È necessario trattare con cautela i pazienti con malattie mitocondriali. In questi pazienti, l’anestesia, le procedure chirurgiche e altri interventi in TI possono causare un peggioramento della malattia. In tali pazienti si raccomanda di mantenere la normotermia, fornire carboidrati e un’adeguata idratazione. I primi segni di peggioramento delle malattie mitocondriali e della sindrome da infusione di propofolo possono essere simili.

Diprivan® EDTA 1 % non contiene conservanti antimicrobici e pertanto non previene la crescita di microrganismi.

L’edetato disodico è un chelante degli ioni metallici, compresi quelli di zinco, e inibisce la crescita di microrganismi. Nell’uso prolungato di Diprivan® EDTA 1 %, si deve valutare la necessità di somministrare supplementi di zinco, specialmente nei pazienti a rischio di carenza di zinco, come pazienti con ustioni, diarrea e/o sepsi grave.

Prima dell’uso, Diprivan® EDTA 1 % deve essere aspirato in una siringa sterile o in un sistema per infusione in condizioni asettiche immediatamente dopo l’apertura dell’ampolla o del flacone. La somministrazione deve essere iniziata immediatamente. Durante l’infusione, tutte le operazioni con Diprivan® EDTA 1 % e con il dispositivo per infusione devono essere eseguite in condizioni asettiche. Eventuali soluzioni per infusione devono essere aggiunte al sistema per infusione contenente Diprivan® EDTA 1 % immediatamente prima del sito di somministrazione. Diprivan® 1 % non deve essere utilizzato con sistemi dotati di filtro microbico.

Il medicinale Diprivan® EDTA 1 % e le siringhe contenenti tale medicinale sono destinati esclusivamente all’uso monouso in un singolo paziente. Secondo le linee guida raccomandate per altre emulsioni lipidiche, un’infusione singola di propofolo non deve durare più di 12 ore. Alla fine della procedura o dopo 12 ore, a seconda di quale dei due momenti si verifichi prima, il contenitore con propofolo e la linea di infusione devono essere smaltiti e sostituiti con uno nuovo.

Il contenuto del contenitore primario deve essere agitato prima dell’uso.

Qualsiasi quantità residua di medicinale dopo l’uso deve essere smaltita.

Prima della somministrazione, Diprivan® EDTA 1 % non deve essere mescolato con soluzioni per iniezione o infusione, eccetto che con soluzione glucosata al 5 % o con soluzione per iniezione di lidocaina (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

La sicurezza d’uso di Diprivan® EDTA 1 % durante la gravidanza non è stata stabilita. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva del propofolo. Diprivan® EDTA 1 % non deve essere somministrato a donne in stato di gravidanza, salvo in caso di assoluta necessità. Tuttavia, Diprivan® EDTA 1 % può essere utilizzato per l’interruzione volontaria della gravidanza.

Parto

Diprivan® EDTA 1 % attraversa la barriera placentare e può causare depressione neonatale (sindrome da depressione neonatale da farmaci). Questo medicinale non deve essere usato per l’anestesia in ostetricia, salvo in caso di assoluta necessità.

Allattamento

Studi su donne che allattano hanno dimostrato che piccole quantità di propofolo 1 % vengono escreto nel latte materno. Le donne non devono allattare per almeno 24 ore dopo la somministrazione di Diprivan® EDTA 1 %. Il latte prodotto in questo periodo deve essere svuotato e smaltito.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Diprivan® EDTA 1 % ha un’influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti devono essere avvertiti che l’esecuzione di compiti complessi, come la guida di veicoli o il lavoro con altri sistemi automatizzati, può risultare difficoltosa per un certo periodo dopo l’anestesia generale.

Generalmente, i disturbi funzionali indotti dal medicinale Diprivan® EDTA 1 % non sono più rilevabili entro 12 ore (vedi sezione «Caratteristiche d’uso»).

Modalità di somministrazione e dosaggio.

Induzione dell'anestesia generale

Adulti

Nei pazienti con o senza premedicazione, si raccomanda di titolare la dose di Diprivan® EDTA 1% (somministrando al paziente adulto iniezioni bolus o per infusione, circa 4 ml [40 mg] ogni 10 secondi) in base alla risposta clinica fino al raggiungimento dei segni clinici di anestesia. Per la maggior parte dei pazienti adulti di età inferiore ai 55 anni, generalmente è sufficiente una dose di 1,5–2,5 mg/kg di Diprivan® EDTA 1%. La dose totale richiesta può essere ridotta diminuendo la velocità di somministrazione (2–5 ml/min [20–50 mg/min]). Nei pazienti di età superiore ai 55 anni, la dose necessaria per raggiungere l'anestesia generale è generalmente inferiore. Nei pazienti con punteggio ASA 3 o 4 secondo la classificazione del rischio dell'American Society of Anesthesiologists (ASA), il farmaco deve essere somministrato con una velocità più lenta (circa 2 ml [20 mg] ogni 0 secondi).

Pazienti anziani

I pazienti anziani richiedono dosi più basse di Diprivan® EDTA 1% per l'induzione dell'anestesia. Nella riduzione della dose, si deve tenere conto dello stato di salute e dell'età del paziente. La dose ridotta deve essere somministrata con una velocità più lenta e titolata in base alla risposta clinica.

Popolazione pediatrica

Non si raccomanda l'uso di Diprivan® EDTA 1% per l'induzione dell'anestesia nei bambini di età inferiore a 1 mese.

Per l'induzione dell'anestesia nei bambini di età superiore a 1 mese, la dose di Diprivan® EDTA 1% deve essere titolata lentamente fino al raggiungimento dei segni clinici di anestesia. La dose deve essere scelta in base all'età e/o al peso corporeo. Per la maggior parte dei pazienti di età superiore agli 8 anni, per l'induzione dell'anestesia è generalmente sufficiente una dose di Diprivan® EDTA 1% pari a circa 2,5 mg/kg di peso corporeo. Nei bambini più piccoli, specialmente tra 1 mese e 3 anni, potrebbe essere necessaria una dose maggiore (2,5–4 mg/kg di peso corporeo).

Nei pazienti con punteggio ASA 3 o 4 si raccomandano dosi più basse (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Mantenimento dell'anestesia generale

Adulti

Il mantenimento dell'anestesia può essere ottenuto somministrando Diprivan® EDTA 1% come infusione continua o mediante iniezioni bolus ripetute per mantenere la profondità adeguata di narcosi. Il risveglio è generalmente rapido, pertanto è importante continuare la somministrazione di Diprivan® EDTA 1% fino alla fine della procedura.

Infusione continua

La velocità di somministrazione necessaria può variare notevolmente tra i pazienti, ma valori compresi tra 4 e 12 mg/kg/ora sono generalmente sufficienti per mantenere la profondità adeguata di anestesia.

Iniezioni bolus ripetute

Nelle iniezioni bolus ripetute, è opportuno somministrare dosi crescenti gradualmente, da 25 mg (2,5 ml) a 50 mg (5,0 ml), in base alla necessità clinica.

Pazienti anziani

Nell'uso di Diprivan® EDTA 1% per il mantenimento dell'anestesia, si deve ridurre la velocità di somministrazione o la concentrazione target. I pazienti con punteggio ASA 3 o 4 richiedono una riduzione ancora maggiore della dose e della velocità di somministrazione. Si deve evitare la somministrazione rapida bolus (singola o ripetuta) del farmaco nei pazienti anziani, poiché ciò potrebbe causare depressione cardiovascolare e respiratoria.

Popolazione pediatrica

Non si raccomanda l'uso di Diprivan® EDTA 1% per il mantenimento dell'anestesia nei bambini di età inferiore a 1 mese.

Il mantenimento dell'anestesia nei bambini di età superiore a 1 mese può essere ottenuto somministrando Diprivan® EDTA 1% per infusione o mediante iniezioni bolus ripetute per mantenere la profondità di narcosi adeguata. La velocità di somministrazione necessaria può variare notevolmente tra i pazienti, ma valori compresi tra 9 e 15 mg/kg/ora sono generalmente sufficienti per raggiungere la profondità di anestesia desiderata. Nei bambini più piccoli, specialmente tra 1 mese e 3 anni, potrebbe essere necessaria una dose maggiore.

Nei pazienti con punteggio ASA 3 o 4 si raccomandano dosi più basse (vedi anche sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Sedazione nei pazienti in terapia intensiva

Adulti

Per la sedazione dei pazienti in terapia intensiva, Diprivan® EDTA 1% deve essere somministrato per infusione continua. La velocità di infusione deve essere determinata in base alla profondità di sedazione desiderata. Nella maggior parte dei pazienti, una profondità di sedazione adeguata può essere raggiunta con una dose di 0,3–4,0 mg/kg/ora (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Diprivan® EDTA 1% non deve essere usato per la sedazione di pazienti di età inferiore ai 16 anni in terapia intensiva (vedi sezione «Controindicazioni»).

Diprivan® EDTA 1% può essere diluito con soluzione glucosata al 5% (vedi tabella 1).

Si raccomanda il monitoraggio dei livelli ematici di lipidi durante l'uso di Diprivan® EDTA 1% nei pazienti con rischio particolare di sovraccarico lipidico. Se i risultati del monitoraggio indicano un'alterata eliminazione dei grassi, la somministrazione di Diprivan® EDTA 1% deve essere adeguatamente corretta. Se al paziente vengono somministrate contemporaneamente per via endovenosa altre soluzioni contenenti lipidi, la dose deve essere ridotta in considerazione della quantità di grassi introdotti durante l'infusione come componente della formulazione di Diprivan® EDTA 1%; 1,0 ml di Diprivan® EDTA 1% contiene circa 0,1 g di grassi.

Se la durata della sedazione supera le 3 giornate, il monitoraggio dei livelli lipidici deve essere effettuato in tutti i pazienti.

Pazienti anziani

Nell'uso di Diprivan® EDTA 1% per la sedazione, si deve ridurre la velocità di infusione. I pazienti con punteggio ASA 3 o 4 richiedono una riduzione ancora maggiore della dose e della velocità di somministrazione. Si deve evitare la somministrazione rapida bolus (singola o ripetuta) del farmaco nei pazienti anziani, poiché ciò potrebbe causare depressione cardiovascolare e respiratoria.

Popolazione pediatrica

Diprivan® EDTA 1% non deve essere usato per la sedazione di bambini di età < 16 anni sottoposti a ventilazione meccanica in terapia intensiva.

Sedazione prima di procedure diagnostiche e chirurgiche

Adulti

Per garantire una sedazione adeguata durante procedure diagnostiche e chirurgiche, la velocità di somministrazione deve essere personalizzata e la dose titolata in base alla risposta clinica.

Nella maggior parte dei pazienti, l'induzione della sedazione può essere ottenuta somministrando il farmaco in una dose di 0,5–1,0 mg/kg per 1–5 minuti.

Il mantenimento della sedazione si ottiene titolando la dose di Diprivan® EDTA 1% somministrata per infusione fino alla profondità di sedazione desiderata; per la maggior parte dei pazienti è sufficiente una dose di 1,5–4,5 mg/kg/ora. Oltre all'infusione, è possibile somministrare bolus di 10–20 mg se necessario un rapido aumento della profondità di sedazione. Nei pazienti con punteggio ASA 3 o 4 potrebbe essere necessaria una riduzione della velocità e della dose di somministrazione.

Pazienti anziani

Nell'uso di Diprivan® EDTA 1% per la sedazione, si deve ridurre la velocità di somministrazione o la concentrazione target. I pazienti con punteggio ASA 3 o 4 richiederanno una riduzione ancora maggiore della dose e della velocità di somministrazione. Si deve evitare la somministrazione rapida bolus (singola o ripetuta) del farmaco nei pazienti anziani, poiché ciò potrebbe causare depressione cardiovascolare e respiratoria.

Popolazione pediatrica

Non si raccomanda l'uso di Diprivan® EDTA 1% per procedure diagnostiche e chirurgiche nei bambini di età inferiore a 1 mese.

Nei bambini di età superiore a 1 mese, la dose e la velocità di somministrazione devono essere scelte in base alla profondità di sedazione desiderata e alla risposta clinica. Nella maggior parte dei bambini, l'induzione della sedazione può essere ottenuta somministrando Diprivan® EDTA 1% in una dose di 1–2 mg/kg di peso corporeo. Il mantenimento della sedazione può essere ottenuto titolando la dose durante l'infusione fino al raggiungimento della profondità desiderata. Per la maggior parte dei pazienti è sufficiente una dose di 1,5–9,0 mg/kg/ora. L'infusione può essere integrata con bolus fino a 1 mg/kg di peso corporeo se necessario un rapido aumento della profondità di sedazione.

Nei pazienti con punteggio ASA 3 o 4 potrebbe essere necessaria una riduzione della dose.

Modalità di somministrazione

Diprivan® EDTA 1% non ha attività analgesica, pertanto è generalmente necessario somministrare analgesici aggiuntivi in associazione.

Diprivan® EDTA 1% può essere somministrato per infusione senza diluzione da contenitori in vetro di Diprivan® EDTA 1%, oppure diluito con soluzione glucosata al 5% (per infusione endovenosa) in sacche in PVC o fiale in vetro per infusione. Le diluizioni, che non devono superare il rapporto 1 a 5 (2 mg di propofolo per 1 ml), devono essere preparate in condizioni asettiche immediatamente prima della somministrazione e la soluzione emulsionata diluita deve essere utilizzata entro 6 ore dalla preparazione.

Si raccomanda, quando si usa Diprivan® EDTA 1% diluito, di sostituire completamente con l'emulsione di Diprivan® EDTA 1% il volume di soluzione glucosata al 5% rimosso dalla sacca per infusione durante il processo di diluizione (vedi tabella 1).

La diluizione può essere effettuata utilizzando diversi dispositivi di controllo dell'infusione, ma l'uso di un solo set per infusione non elimina il rischio di infusione accidentale non controllata di grandi volumi di Diprivan® EDTA 1% diluito. Nella linea di infusione deve essere incluso un buretto, un contagocce o una pompa volumetrica. Il rischio di infusione non controllata deve essere preso in considerazione nella determinazione del volume massimo di Diprivan® EDTA 1% nel buretto.

Quando si usa il farmaco senza diluzione per il mantenimento dell'anestesia, si raccomanda di utilizzare sempre dispositivi come pompe per siringa o pompe volumetriche per infusione per controllare la velocità di infusione.

Diprivan® EDTA 1% può essere somministrato attraverso un connettore a Y, posizionato immediatamente prima del sito di infusione, insieme alle seguenti soluzioni:

• soluzione glucosata al 5% per infusione endovenosa;
• soluzione di sodio cloruro 0,9% per infusione endovenosa;
• soluzione glucosata al 4% con sodio cloruro 0,18% per infusione endovenosa.

Diprivan® EDTA 1% può essere pre-miscelato con alfentanil, soluzione iniettabile contenente 500 mcg/ml di alfentanil, in rapporti volumetrici da 20:1 a 50:1. Le miscele devono essere preparate in condizioni sterili e utilizzate entro 6 ore dalla preparazione.

Per ridurre il dolore alla prima somministrazione di Diprivan® EDTA 1%, è possibile miscelarlo con soluzione iniettabile di lidocaina (0,5% o 1%, senza conservanti) (vedi tabella 1).

Di seguito sono riportate le raccomandazioni relative alle concentrazioni target di propofolo. Considerando la variabilità della farmacocinetica e della farmacodinamica del propofolo nei pazienti, la concentrazione target di propofolo deve essere titolata in base alla risposta clinica, indipendentemente dalla presenza o assenza di premedicazione, per raggiungere la profondità di narcosi desiderata.

Induzione e mantenimento dell'anestesia generale

Negli adulti di età inferiore ai 55 anni, l'anestesia può generalmente essere raggiunta con concentrazioni target di propofolo comprese tra 4 e 8 mcg/ml. Si raccomanda una concentrazione target iniziale di 4 mcg/ml nei pazienti premedicati e di 6 mcg/ml nei pazienti non premedicati. Il tempo di induzione con queste concentrazioni target è generalmente compreso tra 60 e 120 secondi. Una velocità maggiore permette un'induzione più precoce dell'anestesia, ma può essere associata a una depressione più marcata della funzione cardiovascolare e respiratoria.

Nei pazienti di età superiore ai 55 anni e/o con punteggio ASA 3 o 4, si deve utilizzare una concentrazione target iniziale più bassa. Successivamente, la concentrazione target può essere aumentata gradualmente di 0,5–1,0 mcg/ml ogni minuto per ottenere un'induzione graduale dell'anestesia.

Generalmente sarà necessaria un'analgesia aggiuntiva. In tal caso, il grado di riduzione della concentrazione target per il mantenimento dell'anestesia dipenderà dalla dose degli analgesici somministrati in associazione. Concentrazioni target di propofolo comprese tra 3 e 6 mcg/ml generalmente garantiscono un'anestesia adeguata.

La concentrazione prevista di propofolo al risveglio è generalmente compresa tra 1,0 e 2,0 mcg/ml; questo valore è influenzato dalla dose di analgesici somministrati durante il mantenimento dell'anestesia.

Tabella 1

Diluizione e somministrazione concomitante di Diprivan® EDTA 1% con altri farmaci o soluzioni per infusione (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Pediatria.

L'uso di Diprivan® EDTA non è raccomandato nei neonati poiché l'esperienza clinica con questo medicinale in tale gruppo di pazienti è insufficiente. I dati farmacocinetici (vedere paragrafo «Farmacocinetica») indicano che nei neonati la clearance del medicinale è significativamente ridotta e presenta una notevole variabilità interindividuale. L'uso di dosi raccomandate per bambini più grandi potrebbe causare un sovradosaggio relativo e portare a un grave depressione della funzione cardiovascolare.

L'uso del medicinale Diprivan® EDTA al 2% non è raccomandato nei bambini di età inferiore ai 3 anni a causa della difficoltà nel titolare piccoli volumi.

Il propofolo non deve essere utilizzato nei pazienti di età fino a 16 anni compresi per la sedazione in terapia intensiva, poiché la sicurezza ed efficacia del propofolo per la sedazione in questa fascia d'età non sono note (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

Sovradosaggio.

Uno svradosaggio accidentale molto probabilmente si manifesta con depressione della funzione cardiovascolare e respiratoria. La depressione della funzione respiratoria deve essere trattata mediante ventilazione artificiale e somministrazione di ossigeno. In caso di depressione cardiovascolare, il paziente deve essere posto in posizione orizzontale con gli arti inferiori sollevati; nei casi gravi devono essere somministrati soluzioni plasmatiche sostitutive e farmaci vasopressori.

Effetti indesiderati

Sistemici

L'induzione e il mantenimento dell'anestesia o la sedazione avvengono generalmente senza complicazioni, con una fase di eccitamento minima. Gli effetti indesiderati riportati più frequentemente sono quelli farmacologicamente prevedibili per un agente anestetico/farmaco depressivo del SNC, come ad esempio l'ipotensione. La natura, la gravità e la frequenza degli effetti indesiderati nei pazienti trattati con il medicinale Diprivan® EDTA 1% possono essere correlate allo stato clinico dei pazienti e alle procedure chirurgiche o terapeutiche in corso.

Nella Tabella 2 vengono utilizzati i seguenti criteri per definire la frequenza degli effetti indesiderati: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10000, <1/1000), molto raro (<1/10000), non noto (non può essere determinato sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2

• I casi di bradicardia grave sono rari. Sono stati segnalati singoli casi con progressione fino all'asistolia.
  • In singoli casi, per correggere l'ipotensione, può essere necessario l'uso endovenoso di liquidi e la riduzione della velocità di somministrazione del farmaco.
    • Molto raramente sono stati segnalati casi di rabdomiolisi quando il propofolo è stato somministrato a dosi superiori a 4 mg/kg/ora per la sedazione in TI.
      • Il dolore locale può essere ridotto somministrando il farmaco in vene di maggiori dimensioni, come quelle dell'avambraccio e della fossa cubitale; il dolore locale può essere ulteriormente ridotto somministrando lidocaina contemporaneamente.
        • Questa combinazione di effetti è nota come sindrome da infusione di propofolo, che può verificarsi in pazienti gravemente malati con multipli fattori di rischio per lo sviluppo di tali effetti (vedere la sezione «Informazioni importanti sull'uso»).
          • ECG di tipo Brugada: sopraslivamento del segmento ST e onda T convessa all'ECG.
            • Insufficienza cardiaca rapidamente progressiva (in alcuni casi con esito fatale) negli adulti. L'insufficienza cardiaca in questi casi era generalmente refrattaria al trattamento di supporto con inotropi.
              • Abuso e dipendenza da propofolo, prevalentemente tra operatori sanitari.
                • Frequenza sconosciuta, poiché non può essere stimata sulla base dei dati disponibili dagli studi clinici.
                  • Sono state segnalate necrosi in caso di compromissione della vitalità tissutale.
                    • Dopo l'interruzione improvvisa della somministrazione di propofolo durante terapia intensiva.
                      • Dopo trattamenti a lungo e a breve termine, nonché in pazienti senza fattori di rischio principali.

Sono stati segnalati edema polmonare, ipotensione arteriosa, asistolia, bradicardia, convulsioni e casi di distonia/discinesia. Raramente sono stati osservati rabdomiolisi, acidosi metabolica, iperkaliemia o insufficienza cardiaca, talvolta con esito fatale, con l'uso di propofolo a dosi superiori a 4 mg/kg/ora per ottenere un effetto sedativo in terapia intensiva.

Le segnalazioni riguardanti l'uso non autorizzato di propofolo per l'induzione dell'anestesia nei neonati indicano che può svilupparsi un'inibizione della funzione cardiovascolare e respiratoria quando si utilizzano regimi posologici adatti ai bambini.

Locali

Il dolore locale che può verificarsi durante la fase di induzione dell'anestesia con Diprivan® EDTA 1% può essere minimizzato somministrando contemporaneamente lidocaina (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio») e somministrando il farmaco in vene di maggiori dimensioni, come quelle dell'avambraccio e della fossa cubitale. I casi di trombosi e flebite sono rari. L'iniezione accidentale extravasale e gli studi sugli animali indicano una minima reazione tissutale. L'amministrazione intraarteriosa negli animali non ha mostrato effetti tissutali locali.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari sono pregati di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della conservazione. 3 anni.

Il medicinale diluito deve essere utilizzato immediatamente dopo la preparazione.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull'imballaggio.

Condizioni di conservazione. Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Non congelare. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Diprivan® EDTA è incompatibile con soluzioni iniettabili e per infusione (in particolare soluzione di sodio cloruro, soluzione di Ringer lattato) e pertanto non deve essere mescolato con tali soluzioni prima dell'uso. Se la via venosa viene utilizzata anche per altri farmaci, questi devono essere aggiunti alla fine della linea di infusione.

Tra i farmaci incompatibili con Diprivan® EDTA rientrano atracurio e mivacurio. I miorilassanti atracurio e mivacurio non devono essere somministrati attraverso la stessa linea endovenosa utilizzata per Diprivan® EDTA 1%, senza averla preventivamente lavata.

Confezione. 20 ml in flaconcino. 5 flaconcini in una confezione. 20 ml in flacone. 1 o 5 o 10 flaconi in una confezione. 50 ml in flacone. 1 flacone in una confezione.

Categoria di distribuzione. Su prescrizione medica.

Produttore. A.T. «Farmak».

Indirizzo del produttore e sede dell'attività.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirilivska, 74.