Difenin®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE DIFENIN® (DIPHENIN)

Composizione:

principio attivo: 1 compressa contiene 117 mg di difenina, equivalente a 99,5 mg di fenitoina base;

eccipienti: bicarbonato di sodio, amido di patate, stearato di calcio, talco.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di forma cilindrico-piatta con bordi smussati e solco, di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antiepilettici. Derivati dell'idantoina.

Codice ATC N03A B02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

La fenitoina è un agente anticonvulsivante utilizzato nel trattamento dell'epilessia. Il sito principale d'azione è la corteccia motoria, dove viene inibita l'attività convulsiva. Probabilmente favorendo l'efflusso di sodio dai neuroni, la fenitoina è in grado di stabilizzare la soglia di eccitabilità provocata da stimolazione eccessiva o da alterazioni ambientali che possono ridurre il gradiente transmembrana del sodio. Ciò comprende la riduzione del potenziamento post-tetanico nelle sinapsi. L'assenza di potenziamento post-tetanico previene la diffusione del focolaio epilettico ad aree adiacenti della corteccia cerebrale. La fenitoina riduce l'attività massima dei centri del tronco encefalico responsabili della fase tonica delle crisi tonico-cloniche (grand mal).

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione orale, l'assorbimento risulta variabile e il picco di concentrazione plasmatica si raggiunge entro 3-12 ore. Si distribuisce attivamente nei tessuti, compreso il sistema nervoso centrale (SNC), penetra nel liquido cerebrospinale, nella bile, viene escreto con la saliva e con i succhi gastrici e intestinali, penetra nel latte materno e nello sperma. Attraversa la placenta, raggiungendo concentrazioni nel plasma materno e fetale uguali. Il legame con le proteine plasmatiche è compreso tra il 70 e il 95%.

Viene metabolizzata dagli enzimi epatici in metaboliti inattivi; circa il 5% della fenitoina viene escreto immodificato dai reni. Il tempo di dimezzamento è di circa 24 ore, ma dipende dalla dose del farmaco e dalla concentrazione plasmatica. In caso di trattamento prolungato, viene completamente eliminata dal plasma entro 3 giorni dall'interruzione della somministrazione.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Epilessia, in particolare crisi epilettiche generalizzate (grand mal). Stato epilettico con crisi tonico-cloniche. Trattamento e prevenzione delle crisi epilettiche in neurochirurgia.

In alcuni casi può essere prescritto per il trattamento delle aritmie cardiache causate da lesioni organiche del SNC o da sovradosaggio di glicosidi cardiaci.

Come farmaco di seconda linea o in associazione con carbamazepina è indicato nella nevralgia del nervo trigemino.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al fenitoina o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale, nonché agli antiepilettici idantoinici.

Insufficienza cardiaca, sindrome di Adams-Stokes, blocco atrioventricolare di II-III grado, blocco seno-atriale, bradicardia sinusale; insufficienza epatica o renale, cachessia, porfiria.

Con cautela: nei bambini con segni di rachitismo, nei pazienti anziani, in caso di diabete mellito, malattie croniche del fegato e dei reni, alcolismo cronico.

L’associazione di fenitoina con delavirdina è controindicata a causa della potenziale perdita di risposta virologica e della possibile interazione antagonista con delavirdina o con inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Farmaci che possono aumentare il livello di fenitoina nel siero

Amiodarone, farmaci antiepilettici (etossisuccinimide, felbamato, osscarbazepina, metossisuccinimide, topiramato), azoli (fluconazolo, chetoconazolo, itraconazolo, miconazolo, voriconazolo), capecitabina, cloramfenicolo, clordiazepossido, disulfiram, estrogeni, fluorouracile, fluoxetina, fluvastatina, fluvoxamina, antagonisti H2 (ad esempio, cimetidina), alogeno, isoniazide, metilfenidato, omeprazolo, fenotiazina, salicilati, sertralina, succinimidi, sulfonamidi (ad esempio, sulfametizolo, sulfafenazolo, sulfadiazina, sulfametossazolo-trimethoprim), ciclopidina, tolbutamide, trazodone, warfarin, nonché l’assunzione occasionale di fenitoina con alcol.

Farmaci che possono ridurre il livello di fenitoina nel siero

Farmaci antitumorali, generalmente in combinazione (ad esempio, bleomicina, carboplatino, cisplatino, doxorubicina, metotrexato), carbamazepina, diazepam, diazossido, acido folico, fosfamprinavir, nelfinavir, reserpina, rifampicina, ritonavir, erba di San Giovanni, sucralfato, teofillina, vigabatrina, nonché l’abuso cronico di alcol.

L’uso di fenitoina con farmaci che aumentano il pH gastrico (ad esempio, integratori alimentari o antiacidi contenenti carbonato di calcio, idrossido di alluminio e idrossido di magnesio) può influenzare l’assorbimento della fenitoina. Nella maggior parte dei casi, questa interazione determina una riduzione del livello di fenitoina nel plasma quando i farmaci vengono assunti contemporaneamente. Pertanto, se possibile, non si dovrebbero assumere fenitoina e questi farmaci nello stesso momento della giornata.

Farmaci che possono aumentare o ridurre il livello di fenitoina nel siero

Fenobarbitale, valproato di sodio e acido valproico. L’effetto della fenitoina sui livelli sierici di fenobarbitale, acido valproico e valproato di sodio è imprevedibile.

Quando si inizia o si interrompe il trattamento con questi farmaci in pazienti in terapia con fenitoina, può essere necessario un aggiustamento della dose di fenitoina per ottenere un risultato terapeutico ottimale.

L’associazione di fenitoina e valproato è associata a un rischio aumentato di iperammoniemia legata al valproato. I pazienti che ricevono contemporaneamente questi due farmaci devono essere monitorati per segni e sintomi di iperammoniemia.

Farmaci il cui uso è controindicato durante la terapia con fenitoina: delavirdina (vedi sezione «Controindicazioni»).

Farmaci la cui efficacia è compromessa dall’uso di fenitoina

Azoli (fluconazolo, chetoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo), corticosteroidi, doxiciclina, estrogeni, furosemide, irinotecan, contraccettivi orali, paclitaxel, paroxetina, chinidina, rifampicina, sertralina, teniposide, teofillina, vitamina D.

L’interazione tra fenitoina e warfarin può essere variabile; pertanto è necessario determinare il tempo di protrombina quando questi farmaci vengono somministrati insieme.

La fenitoina riduce le concentrazioni plasmatiche dei metaboliti attivi di albendazolo, dei farmaci antivirali (in particolare efavirenz, lopinavir/ritonavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), dei farmaci antiepilettici (carbamazepina, felbamato, lamotrigina, topiramato, osscarbazepina, quetiapina), atorvastatina, clorpropamide, clozapina, ciclosporina, digossina, fluvastatina, acido folico, metadone, mexiletina, nifedipina, nimodipina, niludipina, praziquantel, simvastatina e verapamil; anticoagulanti orali diretti (ad esempio, rivaroxaban, dabigatran, edoxaban, apixaban), lacosamide, ticagrelor.

L’uso concomitante di fenitoina con fosfamprinavir può ridurre la concentrazione di amprenavir, il metabolita attivo di quest’ultimo; quando la fenitoina viene usata contemporaneamente alla combinazione di fosfamprinavir e ritonavir, è possibile un aumento della concentrazione di amprenavir nel plasma.

Nei pazienti che hanno assunto fenitoina per un lungo periodo, si è osservata resistenza all’azione bloccante neuromuscolare dei miorilassanti non depolarizzanti (pancuronio, vecuronio, rocuronio e cisatracurio). Non è noto se la fenitoina abbia lo stesso effetto su altri miorilassanti non depolarizzanti. Tali pazienti devono essere attentamente monitorati dal medico.

Esami di laboratorio. La fenitoina può ridurre la concentrazione di tiroxina (T4) nel siero. Ciò può ridurre anche i livelli di desametasone e metipirone nei test. L’uso di fenitoina può portare ad un aumento nel siero di glucosio, fosfatasi alcalina e gamma-glutamiltransferasi (GGT). La fenitoina è un potente induttore degli enzimi epatici.

La fenitoina si lega alle proteine plasmatiche. Si raccomanda cautela nell’uso di metodi immunologici per misurare la concentrazione plasmatica di fenitoina.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Donne in età fertile

La fenitoina può arrecare danni al feto se somministrata a una donna in stato di gravidanza. L'esposizione prenatale alla fenitoina può aumentare il rischio di gravi malformazioni congenite e di altri effetti avversi sullo sviluppo (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Il medicinale Difenin® non deve essere utilizzato in donne in età fertile, a meno che, dopo un'attenta valutazione delle alternative terapeutiche, non si ritenga che il beneficio superi i rischi.

Prima di iniziare il trattamento con fenitoina in una donna in età fertile, si deve considerare la possibilità di effettuare un test di gravidanza.

Le donne in età fertile devono essere adeguatamente informate sul potenziale rischio per il feto qualora assumano fenitoina durante la gravidanza.

Le donne in età fertile devono essere informate della necessità di consultare il medico non appena pianificano una gravidanza, al fine di discutere la transizione a un trattamento alternativo prima del concepimento e dell’interruzione della contraccezione (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Alle donne in età fertile deve essere raccomandato di consultare immediatamente il medico qualora si verificasse una gravidanza o si sospettasse di essere incinta durante l’assunzione di fenitoina.

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per un mese dopo la sua interruzione. A causa dell’induzione enzimatica, la fenitoina può compromettere l’effetto terapeutico dei contraccettivi ormonali; pertanto, le donne in età fertile devono consultare il medico per valutare l’uso di altri metodi contraccettivi efficaci (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

L’interruzione improvvisa del trattamento con Difenin® in pazienti affetti da epilessia può indurre la comparsa di un sindrome da astinenza.

Nei pazienti affetti da epilessia, qualora fosse necessaria un’interruzione improvvisa del medicinale (ad esempio, in caso di reazioni allergiche o di ipersensibilità), si devono utilizzare farmaci anticonvulsivanti non appartenenti alla classe degli idantoinici.

In caso di intossicazione alcolica acuta, la concentrazione plasmatica della difenina può aumentare, mentre nell’alcolismo cronico può diminuire.

In caso di insufficiente efficacia del medicinale, si raccomanda di prescrivere un altro farmaco antiepilettico.

Sono stati riportati casi di comportamento suicidario o di ideazione suicidaria in alcuni pazienti trattati con farmaci antiepilettici. Pertanto, non si può escludere che tali eventi possano verificarsi anche con l’uso di Difenin®, richiedendo un adeguato monitoraggio da parte dei medici e dei familiari riguardo a segni o tendenze al comportamento suicidario.

In caso di comparsa o peggioramento di depressione, è necessario un monitoraggio da parte del medico e dei familiari; i familiari o i membri della famiglia di pazienti affetti da AIDS devono essere informati dell’aumentato rischio di comportamento suicidario o pensieri suicidi nei pazienti con AIDS, e pertanto, in caso di cambiamenti insoliti dell’umore o del comportamento, si deve consultare immediatamente il medico.

Un livello elevato di fenitoina mantenuto nel plasma può causare stati caratterizzati da delirio, psicosi o encefalopatia, o raramente da disfunzione cerebellare irreversibile. Pertanto, nei primi segni di tossicità acuta, si raccomanda la determinazione del livello plasmatico di fenitoina. È necessario ridurre la dose in caso di livelli eccessivi del farmaco nel sangue; qualora i sintomi non scompaiano, si raccomanda l’interruzione della terapia.

I medicinali a base di erba di San Giovanni non devono essere utilizzati durante il trattamento con Difenin®, poiché esiste il rischio di riduzione della concentrazione plasmatica della fenitoina e di riduzione dell’efficacia del medicinale.

Sono stati riportati casi di iperglicemia causata dal ritardo nell’escrezione dell’insulina indotto dal medicinale. La fenitoina può inoltre aumentare i livelli di glucosio nei pazienti con diabete mellito.

La fenitoina è metabolizzata principalmente nel fegato; pertanto, nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica o nei pazienti anziani, potrebbe essere necessaria una riduzione della dose per prevenire cumulo e tossicità.

Sono stati segnalati casi di epatotossicità acuta, insufficienza epatica acuta, ittero, epatomegalia, aumento dei livelli delle transaminasi, leucocitosi ed eosinofilia; in caso di insufficienza epatica acuta, si deve interrompere immediatamente l’uso del medicinale e non deve essere riutilizzato.

La sindrome da ipersensibilità ai farmaci antiepilettici è una reazione che può raramente verificarsi durante la terapia con farmaci anticonvulsivanti. Tale sindrome può essere letale e si caratterizza per febbre, eruzione cutanea, linfadenopatia e altre reazioni, spesso a carico del fegato. Il meccanismo non è noto. L’intervallo tra la prima somministrazione del farmaco e la comparsa dei sintomi è generalmente di 2-3 settimane, anche se sono stati riportati casi dopo tre o più mesi di trattamento. I pazienti a rischio includono quelli di razza nera, pazienti con anamnesi familiare di tale sindrome e pazienti con sistema immunitario compromesso. In caso di diagnosi di tale sindrome, si deve interrompere l’uso del medicinale e garantire un’adeguata terapia di supporto.

La fenitoina può causare reazioni avverse cutanee gravi e rare, come dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica. Tali reazioni possono insorgere senza sintomi iniziali, ma i pazienti devono essere avvertiti della comparsa di eruzioni cutanee, vesciche, febbre o altri segni di ipersensibilità, come prurito, e devono informare immediatamente il medico in caso di comparsa di tali sintomi.

In caso di reazioni avverse cutanee gravi, si deve interrompere l’uso del medicinale e si deve prescrivere un trattamento alternativo. Se un paziente sviluppa un’eruzione cutanea, si deve valutare la possibile comparsa del DRESS-sindrome. È noto che la presenza dell’allele HLA-B*1502 nei pazienti aumenta il rischio di sviluppare la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica.

Fattori genetici associati al rischio di reazioni cutanee avverse gravi e tossicità.

Alla luce dei dati disponibili in letteratura (studi caso-controllo in pazienti provenienti da Taiwan, Giappone, Malesia e Thailandia), esiste un aumento del rischio di reazioni cutanee avverse gravi nei portatori dell’allele CYP2C9*3 e un aumento del rischio di tossicità nei metabolizzatori intermedi o lenti dei substrati CYP2C9.

Metabolismo CYP2C9

La fenitoina è metabolizzata dall’enzima CYP450 CYP2C9. I pazienti portatori degli alleli CYP2C9*2 o CYP2C9*3 (metabolizzatori intermedi o lenti dei substrati CYP2C9) possono essere esposti a un rischio aumentato di concentrazioni plasmatiche elevate di fenitoina e conseguente tossicità. Nei pazienti noti portatori di alleli CYP2C9*2 o *3 con funzionalità ridotta, si raccomanda un attento monitoraggio della risposta clinica e può essere necessario monitorare la concentrazione plasmatica di fenitoina.

La fenitoina e altri anticonvulsivanti, attraverso l’induzione dell’enzima CYP450, possono influenzare il metabolismo minerale osseo, agendo indirettamente sul metabolismo della vitamina D. Con un uso prolungato (oltre 10 anni), ciò può portare a carenza di vitamina D e a un aumento del rischio di osteomalacia, fratture e osteoporosi nei pazienti che assumono il medicinale in modo cronico. Durante il trattamento, specialmente se prolungato, si raccomandano esposizione alla luce UV e una dieta adeguata al fabbisogno di vitamina D.

Sono stati riportati casi isolati che hanno associato l’uso di fenitoina all’aggravamento della porfiria; pertanto, si richiede cautela nei pazienti con anamnesi di tale malattia.

Sono stati riportati complicanze ematopoietiche, talvolta con esito fatale, tra cui trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia, agranulocitosi, pancitopenia con o senza soppressione del midollo osseo, linfadenopatia.

La fenitoina non è efficace nei piccoli attacchi (petit mal).

Non somministrare a pazienti con convulsioni legate a ipoglicemia o ad altri disturbi metabolici.

Uso in gravidanza o durante l’allattamento.

Gravidanza. La fenitoina attraversa la placenta.

L’esposizione prenatale alla fenitoina può aumentare il rischio di malformazioni congenite e di altri effetti avversi sullo sviluppo. Negli esseri umani, l’esposizione alla fenitoina durante la gravidanza è associata a una frequenza di gravi malformazioni congenite da 2 a 3 volte superiore rispetto alla popolazione generale (2-3%). Sono state riportate malformazioni come labiopalatoschisi, difetti cardiaci, difetti cranio-facciali, ipoplasia delle unghie e delle dita, nonché anomalie della crescita (inclusa microcefalia e deficit di crescita prenatale), singolarmente o come parte del cosiddetto sindrome fetale da idantoina, nei bambini nati da donne con epilessia che hanno assunto fenitoina durante la gravidanza. Sono stati riportati disturbi dello sviluppo neurologico nei bambini nati da donne con epilessia che hanno assunto fenitoina, singolarmente o in combinazione con altri farmaci antiepilettici, durante la gravidanza. Gli studi relativi al rischio di disturbi del sistema nervoso nei bambini le cui madri hanno assunto fenitoina durante la gravidanza sono contrastanti e il rischio non può essere escluso.

Il medicinale Difenin® non deve essere utilizzato durante la gravidanza, ma in casi estremi può essere somministrato solo se, dopo un’attenta valutazione delle alternative terapeutiche, si ritiene che il beneficio superi i rischi. La donna deve essere adeguatamente informata e deve comprendere i rischi associati all’assunzione di fenitoina durante la gravidanza.

Se, dopo un’attenta valutazione dei rischi e dei benefici, non esistono alternative terapeutiche e il trattamento con Difenin® prosegue, si deve utilizzare la dose più bassa efficace di fenitoina. Se una donna pianifica una gravidanza, si devono fare tutti gli sforzi possibili per passare a un trattamento alternativo appropriato prima del concepimento e dell’interruzione della contraccezione. Se una donna rimane incinta durante l’assunzione di fenitoina, deve essere consultato uno specialista per rivalutare il trattamento con fenitoina e considerare alternative terapeutiche.

Allattamento. Il medicinale passa nel latte materno a concentrazioni sufficienti a causare effetti indesiderati nel neonato; pertanto, non è raccomandato per le donne durante l’allattamento.

Donne in età fertile. Il medicinale Difenin® non deve essere utilizzato in donne in età fertile, a meno che, dopo un’attenta valutazione delle alternative terapeutiche appropriate, non si ritenga che il beneficio potenziale superi i rischi. La donna deve essere adeguatamente informata e deve comprendere il rischio di danni potenziali per il feto qualora assuma fenitoina durante la gravidanza; pertanto, è fondamentale pianificare qualsiasi gravidanza. Prima di iniziare il trattamento con fenitoina, si deve considerare la possibilità di effettuare un test di gravidanza in donne in età fertile.

Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per un mese dopo la sua interruzione. A causa dell’induzione enzimatica, la fenitoina può compromettere l’effetto terapeutico dei contraccettivi ormonali; pertanto, le donne in età fertile devono consultare il medico riguardo all’uso di altri metodi contraccettivi efficaci (vedere il paragrafo «Caratteristiche particolari di utilizzo»). Si deve utilizzare almeno un metodo contraccettivo efficace (ad esempio, un dispositivo intrauterino) o due metodi aggiuntivi, incluso un metodo barriera. Nella scelta del metodo contraccettivo, si devono valutare le circostanze individuali, coinvolgendo la paziente nella discussione.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Durante il trattamento con difenina, si osserva un rallentamento della velocità delle reazioni psicomotorie. Le persone la cui attività richiede un’elevata attenzione e rapidità delle reazioni psicomotorie devono prestare particolare cautela nell’uso del medicinale.

Modalità e dosi di somministrazione

Assumere per via orale durante o dopo i pasti (per evitare irritazione della mucosa gastrica).

In caso di epilessia (crisi parziali e crisi tonico-cloniche generalizzate), la dose singola per adulti è di ½–1 compressa. Assumere 2–3 volte al giorno. Se necessario, per ottenere un effetto terapeutico ottimale, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 3–4 compressi.

Dosi massime per adulti: dose singola – 3 compresse, dose giornaliera – 8 compresse.

Nei bambini di età compresa tra 5 e 8 anni, somministrare ½ compressa 2 volte al giorno; nei bambini a partire dagli 8 anni, ½–1 compressa 2 volte al giorno (in base a 4–8 mg/kg di peso corporeo al giorno).

Aritmie: negli adulti – 1 compressa 4 volte al giorno (l'effetto si manifesta dal 3° al 5° giorno), successivamente la dose giornaliera deve essere ridotta a 3 compresse. Per raggiungere rapidamente la concentrazione terapeutica (nel 1°–2° giorno): 2 compresse 4 volte nel primo giorno, 1 compressa 5 volte dal 2° al 3° giorno e 1 compressa 2–3 volte al giorno a partire dal 4° giorno di trattamento.

Neuralgia del nervo trigemino: 1–3 compresse al giorno.

Nei bambini.

Il medicinale, in questa forma farmaceutica, può essere somministrato ai bambini a partire dai 5 anni in caso di epilessia.

Nei bambini (soprattutto durante il periodo di crescita) si raccomanda di somministrare Difenin® in associazione con le vitamine D e K, poiché potrebbero svilupparsi osteopatie simili al rachitismo, ipocalcemia e disturbi della coagulazione.

Sovradosaggio.

Manifestazioni. La dose letale nei bambini è sconosciuta; la dose letale probabile negli adulti è di 2–5 g. I sintomi iniziali includono: nistagmo, atassia e disartria; altri segni di sovradosaggio: tremore, iperreflessia, sonnolenza, linguaggio inintelligibile, nausea, vomito. Possibili coma e ipotensione. L’esito letale può verificarsi a causa di insufficienza respiratoria e cardiovascolare.

Esistono differenze tra i singoli casi di sovradosaggio in base alla concentrazione di fenitoina nel plasma. Il nistagmo si manifesta generalmente con una concentrazione di 20 µg/ml, l’atassia a 30 µg/ml, mentre disartria e letargia si verificano con concentrazioni plasmatiche superiori a 40 µg/ml (non sono stati riportati casi di tossicità a concentrazioni di 50 µg/ml).
Trattamento. Il trattamento è sintomatico. Non esiste un antidoto specifico.

Se il paziente è cosciente, è necessario praticare una lavanda gastrica e somministrare carbone attivo o altri assorbenti. Potrebbe rendersi necessaria una ventilazione artificiale in caso di depressione del SNC, del sistema respiratorio e cardiovascolare. Può essere indicata emodialisi, poiché la fenitoina non è completamente legata alle proteine plasmatiche.

Effetti indesiderati.

Disturbi del sistema nervoso: vertigini, transitoria irritabilità, tremore, parestesie, atassia, nistagmo, alterazioni della coordinazione motoria, confusione mentale, insonnia, sonnolenza, cefalea, disartria; movimenti involontari, tremori, neuropatia periferica sensitiva in pazienti sottoposti a terapia prolungata con fenitoina; in rari casi – neuropatia periferica, discinesia (inclusa corea, distonia).

Disturbi del sistema gastrointestinale: nausea, vomito, epatite tossica, iperplasia gengivale, stitichezza, danno epatico.

Disturbi del sistema emopoietico: raramente – trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia, agranulocitosi, pancitopenia (con/senza soppressione del midollo osseo), anemia megaloblastica, macrocitosi. È possibile un’associazione tra l’uso del medicinale e lo sviluppo di linfadenopatia, inclusa iperplasia benigna dei linfonodi, pseudolinfoma, linfoma e malattia di Hodgkin. Frequenza sconosciuta – vera aplasia eritroide.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico: ispessimento dei lineamenti del viso, labbra più spesse; con uso prolungato – riduzione della densità minerale ossea (osteopenia, osteoporosi, osteomalacia), fratture ossee.

Reazioni allergiche: eruzioni cutanee, febbre; in rari casi – dermatite bollosa, purpurica o esfoliativa, lupus eritematoso sistemico, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica; sindrome DRESS, anafilassi. Le manifestazioni dermatologiche talvolta sono accompagnate da eruzioni simili alla scarlattina o al morbillo.

Disturbi del sistema immunitario: in rari casi possibile sviluppo di sindrome da ipersensibilità (può includere sintomi come eosinofilia, febbre, disfunzione epatica, linfadenopatia o eruzione cutanea), periarterite nodosa, alterazioni dei livelli di immunoglobuline.

Disturbi del fegato e del sistema epatocellulare: insufficienza epatica acuta.

Altri: in rari casi – ipertricosi, malattia di Peyronie; alterazioni della percezione del gusto, inclusa sensazione di sapore metallico in bocca.

In caso di effetti indesiderati marcati, ridurre gradualmente la dose o interrompere del tutto il trattamento con il medicinale.

Scadenza. 4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in blister.

10 compresse in un blister; 6 blister in una confezione.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. S.p.A. «KYIVSKYI VITAMINNYI ZAVOD».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

04073, Ucraina, Kiev, via Kopilivska, 38.

Sito web: www.vitamin.com.ua