Difenin®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DIFENIN® (DIPHENIN)

Composición:

Principio activo: 1 tableta contiene 117 mg de difenina, equivalente a 99,5 mg de la base de fenitoína;

Excipientes: hidrocarbonato de sodio, almidón de papa, estearato de calcio, talco.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Características físicas y químicas principales: tabletas de forma cilíndrica plana con bordes biselados y una línea de división, de color blanco o casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antiepilépticos. Derivados de la hidantoína.

Código ATC N03A B02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

La fenitoína es un medicamento anticonvulsivante utilizado en el tratamiento de la epilepsia. Su sitio principal de acción es la corteza motora, donde inhibe la actividad convulsiva. Probablemente, al favorecer la salida de sodio de las neuronas, la fenitoína puede estabilizar el umbral de excitabilidad provocado por una estimulación excesiva o por cambios ecológicos que puedan reducir el gradiente de membrana del sodio. Esto incluye la reducción de la potenciación post-tetánica en las sinapsis. La ausencia de potenciación post-tetánica previene la propagación del foco epiléptico hacia áreas adyacentes de la corteza cerebral. La fenitoína disminuye la actividad máxima de los centros del tronco encefálico responsables de la fase tónica de las convulsiones tónico-clónicas (grand mal).

Farmacocinética.

Cuando se administra por vía oral, la absorción se caracteriza por su variabilidad; el pico de concentración en plasma se observa entre las 3 y 12 horas. Se distribuye activamente en los tejidos, incluyendo el sistema nervioso central (SNC), penetra en el líquido cefalorraquídeo, en la bilis, se excreta en la saliva, en el jugo gástrico e intestinal, atraviesa la barrera placentaria y penetra en la leche materna y en el semen. Atraviesa la placenta, siendo las concentraciones del medicamento en el plasma materno y fetal iguales. La unión a las proteínas plasmáticas oscila entre el 70 y el 95 %.

Se metaboliza por las enzimas hepáticas hasta metabolitos inactivos; aproximadamente el 5 % de la fenitoína se excreta inalterada por los riñones. El período de semivida es de aproximadamente 24 horas, aunque depende de la dosis del medicamento y de la concentración en plasma. Tras la administración prolongada, se elimina completamente del plasma en un plazo de 3 días tras la interrupción del tratamiento.

Características clínicas.

Indicaciones.

Epilepsia, principalmente crisis epilépticas generalizadas (grand mal). Estado epiléptico con convulsiones tónico-clónicas. Tratamiento y profilaxis de crisis epilépticas en neurocirugía.

En algunos casos puede administrarse para el tratamiento de arritmias cardíacas provocadas por lesiones orgánicas del SNC o por sobredosis de glucósidos cardíacos.

Como medicamento de segunda línea o en combinación con carbamazepina, está indicado en la neuralgia del trigémino.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al fenitoína o a cualquiera de los excipientes del medicamento, así como a otros fármacos anticonvulsivantes hidantoínicos.

Insuficiencia cardíaca, síndrome de Adams-Stokes, bloqueo auriculoventricular de grado II-III, bloqueo sinoauricular, bradicardia sinusal; insuficiencia hepática o renal, caquexia, porfiria.

Con precaución: en niños con signos de raquitismo, pacientes de edad avanzada, diabetes mellitus, enfermedades hepáticas o renales crónicas, alcoholismo crónico.

La administración concomitante de fenitoína con delavirdina está contraindicada debido al riesgo potencial de pérdida de respuesta virológica y posible antagonismo con delavirdina u otros inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Medicamentos que pueden aumentar el nivel de fenitoína en suero

Amiodarona, antiepilépticos (etosuximida, felbamato, oxcarbazepina, metosuximida, topiramato), azoles (fluconazol, ketoconazol, itraconazol, miconazol, voriconazol), capciten, cloranfenicol, clordiazepóxido, disulfiram, estrógenos, fluorouracilo, fluoxetina, fluvastatina, fluvoxamina, antagonistas H2 (por ejemplo, cimetidina), halotano, isoniazida, metilfenidato, omeprazol, fenotiazinas, salicilatos, sertralina, succinimidas, sulfonamidas (por ejemplo, sulfametizol, sulfafenazol, sulfadiacina, sulfametoxazol-trimetoprim), ciclosporina, tolbutamida, trazodona, warfarina, así como la administración única de fenitoína y alcohol.

Medicamentos que pueden disminuir el nivel de fenitoína en suero

Agentes antineoplásicos, generalmente en combinación (por ejemplo, bleomicina, carboplatino, cisplatino, doxorrubicina, metotrexato), carbamazepina, diazepam, diazóxido, ácido fólico, fosamprenavir, nelfinavir, reserpina, rifampicina, ritonavir, hipérico, sucralfato, teofilina, vigabatrina, así como el abuso crónico de alcohol.

La administración conjunta de fenitoína con medicamentos que aumentan el pH gástrico (por ejemplo, suplementos nutricionales o antiácidos que contienen carbonato de calcio, hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio) puede afectar la absorción de fenitoína. En la mayoría de los casos, esta interacción se asocia con una disminución del nivel plasmático de fenitoína cuando ambos medicamentos se administran simultáneamente. Por lo tanto, siempre que sea posible, no se deben administrar fenitoína y estos medicamentos al mismo tiempo del día.

Medicamentos que pueden aumentar o disminuir el nivel de fenitoína en suero

Fenobarbital, valproato sódico y ácido valproico. El efecto de la fenitoína sobre los niveles séricos de fenobarbital, ácido valproico y valproato sódico es impredecible.

Cuando se inicia o suspende el tratamiento con estos medicamentos en pacientes que reciben fenitoína, puede ser necesario ajustar la dosis de fenitoína para lograr un resultado terapéutico óptimo.

La administración concomitante de fenitoína y valproato se asocia con un mayor riesgo de hiperamonemia relacionada con el valproato. Los pacientes que reciben ambos fármacos simultáneamente deben vigilarse cuidadosamente en busca de signos y síntomas de hiperamonemia.

Medicamentos cuya administración está contraindicada durante el tratamiento con fenitoína: delavirdina (véase la sección «Contraindicaciones»).

Medicamentos cuya eficacia se ve afectada durante la administración de fenitoína

Azoles (fluconazol, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol), corticosteroides, doxiciclina, estrógenos, furosemida, irinotecán, anticonceptivos orales, paclitaxel, paroxetina, quinidina, rifampicina, sertralina, tenipósido, teofilina, vitamina D.

La interacción entre fenitoína y warfarina puede ser variable, por lo que es necesario determinar el tiempo de protrombina cuando se combinan ambos fármacos.

La fenitoína disminuye las concentraciones plasmáticas de los metabolitos activos del albendazol, de los antivirales (especialmente efavirenz, lopinavir/ritonavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), de los antiepilépticos (carbamazepina, felbamato, lamotrigina, topiramato, oxcarbazepina, quetiapina), atorvastatina, clorpropamida, clozapina, ciclosporina, digoxina, fluvastatina, ácido fólico, metadona, mexiletina, nifedipino, nimodipino, niludipino, praziquantel, simvastatina y verapamilo; anticoagulantes orales directos (por ejemplo, rivaroxabán, dabigatrán, edoxabán, apixabán), lacosamida, ticagrelor.

La administración concomitante de fenitoína con fosamprenavir puede reducir la concentración de amprenavir, metabolito activo de este último; cuando se administra fenitoína junto con la combinación de fosamprenavir y ritonavir, es posible un aumento de la concentración plasmática de amprenavir.

En pacientes que han recibido fenitoína durante largos períodos, se ha observado resistencia al efecto bloqueante neuromuscular de los relajantes musculares no despolarizantes (pancuronio, vecuronio, rocuronio y cisatracurio). No se sabe si la fenitoína tiene el mismo efecto sobre otros relajantes musculares no despolarizantes. Estos pacientes deben mantenerse bajo estricta vigilancia médica.

Análisis de laboratorio. La fenitoína puede reducir la concentración de tiroxina (T4) en suero. Esto también puede disminuir los niveles de dexametasona y metapirona en las pruebas diagnósticas. La administración de fenitoína puede provocar un aumento en suero de glucosa, fosfatasa alcalina y gamma-glutamil transferasa (GGT). La fenitoína es un potente inductor de enzimas hepáticos.

La fenitoína se une a las proteínas plasmáticas. Debe tenerse precaución al utilizar métodos inmunológicos para medir la concentración plasmática de fenitoína.

Características de aplicación.

Mujeres en edad fértil

La fenitoína puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. La exposición prenatal a fenitoína puede aumentar el riesgo de malformaciones congénitas graves y otros resultados adversos del desarrollo (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

El medicamento Difenin® no debe administrarse a mujeres en edad fértil, a menos que, tras una evaluación cuidadosa de alternativas terapéuticas, se considere que el beneficio supera los riesgos.

Antes de iniciar el tratamiento con fenitoína en mujeres en edad fértil, debe considerarse la posibilidad de realizar una prueba de embarazo.

Las mujeres en edad fértil deben informarse completamente sobre el riesgo potencial para el feto si toman fenitoína durante el embarazo.

Debe informarse a las mujeres en edad fértil sobre la necesidad de consultar con su médico tan pronto como planeen un embarazo, con el fin de discutir la transición a un tratamiento alternativo antes de la concepción y la suspensión de la anticoncepción (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Debe recomendarse a las mujeres en edad fértil que consulten inmediatamente a su médico si quedan embarazadas o sospechan que podrían estarlo mientras toman fenitoína.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante un mes después de la interrupción del mismo. Debido a la inducción enzimática, la fenitoína puede reducir la eficacia terapéutica de los anticonceptivos hormonales; por lo tanto, se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil sobre el uso de otros métodos anticonceptivos eficaces (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

La interrupción repentina del tratamiento con Difenin® en pacientes con epilepsia puede desencadenar un síndrome de abstinencia.

A los pacientes con epilepsia que requieran la interrupción repentina del medicamento (por ejemplo, en caso de reacciones alérgicas o reacciones de hipersensibilidad) se les debe administrar un anticonvulsivante que no pertenezca a los derivados de la hidantoína.

En caso de intoxicación aguda por alcohol, la concentración plasmática de difenina puede aumentar, mientras que en el alcoholismo crónico puede disminuir.

Si el medicamento no resulta suficientemente eficaz, se recomienda prescribir otro antiepiléptico.

Se han notificado casos de comportamiento o ideas suicidas en algunos pacientes tratados con medicamentos antiepilépticos. Por lo tanto, no puede descartarse la posibilidad de tales eventos con el uso de Difenin®, lo que requiere un monitoreo adecuado por parte del médico y los familiares del paciente para detectar signos o tendencias hacia el comportamiento suicida.

Debe realizarse un monitoreo del paciente ante la aparición o empeoramiento de depresión por parte del médico y los familiares; los familiares o miembros del hogar de pacientes con SIDA deben estar informados sobre el mayor riesgo de comportamiento o pensamientos suicidas en pacientes con SIDA, por lo que ante cualquier cambio inusual en el estado de ánimo o conducta debe consultarse inmediatamente al médico.

Un nivel elevado de fenitoína sostenido en plasma puede provocar estados caracterizados por delirio, psicosis o encefalopatía, o rara vez, disfunción cerebelosa irreversible. Por lo tanto, ante los primeros signos de toxicidad aguda, se recomienda determinar el nivel de fenitoína en sangre. Es necesario reducir la dosis si hay niveles excesivos del medicamento en sangre; si los síntomas no desaparecen, se recomienda interrumpir el tratamiento.

No deben administrarse medicamentos a base de hipérico durante el tratamiento con Difenin®, ya que existe riesgo de disminución de la concentración plasmática de fenitoína y pérdida de eficacia del medicamento.

Se han notificado casos de hiperglucemia provocados por la retención del medicamento en la secreción de insulina. La fenitoína también puede aumentar el nivel de glucosa en pacientes con diabetes mellitus.

La fenitoína se metaboliza principalmente en el hígado, por lo que en pacientes con alteraciones hepáticas o en pacientes de edad avanzada puede ser necesario reducir la dosis para prevenir la acumulación y la toxicidad.

Se han registrado casos de hepatotoxicidad aguda, insuficiencia hepática aguda, ictericia, hepatomegalia, aumento de las transaminasas, leucocitosis y eosinofilia; si se desarrolla insuficiencia hepática aguda, debe interrumpirse inmediatamente el uso del medicamento y no debe volver a administrarse.

El síndrome de hipersensibilidad a medicamentos antiepilépticos es una reacción que rara vez puede ocurrir durante el tratamiento con anticonvulsivantes. Este síndrome puede ser fatal y caracterizarse por fiebre, erupción cutánea, linfadenopatía y otras reacciones, frecuentemente hepáticas. El mecanismo del síndrome es desconocido. El intervalo entre la primera administración del medicamento y la aparición de síntomas suele ser de 2 a 3 semanas, aunque se han notificado casos tras tres meses o más de tratamiento. Entre los pacientes de mayor riesgo se incluyen personas de raza negra, pacientes con antecedentes familiares de este síndrome y pacientes con sistema inmunitario deprimido. En caso de diagnóstico confirmado, debe interrumpirse el medicamento y proporcionarse la terapia de soporte necesaria.

La fenitoína puede provocar reacciones adversas cutáneas graves y raras, como dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Estas reacciones pueden presentarse sin síntomas iniciales, por lo que los pacientes deben advertirse sobre los síntomas de erupción, ampollas, fiebre u otros signos de hipersensibilidad, como picor, y deben informar inmediatamente a su médico si aparecen.

Ante la aparición de reacciones adversas cutáneas graves, debe interrumpirse el medicamento y administrarse un tratamiento alternativo al paciente. Si un paciente desarrolla erupción cutánea, debe evaluarse su estado para descartar el síndrome DRESS. Se sabe que la presencia del alelo HLA-B*1502 en pacientes aumenta el riesgo de desarrollar el síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

Factores genéticos relacionados con el riesgo de reacciones adversas cutáneas graves y toxicidad.

De acuerdo con datos publicados (estudios de caso-control en pacientes de Taiwán, Japón, Malasia y Tailandia), existe un riesgo aumentado de reacciones adversas cutáneas graves en portadores del alelo CYP2C9*3, así como un riesgo de mayor toxicidad en metabolizadores intermedios o pobres de sustratos CYP2C9.

Metabolismo CYP2C9

La fenitoína es metabolizada por la enzima CYP450 CYP2C9. Los pacientes portadores de los alelos CYP2C9*2 o CYP2C9*3 (metabolizadores intermedios o lentos de sustratos CYP2C9) pueden estar expuestos a un mayor riesgo de concentraciones plasmáticas elevadas de fenitoína y posterior toxicidad. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de la respuesta clínica en pacientes conocidos como portadores de alelos CYP2C9*2 o *3 con función reducida, y puede ser necesario monitorear la concentración plasmática de fenitoína.

La fenitoína y otros anticonvulsivantes, mediante la inducción de la enzima CYP450, pueden afectar el metabolismo mineral óseo, influyendo indirectamente en el metabolismo de la vitamina D. Con el uso prolongado (más de 10 años), esto puede provocar deficiencia de vitamina D y un mayor riesgo de osteomalacia, fracturas y osteoporosis en pacientes que toman el medicamento de forma continua. Durante el tratamiento, especialmente si es prolongado, se recomienda la exposición a la luz UV y una dieta que satisfaga las necesidades de vitamina D.

Se han notificado casos aislados que relacionan el uso de fenitoína con empeoramiento de la porfiria, por lo que debe tenerse precaución en pacientes con antecedentes de esta enfermedad.

Se han notificado complicaciones hematopoyéticas, a veces con desenlace fatal, incluyendo trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia, agranulocitosis, pancitopenia con o sin supresión de médula ósea y linfadenopatía.

La fenitoína es ineficaz en las crisis menores (petit mal).

No debe administrarse a pacientes con convulsiones relacionadas con hipoglucemia u otros trastornos metabólicos.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. La fenitoína atraviesa la placenta.

La exposición prenatal a fenitoína puede aumentar el riesgo de malformaciones congénitas y otros resultados adversos del desarrollo. En humanos, la exposición a fenitoína durante el embarazo se asocia con una frecuencia de malformaciones graves 2 a 3 veces mayor que en la población general (cuya frecuencia es del 2-3 %). Se han notificado malformaciones como fisuras orofaciales, defectos cardíacos, defectos craneofaciales, hipoplasia de uñas y dedos, así como anomalías del crecimiento (incluyendo microcefalia y déficit de crecimiento prenatal), ya sea de forma aislada o como parte del síndrome fetal de hidantoína, en niños nacidos de mujeres con epilepsia que tomaron fenitoína durante el embarazo. También se han notificado trastornos del desarrollo neurológico en niños nacidos de mujeres con epilepsia que tomaron fenitoína sola o en combinación con otros medicamentos antiepilépticos durante el embarazo. Los estudios sobre el riesgo de trastornos del sistema nervioso en niños cuyas madres tomaron fenitoína durante el embarazo son contradictorios, y no puede descartarse el riesgo.

El medicamento Difenin® no debe usarse durante el embarazo, pero en casos extremos puede administrarse si, tras una evaluación cuidadosa de alternativas terapéuticas, se considera que el beneficio supera los riesgos. La mujer debe informarse completamente y comprender los riesgos del uso de fenitoína durante el embarazo.

Si, tras una evaluación cuidadosa de riesgos y beneficios, no existe una alternativa terapéutica y el tratamiento con Difenin® continúa, debe administrarse la dosis más baja eficaz de fenitoína. Si una mujer planea quedar embarazada, deben hacerse todos los esfuerzos posibles antes de la concepción y la suspensión de la anticoncepción para cambiar a un tratamiento alternativo adecuado. Si una mujer queda embarazada mientras toma fenitoína, debe consultarse con un especialista para reevaluar el tratamiento con fenitoína y considerar alternativas terapéuticas.

Lactancia. El medicamento atraviesa la leche materna en concentraciones suficientes para causar efectos adversos en el lactante, por lo que no se recomienda su uso en mujeres durante la lactancia.

Mujeres en edad fértil. El medicamento Difenin® no debe administrarse a mujeres en edad fértil si, tras una evaluación cuidadosa de alternativas terapéuticas adecuadas, no se considera que el beneficio potencial supere los riesgos. La mujer debe informarse completamente y comprender el riesgo de daño fetal si toma fenitoína durante el embarazo, por lo que es fundamental planificar cualquier embarazo. Antes de iniciar el tratamiento con fenitoína, debe considerarse la posibilidad de realizar una prueba de embarazo en mujeres en edad fértil.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante un mes después de su interrupción. Debido a la inducción enzimática, la fenitoína puede reducir la eficacia terapéutica de los anticonceptivos hormonales, por lo que se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil sobre el uso de otros métodos anticonceptivos eficaces (ver sección «Características de aplicación»). Debe utilizarse al menos un método anticonceptivo eficaz (por ejemplo, dispositivo intrauterino) o dos métodos adicionales, incluyendo uno de barrera. Al elegir el método anticonceptivo, deben evaluarse las circunstancias individuales, incluyendo a la paciente en la discusión.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

Durante el tratamiento con difenina, se observa un retraso en la velocidad de las reacciones psicomotoras. Las personas cuya actividad requiere atención y velocidad psicomotora elevadas deben tener precaución al usar este medicamento.

Vía de administración y dosis.

Tomar por vía oral, durante o después de las comidas (para evitar la irritación de la mucosa gástrica).

Epilepsia (crisis parciales y crisis tónico-clónicas generalizadas): dosis única para adultos – ½–1 comprimido. Administrar 2–3 veces al día. Según las indicaciones, para alcanzar el efecto terapéutico óptimo, la dosis diaria puede aumentarse hasta 3–4 comprimidos.

Dosis máximas para adultos: dosis única – 3 comprimidos, dosis diaria – 8 comprimidos.

Para niños de 5 a 8 años de edad, administrar ½ comprimido 2 veces al día; para niños a partir de 8 años – ½–1 comprimido 2 veces al día (según un cálculo de 4–8 mg/kg de peso corporal por día).

Arritmias: para adultos – 1 comprimido 4 veces al día (el efecto se observa al tercer–quinto día), luego la dosis diaria debe reducirse a 3 comprimidos. Para alcanzar rápidamente la concentración terapéutica (en el primer–segundo día) – 2 comprimidos 4 veces el primer día, 1 comprimido 5 veces al segundo–tercer día y 1 comprimido 2–3 veces al día a partir del cuarto día de tratamiento.

Neuralgia del nervio trigémino: 1–3 comprimidos por día.

Niños.

El medicamento en esta forma farmacéutica puede administrarse a niños a partir de los 5 años de edad en caso de epilepsia.

Se recomienda administrar Difenin® a los niños (especialmente durante el período de crecimiento) junto con las vitaminas D y K, ya que existe el riesgo de desarrollar osteopatías similares al raquitismo, hipocalcemia y trastornos de la coagulación sanguínea.

Sobredosis.

Síntomas. La dosis letal en niños es desconocida; la dosis letal probable en adultos es de 2–5 g. Los síntomas iniciales incluyen nistagmo, ataxia y disartria; otros signos de sobredosis: temblor, hiperreflexia, somnolencia, habla ininteligible, náuseas y vómitos. Pueden presentarse coma e hipotonía. El resultado letal puede deberse a insuficiencia respiratoria y cardiovascular.

Existen diferencias entre los casos individuales de sobredosis dependiendo de la concentración de fenitoína en el plasma sanguíneo. Así, el nistagmo suele aparecer con una concentración de 20 mcg/ml, la ataxia con 30 mcg/ml, y la disartria y letargo ocurren con concentraciones superiores a 40 mcg/ml (no se han reportado efectos tóxicos con concentraciones de 50 mcg/ml).

Tratamiento. El tratamiento es sintomático. No existe antídoto específico.

Si el paciente está consciente, debe realizarse lavado gástrico y administración de carbón activado u otros sorbentes. Puede ser necesaria la ventilación artificial en caso de depresión del SNC, del sistema respiratorio o cardiovascular. Puede indicarse hemodiálisis, ya que la fenitoína no se une completamente a las proteínas plasmáticas.

Reacciones adversas.

Del sistema nervioso: mareo, nerviosismo transitorio, temblor, parestesias, ataxia, nistagmo, alteración de la coordinación motora, confusión mental, insomnio, somnolencia, cefalea, disartria; tics motores, temblor, neuropatía periférica sensorial en pacientes sometidos a tratamiento prolongado con fenitoína; en casos aislados – neuropatía periférica, discinesia (incluyendo corea, distonía).

Del sistema gastrointestinal: náuseas, vómitos, hepatitis tóxica, hiperplasia gingival, estreñimiento, lesión hepática.

Del sistema hematopoyético: rara vez – trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia, agranulocitosis, pancitopenia (con o sin supresión de la médula ósea), anemia megaloblástica, macrocitemia. Puede existir una relación entre la administración del medicamento y el desarrollo de linfadenopatía, que incluye hiperplasia linfática benigna, pseudolinfoma, linfoma y enfermedad de Hodgkin. Frecuencia desconocida – aplasia eritroide verdadera.

Del sistema músculo-esquelético: engrosamiento de los rasgos faciales, engrosamiento de los labios; con uso prolongado – disminución de la densidad mineral ósea (osteopenia, osteoporosis, osteomalacia), fracturas óseas.

Reacciones alérgicas: erupción cutánea, fiebre; en casos aislados – dermatitis bullosa, púrpura o exfoliativa, lupus eritematoso sistémico, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica; síndrome DRESS, anafilaxia. Las manifestaciones dermatológicas a veces se acompañan de exantemas similares al escarlatino o al sarampión.

Del sistema inmunitario: en casos aislados puede desarrollarse síndrome de hipersensibilidad (puede incluir síntomas como eosinofilia, fiebre, disfunción hepática, linfadenopatía o erupción cutánea), periarteritis nodosa, alteraciones en los niveles de inmunoglobulinas.

Del hígado y del sistema hepatocelular: insuficiencia hepática aguda.

Otras: en casos aislados – hipertricosis, enfermedad de Peyronie; alteraciones del gusto, incluyendo sabor metálico en la boca.

Ante la aparición de efectos adversos graves, se debe reducir gradualmente la dosis o suspender completamente el uso del medicamento.

Periodo de validez. 4 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster.

10 comprimidos por blíster; 6 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. A.T. «FÁBRICA DE VITAMINAS DE KIEV».

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de sus actividades.

04073, Ucrania, Kiev, calle Kopilivska, 38.

Sitio web: www.vitamin.com.ua