Bupivacaína

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE BUPINECAINE (BUPINECAINE)

Composizione:

Principi attivi: bupivacaína, adrenalina (epinefrina);

1 ml di preparato contiene cloridrato di bupivacaína sotto forma di monoidrato (calcolato sulla sostanza secca al 100%) – 5 mg, adrenalina (epinefrina) (calcolata sulla sostanza secca al 100%) – 0,005 mg;

Eccipienti: sodio cloruro, sodio metabisolfito, soluzione 0,1 M di acido cloridrico, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido trasparente incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati per anestesia locale. Amidi. Bupivacaína, combinazioni. Codice ATC N01B B51.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Bupivacaína – un medicinale combinato, le cui proprietà farmacologiche sono determinate dalle sostanze attive che ne fanno parte: – bupivacaína ed epinefrina.

La bupivacaína è un anestetico locale di tipo amidico. Il meccanismo d'azione è determinato dalla stabilizzazione delle membrane dei neuroni, dalla prevenzione della generazione e della conduzione dell'impulso nervoso, dall'aumento della soglia di eccitabilità della fibra nervosa e dalla riduzione dell'ampiezza del potenziale d'azione. Blocca reversibilmente la conduzione dell'impulso lungo la fibra nervosa agendo sui canali del sodio. L'intensità dell'anestesia dipende dal diametro, dalla mielinizzazione e dalla velocità di conduzione dell'impulso della specifica fibra nervosa.

Una volta entrata nella circolazione sistemica, la bupivacaína agisce sul sistema cardiovascolare e sul sistema nervoso centrale (SNC). L'effetto sul SNC si manifesta con l'inibizione dei centri del bulbo allungato, compreso il centro respiratorio (possibile depressione respiratoria e coma) oppure con un effetto stimolante sulla corteccia cerebrale, con sviluppo di eccitazione psicomotoria e tremore, che possono evolvere in crisi convulsive generalizzate.

L'epinefrina è un adrenomimetico che esercita un'azione stimolante diretta sui recettori alfa e beta-adrenergici. Viene utilizzata per prolungare l'effetto della bupivacaína e ridurre il rischio di reazioni avverse sistemiche (ciò è legato alla riduzione del rischio di ingresso della bupivacaína nella circolazione sistemica); pertanto, l'aggiunta di un vasocostrittore determina una riduzione della velocità di assorbimento dell'anestetico e, di conseguenza, un potenziamento e un prolungamento dell'effetto del medicinale.

La durata dell'anestesia postoperatoria in caso di blocco intercostale è di 7-14 ore, in caso di anestesia epidurale di 3-4 ore.

Farmacocinetica.

L'assorbimento sistemico del medicinale dipende dalla via di somministrazione e dalla vascolarizzazione del sito di iniezione. I parametri farmacocinetici del medicinale dipendono dalla presenza di malattie renali e/o epatiche, dal pH urinario, dal flusso ematico renale, dalla quantità di medicinale somministrata e dall'età del paziente. Dopo l'iniezione, il picco di concentrazione plasmatica di bupivacaína si osserva entro 30-45 minuti dall'amministrazione e successivamente diminuisce gradualmente nel corso delle successive 3-6 ore. Il tempo di dimezzamento della bupivacaína è di 2,7 ore; il legame con le proteine plasmatiche è del 96%. La bupivacaína penetra in quantità insignificanti nel latte materno e può penetrare in quantità significative nei tessuti ben irrorati: cervello, miocardio, fegato, reni, polmoni. Penetra nel liquido cerebrospinale e attraverso la barriera placentare. Viene biotrasformata nel fegato tramite coniugazione con acido glucuronico. Viene escretata principalmente dai reni sotto forma di metaboliti; il 5% viene eliminato in forma invariata. Negli anziani, il tempo di dimezzamento è prolungato.

L'epinefrina, dopo somministrazione parenterale, viene rapidamente degradata dalla monoaminoossidasi (MAO) e dalla catecol-O-metiltransferasi delle cellule epatiche, renali e del tratto gastrointestinale. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima dopo somministrazione sottocutanea e intramuscolare è di 3-10 minuti. Attraversa la placenta, ma non attraversa la barriera ematoencefalica. Viene metabolizzata nel sangue e nel fegato formando metaboliti inattivi. Il tempo di dimezzamento è di 1-2 minuti. Viene escretata dai reni sotto forma di metaboliti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Diversi tipi di anestesia locale (analgesia in caso di traumi, interventi chirurgici, esecuzione di procedure diagnostiche e terapeutiche dolorose):

• anestesia epidurale lombare;
• anestesia epidurale caudale;
• blocco dei nervi periferici.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al bupivacaína, all'adrenalina (epinefrina) o ad altri componenti del medicinale (in particolare al metabisolfito di sodio);
• ipersensibilità a qualsiasi anestetico locale di tipo amidico;
• anestesia regionale endovenosa secondo Bier;
• anestesia da blocco paracervicale in ostetricia;
• infezioni piogeniche della cute nel sito o vicino al sito di puntura, setticemia.

Le controindicazioni all'anestesia epidurale includono inoltre:

• malattie del SNC in fase attiva, come meningite, poliomielite, emorragia intracranica, malattie demielinizzanti, aumento della pressione intracranica;
• lesioni cerebrali di volume, tumore, cisti, ascesso, che in caso di bruschi cambiamenti della pressione intracranica possono causare alterazioni della circolazione ematica o del liquido cerebrospinale;
• stenosi spinale e malattie della colonna vertebrale in fase attiva (ad es. artrite, spondilite, tumori/metastasi, tubercolosi), trauma recente della colonna vertebrale e altre malattie che escludono la possibilità di puntura spinale;
• degenerazione midollare subacuta nella anemia perniciosa;
• marcata ipotensione arteriosa, ad es. in caso di shock cardiogeno o ipovolemico;
• alterazioni della coagulazione o terapia con anticoagulanti.

Controindicazioni aggiuntive per l'uso di soluzioni con adrenalina:

• tireotossicosi scompensata e gravi malattie cardiovascolari, in particolare quelle associate a tachicardia, aritmie tachisistolica, fibrillazione ventricolare, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, grave stenosi aortica, marcato aterosclerosi cerebrale;
• feocromocitoma, glaucoma ad angolo chiuso, shock (tranne anafilattico);
• anestesia generale con anestetici alogenati (inclusi cloroformio, alogano, ciclopropano, tricloroetilene);
• applicazione del medicinale in aree irrorate da arterie di tipo terminale (dito, naso, padiglione auricolare, pene) o in cui l'irrorazione sia compromessa per qualsiasi motivo.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

È necessario prestare cautela nell'uso del bupivacaína insieme ad altri anestetici locali (ad es. tocainide), con medicinali strutturalmente simili agli anestetici locali di tipo amidico, ad esempio antiaritmici come lidocaína, mexiletina, poiché i loro effetti tossici sistemici sono additivi.

Non sono stati condotti studi specifici sull'interazione tra anestetici locali e farmaci antiaritmici di classe III (ad es. amiodarone), ma si raccomanda cautela nell'uso di tale combinazione.

Anticoagulanti (ardaparina, dalteparina, enoxaparina, eparina, warfarin) aumentano il rischio di emorragia.

L'uso del bupivacaína con analgesici oppioidi nell'ambito dell'anestesia epidurale determina un effetto additivo, ma accentua il depressione respiratoria.

I barbiturici potenziano l'effetto degli anestetici.

Simpatomimetici: le soluzioni con adrenalina non devono essere usate contemporaneamente ad altri simpatomimetici per il rischio di effetto additivo e aumento della tossicità.

Alfa-bloccanti (fenitoloamina): antagonizzano l'effetto vasocostrittore e ipertensivo dell'adrenalina. Questo può essere utile in caso di sovradosaggio di adrenalina.

Beta-bloccanti (inclusi quelli usati in oftalmologia): possibile marcata ipertensione arteriosa e bradicardia riflessa con l'uso di beta-bloccanti non selettivi come propranololo, a causa della vasocostrizione mediata da alfa-recettori. I beta-bloccanti, specialmente quelli non selettivi, possono inoltre antagonizzare gli effetti cardiostimolanti e broncolitici dell'adrenalina.

Inibitori dei canali del calcio: possibile aumento dell'effetto cardiotoxico del bupivacaína.

Anestetici generali (alotano, enflurano): l'uso di soluzioni con adrenalina durante anestesia generale con anestetici alogenati, che aumentano l'eccitabilità cardiaca e possibilmente la sensibilità del miocardio all'adrenalina, può causare aritmie, inclusa extrasistole ventricolare, tachicardia o fibrillazione.

Farmaci antipertensivi: l'adrenalina modifica specificamente gli effetti antipertensivi del clonidina, dei simpaticolitici come guanetidina, con rischio di grave ipertensione arteriosa. L'adrenalina aumenta la pressione arteriosa e può antagonizzare l'effetto di altri farmaci antipertensivi.

Antidepressivi triciclici, maprotilina, inibitori della MAO: rischio di ipertensione arteriosa marcata e prolungata e aritmia cardiaca. Se non è possibile evitare la terapia concomitante, è necessario un rigoroso monitoraggio delle funzioni vitali.

Fenotiazine e butirofenoni: riducono o inibiscono completamente l'effetto pressorio dell'adrenalina, con possibile comparsa di reazioni ipotensive e tachicardia.

Glicosidi cardiaci: aumenta il rischio di aritmie.

Antistaminici (ad es. dimenidrinato, astemizolo, terfenadina), ormoni tiroidei: possibile potenziamento degli effetti dell'adrenalina, in particolare sul ritmo e sulla frequenza cardiaca, con allungamento dell'intervallo QT nell'ECG.

Antagonisti H2 dell'istamina (cimetidina, ranitidina): gli studi sull'effetto degli antagonisti H2 sulla farmacocinetica del bupivacaína hanno dato risultati contrastanti. È possibile una riduzione del clearance del bupivacaína e un aumento della sua concentrazione plasmatica.

Farmaci dopaminergici, come entacapone, levodopa, stimolanti respiratori (doxapram), derivati dell'ergotamina, ossitocina: le soluzioni contenenti adrenalina favoriscono un aumento sostenuto della pressione arteriosa con possibili complicazioni cardiovascolari e disturbi cerebrovascolari.

Corticosteroidi, diuretici, aminofillina, teofillina: potenziamento dell'effetto ipokaliemizzante dell'adrenalina, con rischio di aritmie.

L'iperglicemia indotta dall'adrenalina può portare alla perdita di controllo della glicemia nei pazienti con diabete mellito in trattamento con insulina o farmaci ipoglicemizzanti orali.

Nitrati: riduzione del loro effetto terapeutico.

Fenossibenzamina: potenziamento dell'effetto ipotensivo e tachicardia.

Fenitoina: brusca riduzione della pressione arteriosa e bradicardia, dipendenti dalla dose e dalla velocità di somministrazione dell'adrenalina.

Cisapride: allungamento dell'intervallo QT nell'ECG.

Diatriozati, acido iotalamico o acido ioxaglico: potenziamento degli effetti neurologici.

L'uso di soluzioni disinfettanti contenenti metalli pesanti per la preparazione del sito di iniezione di Bupivacaína aumenta il rischio di reazioni locali come dolore e gonfiore.

Caratteristiche nell'uso.

L'anestesia regionale e locale deve essere praticata da personale esperto che padroneggi la tecnica di esecuzione dell'anestesia, sia informato sulla diagnosi e sul trattamento degli effetti collaterali del farmaco, sulla tossicità sistemica acuta e su altre complicanze, in un ambiente adeguatamente attrezzato e con disponibilità immediata di strumenti e farmaci necessari per il monitoraggio cardiaco e le misure di rianimazione. Prima di iniziare l'anestesia, deve essere garantito l'accesso per la somministrazione endovenosa di farmaci.

I test cutanei con anestetici locali devono essere effettuati in soggetti con reazioni confermate a questi farmaci. Particolare attenzione deve essere prestata durante i test con anestetici locali contenenti adrenalina, a causa dell'aumento della frequenza di reazioni falsamente negative. Si raccomanda di effettuare prove di provocazione in caso di risultati negativi ai test cutanei. I test nei pazienti con reazione allergica dimostrata agli anestetici locali devono essere eseguiti esclusivamente da allergologi esperti nella diagnosi e nel trattamento dell'allergia ai farmaci.

Devono essere adottate opportune precauzioni per evitare un eccessivo aumento della concentrazione del farmaco nel plasma sanguigno, prevenire il sovradosaggio, l'iniezione intravascolare o intratecale, compresi aspirazioni di prova accurate, dosi test e l'uso sempre di dosi frazionate (incrementali).

L'iniezione di grandi volumi di soluzioni contenenti adrenalina comporta il rischio di sviluppare effetti sistemici dell'adrenalina.

I pazienti sottoposti a un blocco periferico esteso o a dosi elevate di anestetico devono trovarsi in condizioni ottimali; prima del blocco deve essere inserito un catetere endovenoso. Il medico deve essere adeguatamente preparato e avere esperienza nella diagnosi e nel trattamento degli effetti collaterali, della tossicità sistemica e di altre complicanze (vedi sezione «Sovradosaggio»).

L'esecuzione di blocchi periferici estesi può comportare l'iniezione di grandi volumi di anestetico locale, spesso in aree con elevata vascolarizzazione e vicino a vasi sanguigni di grandi dimensioni, aumentando il rischio di iniezione accidentale intravascolare dell'anestetico e/o l'assorbimento sistemico di una dose elevata del farmaco, che può portare a una concentrazione elevata nel plasma sanguigno.

Come altri anestetici locali, la bupivacaína può causare reazioni tossiche acute a carico del sistema nervoso centrale e cardiovascolare in caso di elevata concentrazione del farmaco nel sangue (vedi sezioni «Effetti indesiderati», «Sovradosaggio»).

Sono stati riportati casi di aritmia ventricolare, fibrillazione ventricolare, collasso cardiovascolare improvviso, arresto cardiaco e esito fatale con l'uso di bupivacaína per anestesia epidurale o blocco di nervi periferici. Tali eventi si verificano più frequentemente in seguito a iniezione accidentale intravascolare del farmaco o in aree con elevata vascolarizzazione. In caso di arresto cardiaco, potrebbe essere necessaria una rianimazione prolungata per ottenere un esito positivo. Talvolta la rianimazione è risultata complicata o impossibile, nonostante una preparazione adeguata e un trattamento appropriato.

Un'iniezione errata intratecale di anestetici locali può causare un'anestesia spinale alta con sviluppo di grave ipotensione arteriosa, perdita di coscienza e apnea.

Nonostante l'anestesia regionale sia spesso il metodo ottimale di anestesia, alcuni gruppi di pazienti richiedono particolare attenzione per ridurre il rischio di effetti collaterali pericolosi:

• pazienti in trattamento con farmaci antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone), altri anestetici locali o agenti strutturalmente simili agli anestetici amidici devono essere sottoposti a stretto monitoraggio e monitoraggio ECG, poiché aumenta la probabilità di effetti cardiaci collaterali additivi negativi;
• pazienti anziani e pazienti debilitati devono ricevere dosi più basse in base al loro stato fisico;
• pazienti con disturbi della conduzione, blocco cardiaco parziale o completo, poiché gli anestetici locali possono inibire la conduzione miocardica;
• pazienti con epilessia;
• pazienti con malattie epatiche o ridotto flusso ematico epatico (trattamento con beta-bloccanti, shock, insufficienza cardiaca), poiché la bupivacaína viene metabolizzata nel fegato;
• pazienti con compromissione della funzionalità renale;
• pazienti nelle fasi avanzate della gravidanza.

L'ipossia e l'iperkaliemia aumentano il rischio di cardiotoscità della bupivacaína, il che può richiedere un aggiustamento della dose. L'acidosi aumenta le frazioni libere di bupivacaína e quindi può aumentare la sua tossicità neurologica e cardiaca. Analogamente, i pazienti con grave insufficienza renale sono soggetti a un rischio maggiore di tossicità della bupivacaína a causa dell'acidosi che può derivarne.

Alcuni tipi di anestesia locale possono essere associati a gravi reazioni collaterali indipendentemente dall'anestetico locale utilizzato.

• L'anestesia epidurale, specialmente in presenza di ipovolemia, può causare riduzione della pressione arteriosa e bradicardia, fino alla depressione cardiovascolare. Si deve usare cautela nell'uso del farmaco nei pazienti con disturbi cardiovascolari. Questo rischio può essere ridotto con la somministrazione endovenosa di soluzioni cristalloidi o colloidali. La riduzione della pressione arteriosa deve essere corretta immediatamente, ad esempio con somministrazione endovenosa di efedrina 5-10 mg, ripetibile se necessario.
• L'anestesia epidurale può causare paralisi dei muscoli intercostali e peggioramento della respirazione in pazienti con versamento pleurico.
• Nei pazienti con setticemia aumenta il rischio di sviluppare ascessi intraspinali, specialmente nel periodo postoperatorio. La setticemia è una controindicazione all'anestesia epidurale.
• Con iniezioni retrobulbari, il farmaco può accidentalmente raggiungere lo spazio subaracnoideo cranico, causando cecità temporanea, apnea, convulsioni, collasso cardiovascolare e altri effetti collaterali. Tali complicanze devono essere prontamente diagnosticate e trattate.
• Con l'iniezione retrobulbare e peribulbare di anestetici locali esiste un lieve rischio di sviluppare una disfunzione persistente dei muscoli oculari. Le cause principali possono essere un danno traumatico e/o un'azione tossica locale sui muscoli e/o sulle fibre nervose. La gravità di tali reazioni dipende dal grado di trauma, dalla concentrazione dell'anestetico locale e dalla durata dell'esposizione dei tessuti. I vasocostrittori possono aggravare le reazioni negative sui tessuti e devono essere utilizzati solo se indicato.
• Durante blocchi effettuati a livello del collo o della testa, un'iniezione intravascolare accidentale, anche a basse dosi, può causare sintomi cerebrali gravi e immediati.
• Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di condrolisi in pazienti sottoposti a infusione locale prolungata di anestetici locali nell'articolazione dopo interventi chirurgici. La maggior parte dei casi registrati di condrolisi era associata all'articolazione della spalla. A causa dei numerosi fattori eziologici e delle informazioni contrastanti nella letteratura scientifica riguardo al meccanismo d'azione, non è stato stabilito un nesso causale. Le infusioni locali prolungate nell'articolazione non sono un'indicazione approvata per il farmaco.

Deve essere utilizzata la dose più bassa possibile che garantisca un'anestesia efficace. L'amministrazione prolungata o ripetuta di cloridrato di bupivacaína può portare a un significativo aumento della sua concentrazione nel sangue a causa dell'accumulo progressivo, con tossicità cumulativa e tachifilassi. La tolleranza a livelli elevati di anestetico nel plasma sanguigno dipende dallo stato fisico del paziente.

La maggior parte degli anestetici locali sono potenziali trigger per lo sviluppo di ipertermia maligna. Non è noto se gli anestetici locali di tipo amidico possano indurre ipertermia maligna.

Nei pazienti in trattamento con inibitori della MAO, si raccomanda di interrompere il trattamento 10 giorni prima dell'uso di Bupivacaína.

I pazienti con allergia agli anestetici locali esteri non hanno mostrato sensibilità crociata agli anestetici amidici locali come la bupivacaína.

Le soluzioni contenenti adrenalina devono essere usate con cautela nei pazienti con ipertensione arteriosa, cardiopatia ischemica, insufficienza cerebrovascolare, aritmie, tireotossicosi, diabete mellito (possibile aumento della glicemia, richiedente dosi più elevate di insulina o derivati delle sulfoniluree) o qualsiasi altra condizione patologica che possa essere aggravata dagli effetti dell'adrenalina.

Possono verificarsi gravi aritmie cardiache con l'uso di farmaci contenenti adrenalina in pazienti sottoposti ad anestesia generale con anestetici alogenati (inclusi cloroformio, alogeno, ciclopropano, tricloroetilene); pertanto il loro uso concomitante è controindicato.

L'uso prolungato di adrenalina può causare un grave acidosi metabolica dovuta all'aumento della concentrazione ematica di acido lattico e un restringimento dei vasi periferici che può portare allo sviluppo di necrosi o gangrena.

Si raccomanda il monitoraggio della concentrazione di K+ nel siero, della pressione arteriosa, della diuresi, dell'ECG, della pressione venosa centrale e della pressione arteriosa polmonare.

Il farmaco Bupivacaína contiene metabisolfito di sodio, che può causare reazioni allergiche di tipo anafilattico e episodi asmatici fino a mettere in pericolo la vita in alcuni pazienti sensibili. L'incidenza generale della sensibilità ai solfiti nella popolazione generale è sconosciuta e probabilmente bassa. La sensibilità ai solfiti si verifica più frequentemente nei pazienti con asma bronchiale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Durante la gravidanza, Bupivacaína deve essere utilizzata solo in casi eccezionali, quando il beneficio per la madre supera il potenziale rischio per il feto.

L'uso di Bupivacaína durante il parto (taglio cesareo, analgesia da parto) è possibile solo mediante anestesia epidurale. L'uso in anestesia di blocco paracervicale è controindicato.

Se necessario, nelle donne che allattano, l'allattamento al seno deve essere interrotto.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

A seconda della dose e della modalità di somministrazione, Bupivacaína può temporaneamente compromettere la coordinazione motoria; pertanto non si deve guidare autoveicoli né utilizzare macchinari fino al completo recupero delle funzioni del sistema nervoso.

Modalità e dosi di somministrazione.

I test cutanei con anestetici locali, secondo le evidenze disponibili, devono essere effettuati solo in soggetti con reazioni confermate a questi farmaci. Particolare attenzione deve essere prestata nell’eseguire test con anestetici locali contenenti adrenalina, a causa dell’aumentata frequenza di reazioni falsamente negative. Si raccomanda di effettuare prove di provocazione in caso di risultati negativi ai test cutanei. La valutazione di pazienti con reazioni allergiche dimostrate agli anestetici locali deve essere eseguita esclusivamente da allergologi esperti nella diagnosi e nel trattamento dell’allergia da farmaci.

Prima dell’inizio dell’anestesia, deve essere garantito l’accesso per la somministrazione endovenosa di farmaci. È necessario mantenere un costante monitoraggio ECG.

Per ridurre il rischio di potenziali reazioni avverse gravi, devono essere adottate le opportune misure per stabilizzare lo stato del paziente prima di procedere con la procedura.

È fondamentale prestare particolare cautela, comprese regolari e accurate aspirazioni di prova prima e durante l’iniezione del farmaco, per prevenire l’eventuale somministrazione accidentale intravascolare o intratecale.

Nell’anestesia epidurale, prima della somministrazione della dose principale e dopo l’aspirazione di prova, deve essere somministrata una dose test – 3-5 ml di Bupivacaína (la via di somministrazione è la stessa della dose principale) – al fine di riconoscere rapidamente un’eventuale somministrazione intravascolare o intratecale. In caso di iniezione accidentale di adrenalina nel circolo sanguigno, entro 45 secondi si osserva un aumento della frequenza cardiaca e/o della pressione sistolica, nonché cianosi della pelle intorno alla bocca. Un’erronea somministrazione intratecale può essere riconosciuta dai segni di blocco subaracnoideo (parestesia delle gambe, ridotta sensibilità della regione glutea o, in caso di sedazione del paziente, assenza del riflesso rotuleo).

Dopo la somministrazione della dose test, per i successivi 5 minuti è obbligatorio mantenere un contatto verbale con il paziente, monitorare la frequenza cardiaca e, preferibilmente, effettuare un monitoraggio ECG.

Nei pazienti che assumono regolarmente farmaci beta-bloccanti, un significativo aumento della frequenza cardiaca potrebbe non manifestarsi; pertanto, si deve prestare attenzione alle variazioni della pressione sistolica.

La dose test deve essere somministrata ogni volta prima di una nuova dose, poiché è possibile una migrazione del catetere nello spazio epidurale o un danno alla parete vascolare o alla dura madre del midollo spinale. Si deve ricordare che un’aspirazione di prova negativa e una dose test negativa non escludono la possibilità di un’erronea somministrazione intravascolare o subaracnoidea durante l’iniezione della dose principale. Inoltre, durante la somministrazione della dose test possono verificarsi effetti tossici sistemici o effetti spinali elevati.

La dose principale deve essere somministrata lentamente, a una velocità di 25-50 mg/min, in frazioni di 3-5 ml, con intervalli sufficienti tra un’iniezione e l’altra per consentire una diagnosi precoce di un’eventuale somministrazione accidentale intravascolare o intratecale, mantenendo costantemente il contatto verbale con il paziente e un rigoroso controllo delle funzioni vitali. In caso di comparsa di sintomi di intossicazione, la somministrazione del farmaco deve essere immediatamente interrotta.

La dose di qualsiasi anestetico locale dipende dalla via di somministrazione, dalla regione corporea da anestetizzare, dalla vascolarizzazione dei tessuti, dal numero di segmenti neuronali da bloccare, dall’intensità del blocco richiesto, dal grado di rilassamento muscolare necessario, dalla durata desiderata dell’anestesia, dalla tollerabilità individuale e dallo stato fisico del paziente.

Generalmente, la dose di un anestetico locale contenente epinefrina corrisponde a quella di un anestetico senza epinefrina.

Si deve utilizzare la dose minima raccomandata necessaria per ottenere un’anestesia efficace.

Di seguito sono riportate le dosi per un adulto medio (inclusa la dose test):

• per anestesia epidurale lombare: somministrare 10-20 ml di soluzione allo 0,5%;
• per anestesia epidurale caudale: 15-30 ml di soluzione allo 0,5%;
• per blocco dei nervi periferici: da 5 ml di soluzione allo 0,5% fino al massimo necessario, senza superare le dosi massime raccomandate.

Le dosi indicate sono iniziali e, se necessario, possono essere ripetute ogni 2-3 ore. La dose della prima iniezione non deve superare i 150 mg; tuttavia, pazienti anziani, pazienti debilitati, pazienti con patologie cardiovascolari concomitanti o ipovolemia potrebbero richiedere dosi significativamente inferiori, specialmente in caso di iniezioni ripetute.

Per la maggior parte delle indicazioni, la durata dell’anestesia con bupivacaína è tale che una singola dose è generalmente sufficiente per un blocco efficace.

Dosaggi massimi raccomandati

La dose massima deve essere determinata dopo aver valutato lo stato fisico, l’età e le condizioni del paziente, tenendo conto della normale velocità di assorbimento sistemico dal sito specifico di iniezione.

La dose massima raccomandata per singola somministrazione non deve superare 2 mg/kg di peso corporeo, calcolata come bupivacaína.

La dose massima giornaliera raccomandata è di 400 mg.

Nel caso di utilizzo contemporaneo di più tecniche anestetiche, la dose totale di bupivacaína non deve superare i 150 mg.

Quando si utilizza una combinazione con farmaci oppioidi, la dose di bupivacaína deve essere ridotta.

La soluzione deve essere utilizzata immediatamente dopo l’apertura dell’ampolla; non è consigliabile conservare le ampolle aperte. La soluzione è destinata esclusivamente a un uso singolo.

Pediatria

Non esiste esperienza nell’uso del farmaco Bupivacaína nei bambini.

Sovradosaggio

Le reazioni tossiche sistemiche sono principalmente correlate all’effetto sul SNC e sul sistema cardiovascolare, causate da elevate concentrazioni ematiche di anestetici locali in seguito a somministrazione accidentale intravascolare, sovradosaggio o assorbimento eccezionalmente rapido da aree ad alta vascolarizzazione. Le reazioni sul SNC sono simili per tutti gli anestetici locali di tipo amidico, mentre gli effetti cardiaci dipendono maggiormente dal farmaco, sia quantitativamente che qualitativamente.

La somministrazione accidentale intravascolare di un anestetico locale può causare reazioni tossiche sistemiche immediate (da pochi secondi a pochi minuti). In caso di sovradosaggio, i sintomi di intossicazione compaiono più tardi (15-60 minuti dopo l’iniezione), a causa di un lento aumento della concentrazione ematica dell’anestetico locale.

Sintomi.

I sintomi di intossicazione a carico del SNC si sviluppano gradualmente con un aumento della gravità. I primi sintomi sono generalmente lieve vertigine, parestesia della regione periorale, intorpidimento della lingua, iperacusia, ronzio alle orecchie, disturbi della vista. Disartria e tremore/miotonia muscolare sono segni più gravi e precedono lo sviluppo di crisi convulsive generalizzate. Questi sintomi non devono essere erroneamente interpretati come comportamento nevrotico. Seguono perdita di coscienza e crisi convulsive generalizzate, che possono durare da pochi secondi a diversi minuti. Durante le convulsioni si sviluppa rapidamente ipossia e ipercapnia, dovute all’aumentata attività muscolare e al disturbo della respirazione. Nei casi gravi si può sviluppare apnea. Acidosi, iperkaliemia, ipocalcemia e ipossia aumentano e prolungano l’effetto tossico degli anestetici locali.

Il recupero avviene grazie al ridistribuzione del farmaco al di fuori del SNC, al suo successivo metabolismo ed escrezione. Il controllo delle reazioni tossiche può essere rapido, tranne nei casi di somministrazione di dosi molto elevate.

I sintomi di intossicazione cardiovascolare si manifestano nei casi gravi di sovradosaggio. Generalmente, ai sintomi tossici cardiovascolari precedono segni di intossicazione del SNC. Tuttavia, in pazienti profondamente sedati con benzodiazepine o barbiturici, sotto anestesia generale o con elevate concentrazioni sistemica di anestetico locale, i sintomi prodromali del SNC possono essere assenti.

Un’elevata concentrazione sistemica del farmaco causa effetti tossici cardiovascolari legati all’inibizione del sistema di conduzione cardiaca, con conseguente riduzione della gittata cardiaca, ipotensione arteriosa, blocco AV, bradicardia e, talvolta, aritmie ventricolari, inclusa tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e arresto cardiaco. Raramente, l’arresto cardiaco può verificarsi senza sintomi prodromali a carico del SNC. L’inibizione miocardica può svilupparsi anche come primo sintomo di intossicazione.

Trattamento.

Devono essere disponibili apparecchiature e farmaci necessari per il monitoraggio e la rianimazione d’urgenza, immediatamente accessibili.

All’insorgere di segni di tossicità sistemica acuta, la somministrazione dell’anestetico locale deve essere immediatamente interrotta. La terapia deve mirare al mantenimento della pervietà delle vie aeree, alla garanzia di una ventilazione adeguata con ventilazione assistita o meccanica, all’ottimizzazione dell’ossigenazione, alla soppressione delle convulsioni e al sostegno emodinamico, contemporaneamente alla correzione dell’acidosi. Se le convulsioni non cessano spontaneamente entro 15-20 secondi, devono essere somministrati farmaci anticonvulsivanti per via endovenosa: 1-4 mg/kg di tiopentale agisce rapidamente per controllare le convulsioni; in alternativa, si può somministrare 0,1 mg/kg di diazepam (che agisce più lentamente) o 0,05 mg/kg di midazolam. In caso di crisi ripetute, si deve somministrare succinilcolina, che inibisce rapidamente le convulsioni muscolari, ma richiede intubazione tracheale e ventilazione meccanica.

In caso di depressione cardiovascolare (ipotensione arteriosa, bradicardia), si devono somministrare soluzioni endovenose, vasopressori (ad esempio, 5-10 mg di efedrina o 5-10 mcg/kg di adrenalina, ripetibili dopo 2-3 minuti) e farmaci inotropi. In caso di bradicardia, si deve somministrare atropina per via endovenosa.

In caso di aritmia ventricolare, si deve procedere con defibrillazione. In caso di arresto cardiocircolatorio, si deve iniziare immediatamente la rianimazione cardiopolmonare. L’arresto cardiaco indotto da bupivacaína può essere resistente alla defibrillazione elettrica e potrebbero essere necessarie manovre di rianimazione prolungate.

Effetti indesiderati.

Il profilo degli effetti indesiderati del medicinale è simile a quello di altri anestetici locali di lunga durata. Fattori che influenzano il legame alle proteine plasmatiche, come l'acidosi, malattie associate a una riduzione della concentrazione proteica e l'interazione con altri farmaci, possono aumentare la sensibilità all'organismo alla Bupivacaína.

Gli effetti indesiderati più comuni che richiedono interventi specifici sono effetti dose-dipendenti correlati al sistema nervoso centrale e al sistema cardiovascolare.

Gli effetti indesiderati causati direttamente dal medicinale possono essere difficili da distinguere dagli effetti fisiologici del blocco nervoso (come ipotensione arteriosa, bradicardia, temporanea ritenzione urinaria), dagli eventi direttamente legati alla procedura (ad esempio, lesioni nervose) o indotti dalla puntura (ad esempio, ascesso epidurale, ematoma).

Le lesioni neurologiche sono un evento raro ma riconosciuto come conseguenza dell'anestesia regionale e, in particolare, di quella epidurale, che può essere associata a diversi fattori, come trauma diretto al midollo spinale o ai nervi spinali, sindrome dell'arteria spinale anteriore (ematoma epidurale), somministrazione di sostanze irritanti (lesioni chimiche da conservanti (metabisolfito), detergenti) o perdita di sterilità durante la procedura. Ciò può portare allo sviluppo di parestesie localizzate o anestesia, debolezza motoria, perdita del controllo degli sfinteri, paraplegia. Talvolta questi disturbi possono essere permanenti.

Sistema nervoso: parestesie, agitazione, ansia, nervosismo, disturbi del sonno (inclusa sonnolenza), vertigini, cefalea, sintomi di tossicità (brividi, convulsioni (il rischio aumenta in caso di ipercapnia e acidosi), parestesie orali, intorpidimento della lingua, iperacusia, disturbi visivi, perdita di coscienza, tremori, capogiri, ronzio/accordo nell'orecchio, disartria, scosse muscolari), neuropatia, lesioni ai nervi periferici, aracnoidite, paralisi, paraplegia, sindrome della cauda equina, scosse muscolari; nei pazienti con malattia di Parkinson, possibile aumento della rigidità e del tremore. Dopo iniezione epidurale, può verificarsi un blocco simpatico elevato.

Disturbi psichici: disturbi psiconevrotici, eccitazione psicomotoria, disorientamento, disturbi della memoria, comportamento aggressivo o di panico, disturbi simili alla schizofrenia, paranoia.

Sistema cardiocircolatorio: depressione miocardica, riduzione della gittata cardiaca, bradicardia, arresto cardiaco, aritmie (ad esempio blocco AV, aritmie ventricolari, compresa tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare, asistolia), ipotensione/ipertensione arteriosa, collasso, vasodilatazione periferica, dolore toracico, angina, alterazioni dell'ECG (inclusa riduzione dell'ampiezza dell'onda T).

Organi della vista: diplopia, strabismo, nistagmo, costrizione della pupilla.

Sistema immunitario: reazioni allergiche, inclusi eruzioni cutanee, orticaria, prurito, iperemia cutanea, edemi angioneurotici (incluso edema della laringe), tachicardia, starnuti, nausea, vomito, vertigini, sincope, sudorazione eccessiva, aumento della temperatura corporea, eritema multiforme, reazioni anafilattiche/shock.

Sistema respiratorio: depressione respiratoria, broncospasmo.

Apparato digerente: nausea, vomito, anoressia.

Apparato urinario: difficoltà e dolore durante la minzione (in caso di iperplasia prostatica), ritenzione urinaria, incontinenza urinaria.

Sistema epatobiliare: aumento reversibile di AST, ALT, fosfatasi alcalina e bilirubina è stato osservato dopo iniezioni ripetute o infusione prolungata di bupivacaína. In caso di comparsa di segni di alterazione della funzionalità epatica, il medicinale deve essere interrotto.

Altri: prolungamento dell'anestesia oltre il tempo previsto, riduzione della sensibilità della pelle e delle mucose nell'area perineale, defecazione involontaria, dolore alla schiena, ipokaliemia, iperglicemia, disturbi della termoregolazione (sensazione di freddo o calore), freddolosità degli arti, con iniezioni ripetute di adrenalina può verificarsi necrosi dovuta all'effetto vasocostrittore dell'adrenalina (inclusa necrosi epatica o renale).

Un'iniezione subaracnoidea accidentale del medicinale può causare un'anestesia spinale molto elevata, con possibile insorgenza di apnea e grave ipotensione arteriosa.

Reazioni avverse sistemiche gravi sono rare, ma possono verificarsi in caso di sovradosaggio o di somministrazione intravascolare accidentale.

Scadenza. 3 anni.

Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura compresa tra 8 °C e 15 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

La bupivacaína è incompatibile con soluzioni alcaline, poiché la bupivacaína è scarsamente solubile a pH superiore a 6,5, con conseguente formazione di precipitato e degradazione dell'epinefrina.

Non mescolare con altri medicinali nella stessa siringa.

Poiché l'epinefrina è instabile, non sterilizzare le soluzioni che la contengono.

Evitare il contatto della soluzione anestetica locale contenente adrenalina (basso valore di pH) con superfici metalliche, per evitare un'accelerazione della degradazione dell'adrenalina e lo sviluppo di reazioni allergiche nel sito di iniezione.

Confezione.

5 ml in fiale, 5 fiale in un astuccio, 1 o 2 astucci in una confezione.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Publichne aktsionerne tovarystvo «Naukovo-vyrobnytskyy tsentr «Borshchahivskyy khimiko-farmatsevtychnyy zavod».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 03134, Kiev, via Myru, 17.