Brineks

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE BRINEKS (BRINEX)

Composizione:

Principio attivo: brinzolamide (brinzolamide);

1 ml di sospensione contiene 10 mg di brinzolamide;

Eccipienti: cloruro di benzalconio, cloruro di sodio, edetato disodico, carbomer 974P, mannitolo (E 421), tyloxapol, idrossido di sodio, acido cloridrico, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione oftalmica in collirio, sospensione.

Proprietà fisico-chimiche principali: sospensione bianca o quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati utilizzati in oftalmologia. Farmaci antiglaucomatosi e agenti miotropi. Inibitori dell'anidrasi carbonica.

Codice ATC S01E C04.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

L’anidrasi carbonica (AC) è un enzima presente in molti tessuti dell’organismo umano, inclusi quelli dell’occhio. L’anidrasi carbonica catalizza la reazione reversibile di idratazione della CO₂ e di disidratazione dell’acido carbonico.

L’inibizione dell’anidrasi carbonica nel corpo ciliare dell’occhio riduce la secrezione dell’umore acqueo, rallentando principalmente la formazione di ioni bicarbonato, con conseguente riduzione del trasporto di sodio e di liquido. Di conseguenza, si riduce la pressione intraoculare (PIO), principale fattore di rischio nel danno al nervo ottico e nella perdita del campo visivo in seguito a glaucoma. Il brinzolamide è un inibitore dell’anidrasi carbonica di tipo II (AC-II), l’isoenzima predominante nell’occhio, con valori in vitro di IC₅₀ = 3,2 nM e K_i = 0,13 nM rispetto all’AC-II.

L’effetto ipotensivo sulla PIO è stato studiato in terapia combinata del medicinale Brineks con travoprost (un analogo delle prostaglandine). Dopo 4 settimane di trattamento con travoprost, i pazienti con PIO ≥ 19 mmHg sono stati randomizzati per ricevere aggiuntivamente brinzolamide o timololo. È stata osservata una riduzione aggiuntiva della media giornaliera della PIO di 3,2–3,4 mmHg nel gruppo trattato con brinzolamide e di 3,2–4,2 mmHg nel gruppo trattato con timololo. Nei gruppi trattati con brinzolamide/travoprost, le reazioni avverse oftalmiche più comuni erano di lieve entità e principalmente correlate a irritazione locale. Le reazioni avverse erano moderate e non hanno influenzato la decisione di continuare la partecipazione allo studio (vedere anche la sezione «Effetti indesiderati»).

Secondo i risultati degli studi preclinici di sicurezza, tossicità da somministrazione ripetuta, genotossicità e potenziale cancerogeno, non è stato identificato un particolare rischio per l’uomo con l’uso di brinzolamide.

Negli studi di tossicità sul coniglio, dopo somministrazione orale di brinzolamide fino a 6 mg/kg/die (125 volte superiore alla dose terapeutica raccomandata per uso oftalmico), non è stato osservato alcun effetto sullo sviluppo fetale, nonostante un significativo effetto tossico sulla femmina. Studi analoghi nel ratto hanno evidenziato una lieve riduzione dell’osseificazione delle ossa craniche e dello sterno nei feti delle femmine trattate con brinzolamide a 18 mg/kg/die (375 volte superiore alla dose terapeutica raccomandata per uso oftalmico), ma tale effetto non è stato osservato nelle femmine trattate con 6 mg/kg/die. Questi risultati sono stati ottenuti a dosi che hanno causato acidosi metabolica, riduzione dell’aumento di peso corporeo delle femmine e riduzione del peso fetale. È stata osservata una riduzione dose-dipendente del peso fetale nelle femmine trattate per via orale con brinzolamide: riduzione lieve (circa 5–6%) alla dose di 2 mg/kg/die e fino a circa il 14% alla dose di 18 mg/kg/die. Per quanto riguarda l’allattamento, il livello senza effetti avversi osservati sul feto è di 5 mg/kg/die.

Farmacocinetica.

Dopo applicazione locale nell’occhio, la brinzolamide viene assorbita nel circolo sistemico. Grazie alla sua elevata affinità per l’AC-II, la brinzolamide penetra attivamente nei globuli rossi (eritrociti) e mostra un lungo emivita plasmatica (mediamente circa 24 settimane). Nella pratica clinica è stato osservato il metabolita N-desetilbrinzolamide, che si lega anch’esso all’AC e si accumula negli eritrociti. Questo metabolita si lega principalmente all’AC-I in presenza di brinzolamide. Le concentrazioni plasmatiche sia di brinzolamide che di N-desetilbrinzolamide sono basse e generalmente inferiori al limite di quantificazione (< 7,5 ng/ml).

Il legame alle proteine plasmatiche non è completo (circa il 60%). La brinzolamide viene eliminata principalmente attraverso i reni (circa il 60%). Circa il 20% della dose è stata ritrovata nell’urina sotto forma di metabolita. Brinzolamide e N-desetilbrinzolamide sono i componenti principali eliminati con le urine, insieme a tracce (< 1%) dei metaboliti N-desmetossipropile e O-desmetile.

Negli studi farmacocinetici, volontari sani hanno ricevuto brinzolamide per via orale 1 mg in capsule due volte al giorno per 32 settimane. Per valutare il grado di inibizione sistemica dell’AC, è stata misurata l’attività dell’AC negli eritrociti.

La saturazione dell’AC-II eritrocitaria da parte della brinzolamide è stata raggiunta entro 4 settimane (con concentrazione di circa 20 µM). Il metabolita N-desetilbrinzolamide si è accumulato negli eritrociti fino al raggiungimento di una concentrazione stazionaria compresa tra 6 e 30 µM entro 20–28 settimane. L’inibizione dell’attività totale dell’AC-II negli eritrociti a regime stazionario è stata di circa il 70–75%.

Pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30–60 ml/min) hanno ricevuto 1 mg di brinzolamide per via orale due volte al giorno per 54 settimane. Dopo 4 settimane, la concentrazione di brinzolamide negli eritrociti era compresa tra 20 e 40 µM. A regime stazionario, le concentrazioni di brinzolamide e del suo metabolita negli eritrociti erano comprese rispettivamente tra 22 e 46,1 µM e tra 17,1 e 88,6 µM.

Con il ridursi del clearance della creatinina, la concentrazione di N-desetilbrinzolamide negli eritrociti aumentava e l’attività totale dell’AC negli eritrociti diminuiva, mentre la concentrazione di brinzolamide negli eritrociti e l’attività dell’AC-II rimanevano invariate. In pazienti con insufficienza renale grave, l’inibizione dell’attività totale dell’AC era maggiore, sebbene inferiore al 90% a regime stazionario.

Negli studi con applicazione locale nell’occhio, la concentrazione di brinzolamide negli eritrociti a regime stazionario era simile a quella osservata con somministrazione orale, ma la concentrazione di N-desetilbrinzolamide era inferiore. L’attività dell’anidrasi carbonica risultava pari a circa il 40–70% rispetto ai livelli pre-trattamento.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Brineks è indicato per ridurre la pressione intraoculare elevata in caso di:

• ipertensione oculare,
• glaucoma ad angolo aperto;

come terapia monointerventistica in pazienti adulti non responsivi ai beta-bloccanti, o in pazienti adulti ai quali i beta-bloccanti sono controindicati, oppure come terapia aggiuntiva in combinazione con beta-bloccanti o analoghi delle prostaglandine.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi altro componente del medicinale.
• Ipersensibilità ai sulfonamidi (vedere anche il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali»).
• Insufficienza renale grave.
• Acidosi ipercloremica.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi specifici sull’interazione di Brineks con altri farmaci. Durante gli studi clinici, Brineks è stato somministrato in combinazione con analoghi delle prostaglandine e timololo sotto forma di collirio: non sono state osservate interazioni sfavorevoli. Le interazioni tra Brineks e miotici o agonisti dei recettori adrenergici non sono state valutate durante la terapia combinata per il glaucoma.

Brineks è un inibitore della carbonico anidrasi e, benché applicato per via topica, viene assorbito a livello sistemico. Sono stati riportati squilibri acido-base dopo somministrazione orale di inibitori della carbonico anidrasi. Tale effetto interazione deve essere tenuto in considerazione nei pazienti che assumono Brineks.

Gli isoenzimi del citocromo P450 coinvolti nel metabolismo del brinzolamide sono CYP3A4 (principale), CYP2A6, CYP2C8 e CYP2C9. Si prevede che gli inibitori del CYP3A4, come chetokonazolo, itraconazolo, clotrimazolo, ritonavir e troleandomicina, inibiscano il metabolismo del brinzolamide mediato dal CYP3A4. Si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante con inibitori del CYP3A4. Poiché il brinzolamide viene principalmente eliminato attraverso i reni, l’accumulo del farmaco è improbabile. Il brinzolamide non è un inibitore degli isoenzimi del citocromo P450.

Caratteristiche di impiego.

Azione sistemica

Brineks, un inibitore della carbonico anidrasi, è un derivato dei sulfonamidi e, se applicato localmente, viene assorbito a livello sistemico. Quando applicato localmente, possono manifestarsi le stesse reazioni avverse tipiche dei sulfonamidi, tra cui la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ) e la necrolisi epidermica tossica (TEN). Durante il trattamento con colliri Brineks, i pazienti devono essere informati sui segni e sintomi delle reazioni avverse e sulla necessità di un attento monitoraggio delle reazioni cutanee. In caso di comparsa di segni di reazioni avverse gravi o di ipersensibilità, l’uso del medicinale deve essere immediatamente interrotto.

Sono stati riportati disturbi dell’equilibrio acido-base con l’assunzione orale di inibitori della carbonico anidrasi. Poiché esiste il rischio di sviluppare acidosi metabolica, il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti a rischio di compromissione renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Gli inibitori della carbonico anidrasi per via orale possono compromettere la capacità di svolgere compiti che richiedono concentrazione mentale e/o coordinazione fisica, in particolare negli anziani. Poiché Brineks viene assorbito a livello sistemico, tali effetti possono manifestarsi anche con l’applicazione locale.

Uso concomitante

Nei pazienti che assumono inibitori della carbonico anidrasi per via orale e Brineks, è possibile un potenziamento delle note reazioni avverse sistemiche degli inibitori della carbonico anidrasi. L’uso concomitante di Brineks e inibitori della carbonico anidrasi per via orale non è stato studiato e pertanto non è raccomandato (vedi anche sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Brineks è stato principalmente valutato in associazione con timololo nel trattamento combinato del glaucoma. Inoltre, è stato studiato l’effetto ipotensivo intraoculare (IOP) di Brineks in combinazione con il prostaglandina analogo travoprost in terapia combinata. Tuttavia, non sono disponibili studi a lungo termine sull’uso concomitante di Brineks e travoprost in terapia combinata (vedi sezione «Farmacodinamica»).

L’esperienza clinica con Brineks nei pazienti con glaucoma pseudo-esfoliativo e glaucoma pigmentario è limitata. Si raccomanda di usare il medicinale con cautela in questi pazienti e di monitorare attentamente la pressione intraoculare. Non sono stati condotti studi sull’uso di Brineks nei pazienti con glaucoma ad angolo chiuso; pertanto, l’uso del medicinale in questi pazienti non è raccomandato.

Non sono stati condotti studi sull’effetto del brinzolamide sulla funzione dell’endotelio corneale in pazienti con cornea danneggiata (in particolare in pazienti con basso numero di cellule endoteliali). Non sono stati condotti studi sull’effetto del medicinale nei pazienti che portano lenti a contatto. Un attento monitoraggio è necessario quando si somministra brinzolamide a tali pazienti, poiché gli inibitori della carbonico anidrasi possono influenzare l’idratazione della cornea e l’uso contemporaneo di lenti a contatto può aumentare il rischio di danni corneali. Si raccomanda un attento monitoraggio anche nei pazienti trattati con Brineks che presentano danni corneali, ad esempio nei pazienti affetti da diabete mellito.

È stato riportato che il cloruro di benzalconio, comunemente usato come conservante nei medicinali oftalmici, può causare cheratopatia puntata e/o cheratopatia ulcerativa tossica. Poiché Brineks contiene cloruro di benzalconio, è necessario un attento controllo in caso di trattamento frequente o prolungato nei pazienti con occhio secco o con danni corneali.

L’uso del medicinale Brineks nei pazienti che portano lenti a contatto non è stato studiato. Brineks contiene cloruro di benzalconio, che può causare irritazione oculare e decolorare le lenti a contatto morbide. Il contatto con le lenti a contatto morbide deve essere evitato. I pazienti devono essere avvertiti di rimuovere le lenti a contatto prima dell’applicazione dei colliri Brineks e di attendere 15 minuti dopo l’instillazione prima di rimettere le lenti a contatto.

Dopo l’interruzione del trattamento con Brineks, si prevede che la riduzione della pressione intraoculare persista per 5-7 giorni e potenzialmente possa verificarsi un effetto di rimbalzo.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

I dati sull’uso oftalmico del brinzolamide in donne in gravidanza sono assenti o limitati. Gli studi sugli animali hanno dimostrato effetti tossici sulla funzione riproduttiva con l’uso sistemico (vedi anche sezione «Proprietà farmacologiche»). Brineks non deve essere somministrato a donne in gravidanza né a donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi.

Allattamento

Non è noto se il brinzolamide o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno dopo applicazione oftalmica locale. Gli studi sugli animali hanno mostrato che il brinzolamide è escretto in minima quantità nel latte materno dopo somministrazione orale.

Non può essere escluso un rischio per i neonati e i lattanti. È necessario decidere se interrompere l’allattamento al seno o interrompere/sospendere la terapia con Brineks, tenendo conto del beneficio dell’allattamento per il bambino e del beneficio della terapia per la madre.

Funzione riproduttiva

Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti del brinzolamide sulla funzione riproduttiva. Non sono stati condotti studi sull’eventuale effetto del brinzolamide sulla funzione riproduttiva umana con applicazione locale in oftalmologia.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Un offuscamento temporaneo della vista o altri disturbi visivi possono influire negativamente sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari (vedi anche sezione «Caratteristiche di impiego»). Se si verifica offuscamento della vista dopo l’instillazione, è necessario attendere il ripristino della vista prima di guidare veicoli o usare macchinari.

I pazienti, in particolare gli anziani (vedi sezioni «Caratteristiche di impiego» e «Effetti indesiderati»), devono essere informati che il medicinale può compromettere la capacità di svolgere attività che richiedono concentrazione mentale e/o coordinazione fisica.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Dosaggio.

Quando si utilizza Brineks come terapia monouso o terapia aggiuntiva, la dose è di 1 goccia (nel sacco congiuntivale dell’occhio affetto) 2 volte al giorno. In alcuni pazienti, si possono ottenere risultati migliori instillando 1 goccia 3 volte al giorno.

Nel caso di sostituzione di un altro farmaco antiglaucomatoso con Brineks, si deve interrompere l’uso del farmaco precedente e iniziare Brineks dal giorno successivo.

Se si utilizzano più farmaci oftalmici locali, l’intervallo tra le somministrazioni deve essere di almeno 5 minuti. I pomati oftalmici devono essere applicati per ultimi.

Se si è dimenticata una dose, il trattamento deve essere continuato con la successiva dose secondo lo schema previsto. La dose non deve superare 1 goccia nell’occhio affetto 3 volte al giorno.

Modalità di somministrazione.

Per uso oftalmico.

Si raccomanda di premere delicatamente nell’area del dotto nasolacrimale e chiudere con attenzione le palpebre dopo l’instillazione. Questo riduce l’assorbimento sistemico dei farmaci somministrati nell’occhio, diminuendo la probabilità di effetti indesiderati sistemici.

Prima dell’uso, le gocce devono essere ben agitate. Per evitare contaminazioni della punta del contagocce e del contenuto della fiala, è necessario prestare attenzione e non toccare palpebre, aree circostanti o altre superfici con il bordo della fiala contagocce. Durante il periodo di conservazione, la fiala deve essere mantenuta ben chiusa.

Uso nei pazienti anziani.

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani.

Uso in caso di compromissione epatica e renale.

L’uso di Brineks nei pazienti con insufficienza epatica non è stato studiato; pertanto, l’uso del farmaco non è raccomandato.

Non sono stati condotti studi sull’uso di Brineks nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) o nei pazienti con acidosi ipercloremica. Poiché il brinzolamide e il suo metabolita principale sono eliminati principalmente attraverso i reni, Brineks è controindicato nel trattamento di tali pazienti (vedere anche la sezione «Controindicazioni»).

Popolazione pediatrica.

L’uso del brinzolamide nei neonati prematuri (meno di 36 settimane di gestazione) o nei neonati di età inferiore a 1 settimana non è stato studiato.

La sicurezza e l’efficacia del medicinale Brineks nei bambini (di età inferiore a 18 anni) non sono state stabilite.

Brineks non deve essere utilizzato nei bambini (al di sotto dei 18 anni).

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Possono verificarsi squilibri elettrolitici, stato acidosico e possibili effetti sul sistema nervoso. È necessario monitorare i livelli sierici degli elettroliti (in particolare il potassio) e il pH ematico.

Effetti indesiderati

Sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati, classificati come: molto frequenti (≥1/10), frequenti (≥1/100 fino a <1/10), non frequenti (≥1/1.000 fino a <1/100), rari (≥1/10.000 fino a <1/1.000) o molto rari (<1/10.000) oppure con frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Quando il brinzolamide è stato utilizzato come monoterapia o in terapia combinata con malato di timololo 5 mg/ml, gli effetti indesiderati più comuni associati all'uso del medicinale sono stati: disgeusia (gusto amaro o alterato, vedere sotto) e offuscamento temporaneo della vista dopo l'instillazione, che durava da alcuni secondi a pochi minuti (vedere anche il paragrafo «Capacità di influire sulla velocità di reazione durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari»).

Nei limitati studi clinici a breve termine, circa il 12,5 % dei pazienti pediatrici ha manifestato reazioni avverse associate all'uso di brinzolamide, la maggior parte delle quali erano reazioni oftalmologiche locali non gravi, come iperemia congiuntivale, irritazione oculare, secrezione oculare e lacrimazione aumentata (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Negli studi clinici con colliri a base di brinzolamide è stata spesso riportata una reazione avversa sistemica rappresentata dalla disgeusia (sapore amaro o anomalo in bocca dopo l’instillazione). Tale effetto è probabilmente dovuto al passaggio delle gocce oculari nella faringe attraverso il dotto nasolacrimale. La pressione esercitata nell’area del dotto nasolacrimale o la chiusura energica delle palpebre dopo l’instillazione riduce la probabilità di tale reazione (vedere anche il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

La brinzolamide è un inibitore dell’anidrasi carbonica appartenente al gruppo dei sulfonamidi assorbiti per via sistemica. Le reazioni avverse a carico del sistema gastrointestinale, nervoso, ematologico, renale e i disturbi metabolici si verificano generalmente con l’uso di inibitori sistemici dell’anidrasi carbonica. Le reazioni avverse tipiche degli inibitori dell’anidrasi carbonica somministrati per via orale possono manifestarsi anche con l’applicazione topica.

Durante la terapia combinata con colliri a base di brinzolamide e travoprost non sono state osservate reazioni avverse impreviste. Le reazioni avverse osservate con la terapia combinata erano già state segnalate con l’uso di ciascun farmaco somministrato singolarmente.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’immissione in commercio del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari, farmaceutici, i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’eventuale mancanza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

2 anni.

Periodo di validità dopo l’apertura del flacone: 42 giorni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C, nell’imballaggio originale. Non congelare.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

5 ml o 10 ml in flacone con tappo contagocce e capsula; n. 1 in scatola.

Categoria di dispensazione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

SENTISS PHARMA PVT. LTD., India / SENTISS PHARMA PVT. LTD., India.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Village Khera Nihla, Tehsil Nalagarh, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 174 101, India /
Village Khera Nihla, Tehsil Nalagarh, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 174 101, India.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

SENTISS PHARMA PVT. LTD., India / SENTISS PHARMA PVT. LTD., India.

Numeri di telefono e indirizzi e-mail del referente per la farmacovigilanza del Titolare (per segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e mancanza di efficacia del medicinale, disponibile 24 ore su 24): 0681291858 (cellulare), 0445850460 (tel/fax), [email protected].

Indirizzo del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

212/D-1, Ashirwad Commercial Complex, Green Park, New Delhi, 110016, India /
212/D-1, Ashirwad Commercial Complex, Green Park, New Delhi, 110016, India.