Бринекс

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА БРИНЕКС (BRINEX)

Состав:

действующее вещество: бринзоламид (brinzolamide);

1 мл суспензии содержит 10 мг бринзоламида;

вспомогательные вещества: бензалкония хлорид, натрия хлорид, динатрия эдетат, карбомер 974Р, маннит (Е 421), тилоксапол, натрия гидроксид, кислота хлористоводородная, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Капли глазные, суспензия.

Основные физико-химические свойства: белая или почти белая суспенз游戏副本

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Карбоангидраза (КА) — это фермент, обнаруживаемый во многих тканях организма человека, включая ткани глаза. Карбоангидраза катализирует обратимую реакцию гидратации диоксида углерода и дегидратации угольной кислоты.

Подавление активности карбоангидразы в цилиарном теле глаза приводит к снижению секреции внутриглазной жидкости, главным образом за счёт замедления образования ионов бикарбоната с последующим уменьшением транспорта натрия и жидкости. В результате снижается внутриглазное давление (ВГД), которое является основным фактором риска в патогенезе поражения зрительного нерва и потери поля зрения при глаукоме. Бринзоламид — ингибитор карбоангидразы II типа (КА-II), являющегося доминирующим изоферментом глаза, обладает in vitro показателями IC₅₀ = 3,2 нМ и K_i = 0,13 нМ в отношении КА-II.

Эффект снижения ВГД изучался при применении в составе комбинированной терапии препарата Бринекс с травопростом (аналогом простагландинов). После применения травопроста в течение 4 недель пациенты с ВГД ≥ 19 мм рт. ст. дополнительно рандомизированно получали бринзоламид или тимолол. Отмечалось дополнительное снижение среднесуточного значения ВГД на 3,2–3,4 мм рт. ст. в группе, получавшей бринзоламид, и на 3,2–4,2 мм рт. ст. в группе, получавшей тимолол. У пациентов, получавших комбинацию бринзоламид/травопрост, наиболее часто наблюдались незначительные офтальмологические побочные реакции, в основном связанные с местным раздражением. Побочные реакции были умеренными и не влияли на решение о дальнейшем участии в исследовании (см. также раздел «Побочные реакции»).

По результатам доклинических исследований безопасности, токсичности при многократном применении, генотоксичности и канцерогенного действия, специфического риска для человека при применении бринзоламида не выявлено.

В ходе исследований токсичности у кроликов при пероральном введении бринзоламида в дозе до 6 мг/кг/сут (в 125 раз выше рекомендуемой терапевтической дозы для офтальмологического применения) не было выявлено никакого влияния на развитие плода, несмотря на выраженное токсическое действие на самку. Аналогичные исследования у крыс выявили незначительное уменьшение оссификации костей черепа и грудины плода у самок, получавших бринзоламид в дозе 18 мг/кг/сут (в 375 раз выше рекомендуемой терапевтической дозы для офтальмологического применения), однако у самок, получавших 6 мг/кг/сут, этот эффект не наблюдался. Эти результаты были получены при дозах, вызывавших метаболический ацидоз, снижение прироста массы тела самок и уменьшение массы плода. Отмечалось дозозависимое снижение массы плода у самок, получавших бринзоламид перорально: от незначительного снижения (примерно на 5–6 %) при дозе 2 мг/кг/сут до примерно 14 % при дозе 18 мг/кг/сут. Что касается грудного вскармливания, то уровень, не вызывающий негативного действия на плод, составляет 5 мг/кг/сут.

Фармакокинетика.

После местного применения в глаз бринзоламид всасывается в системный кровоток. Благодаря высокой сродству к КА-II он активно проникает в эритроциты и демонстрирует длительный период полувыведения из крови (в среднем около 24 недель). В клинической практике отмечено образование метаболита N-дезэтилбринзоламида, который также связывается с КА и накапливается в эритроцитах. Этот метаболит преимущественно связывается с КА-I в присутствии бринзоламида. Концентрации как бринзоламида, так и N-дезэтилбринзоламида в плазме крови низкие и, как правило, ниже пределов количественного определения (< 7,5 нг/мл).

Связывание с белками плазмы крови не является полным (примерно 60 %). Бринзоламид выводится преимущественно почками (примерно 60 %). Почти 20 % дозы обнаружено в моче в виде метаболита. Бринзоламид и N-дезэтилбринзоламид являются основными компонентами, выделяющимися с мочой, наряду со следовыми количествами (< 1 %) метаболитов N-дезметоксипропила и О-дезметила.

В ходе фармакокинетических исследований здоровые добровольцы получали бринзоламид перорально по 1 мг в капсулах 2 раза в сутки в течение 32 недель. Для оценки уровня системного подавления КА измерялась активность КА в эритроцитах.

Насыщение КА-II эритроцитов бринзоламидом достигалось в течение 4 недель (концентрация составляла примерно 20 мкМ). N-дезэтилбринзоламид накапливался в эритроцитах до достижения стабильной концентрации в пределах 6–30 мкМ в течение 20–28 недель. Подавление общей активности КА-II эритроцитов в стационарном состоянии составляло приблизительно 70–75 %.

Пациентам с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–60 мл/мин) перорально вводили по 1 мг бринзоламида 2 раза в сутки в течение 54 недель. Концентрация бринзоламида в эритроцитах через 4 недели находилась в пределах от 20 до 40 мкМ. В стационарном состоянии концентрация бринзоламида и его метаболита в эритроцитах составляла от 22 до 46,1 и от 17,1 до 88,6 мкМ соответственно.

При снижении клиренса креатинина концентрация N-дезэтилбринзоламида в эритроцитах возрастала, а общая активность КА в эритроцитах снижалась, однако концентрация бринзоламида в эритроцитах и активность КА-II оставались неизменными. У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью подавление общей активности КА было более выраженным, хотя и оставалось ниже 90 % в стационарном состоянии.

В исследованиях при местном применении в глаз концентрация бринзоламида в эритроцитах в стационарном состоянии была такой же, как и при пероральном приёме, однако концентрация N-дезэтилбринзоламида была ниже. Активность карбоангидразы составляла приблизительно 40–70 % от уровня до применения препарата.

Клинические характеристики.

Показания.

Бринекс предназначен для снижения повышенного внутриглазного давления при:

• офтальмической гипертензии,
• открытоугольной глаукоме;

в качестве монотерапии для взрослых пациентов, не поддающихся лечению бета-блокаторами, или для взрослых пациентов, которым бета-блокаторы противопоказаны, а также в качестве дополнительной терапии при применении бета-блокаторов или аналогов простагландинов.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту лекарственного средства.
• Повышенная чувствительность к сульфонамидам (см. также раздел «Особенности применения»).
• Почечная недостаточность тяжелой степени.
• Гиперхлоремический ацидоз.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Специальных исследований взаимодействия Бринекса с другими лекарственными средствами не проводилось. В ходе клинических исследований Бринекс применяли в комбинации с аналогами простагландинов и тимололом в виде глазных капель — признаков неблагоприятного взаимодействия выявлено не было. При комбинированной терапии глаукомы взаимодействие между лекарственным средством Бринекс и миотиками или агонистами адренергических рецепторов не оценивалось.

Бринекс является ингибитором карбоангидразы, и, хотя препарат применяется местно, он всасывается системно. Сообщалось о нарушениях кислотно-щелочного баланса при пероральном применении ингибиторов карбоангидразы. Такой эффект взаимодействия следует учитывать у пациентов, получающих Бринекс.

Изоферментами цитохрома Р450, ответственными за метаболизм бринзоламида, являются CYP3A4 (основной), CYP2A6, CYP2С8 и CYP2С9. Ожидается, что ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол, итраконазол, клотримазол, ритонавир и тролеандомицин, подавляют метаболизм бринзоламида ферментом CYP3A4. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ингибиторов CYP3A4. Поскольку бринзоламид в основном выводится почками, его накопление маловероятно. Бринзоламид не является ингибитором изоферментов цитохрома Р450.

Особенности применения.

Системное действие

Бринекс, ингибитор карбоангидразы, является производным сульфонамида и при местном применении системно абсорбируется. При местном применении могут возникать те же побочные реакции, что характерны для сульфонамидов, включая синдром Стивенса — Джонсона (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН). Пациентов, получающих глазные капли Бринекс, необходимо информировать о признаках и симптомах побочных реакций и необходимости тщательного контроля за состоянием кожи. При появлении признаков серьезных побочных реакций или повышенной чувствительности применение препарата следует немедленно прекратить.

При пероральном применении ингибиторов карбоангидразы сообщалось о нарушениях кислотно-щелочного баланса. Поскольку существует риск развития метаболического ацидоза, препарат следует применять с осторожностью у пациентов с риском поражения почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пероральные ингибиторы карбоангидразы могут ухудшать способность выполнять задачи, требующие умственной концентрации и/или физической координации, у пожилых пациентов. Поскольку Бринекс системно абсорбируется, такие эффекты могут возникать и при местном применении.

Одновременное применение

У пациентов, принимающих ингибиторы карбоангидразы перорально и Бринекс, возможно усиление известных системных побочных реакций ингибиторов карбоангидразы. Совместное применение Бринекса и ингибиторов карбоангидразы для перорального применения не изучалось, поэтому не рекомендуется (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Бринекс в основном оценивался при одновременном применении с тимололом в комбинированной терапии глаукомы. Кроме того, изучалось снижение внутриглазного давления (ВГД) при применении Бринекса в сочетании с аналогом простагландина — травопростом в комбинированной терапии. Долгосрочные исследования одновременного применения Бринекса с травопростом в качестве комбинированной терапии отсутствуют (см. раздел «Фармакодинамика»).

Опыт применения Бринекса у пациентов с псевдоэксфолиативной глаукомой и пигментной глаукомой ограничен. Рекомендуется с осторожностью назначать препарат таким пациентам и тщательно контролировать внутриглазное давление. Исследования применения Бринекса у пациентов с закрытоугольной глаукомой не проводились, поэтому применение препарата у таких пациентов не рекомендуется.

Не проводились исследования влияния бринзоламида на функцию эндотелия роговицы у пациентов с поврежденной роговицей (в частности, у пациентов с низким количеством эндотелиальных клеток). Исследования действия препарата у пациентов, носящих контактные линзы, не проводились. При применении бринзоламида таким пациентам требуется тщательное наблюдение, поскольку ингибиторы карбоангидразы могут влиять на гидратацию роговицы, а использование контактных линз при этом увеличивает риск повреждения роговицы. При применении Бринекса пациентам с повреждением роговицы, например, при сахарном диабете, также рекомендуется тщательное наблюдение за состоянием пациента.

Сообщалось, что бензалкония хлорид, который обычно используется в качестве консерванта в офтальмологических препаратах, может вызывать точечную кератопатию и/или токсическую язвенную кератопатию. Поскольку Бринекс содержит бензалкония хлорид, требуется тщательный контроль при частом или длительном лечении препаратом пациентов с сухостью глаз или повреждениями роговицы.

Применение лекарственного средства Бринекс у пациентов, носящих контактные линзы, не изучалось. Бринекс содержит бензалкония хлорид, который может вызывать раздражение глаз и обесцвечивание мягких контактных линз. Необходимо избегать контакта с мягкими контактными линзами. Пациентов следует предупредить, что перед применением глазных капель Бринекс необходимо снимать контактные линзы и подождать 15 минут после закапывания, прежде чем снова надевать контактные линзы.

После прекращения лечения препаратом Бринекс ожидается, что снижение внутриглазного давления будет сохраняться в течение 5–7 дней, и потенциально может возникнуть эффект отмены.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Данные об офтальмологическом применении бринзоламида у беременных женщин отсутствуют или их количество ограничено. Исследования на животных продемонстрировали наличие токсического влияния на репродуктивную функцию при системном применении (см. также раздел «Фармакологические свойства»). Бринекс не следует назначать беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют контрацептивные средства.

Лактация (грудное вскармливание)

Неизвестно, выделяется ли бринзоламид или его метаболиты в грудное молоко при местном офтальмологическом применении. Исследования на животных показали, что бринзоламид в минимальных количествах выделяется в грудное молоко при пероральном применении.

Нельзя исключить риск для новорожденных и детей грудного возраста. Необходимо принять решение, следует ли женщине прекратить грудное вскармливание или прекратить/воздержаться от терапии лекарственным средством Бринекс, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для матери.

Репродуктивная функция

При исследованиях на животных никаких эффектов бринзоламида на репродуктивную функцию не выявлено. Исследований возможного влияния бринзоламида на репродуктивную функцию человека при местном офтальмологическом применении не проводилось.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Временное помутнение зрения или другие нарушения зрения могут негативно влиять на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами (см. также раздел «Особенности применения»). Если после закапывания возникло помутнение зрения, необходимо подождать, пока зрение восстановится, и только затем управлять автомобилем или работать с механизмами.

Пациентам, особенно пожилым людям (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»), необходимо учитывать, что лекарственное средство может ухудшить способность выполнять действия, требующие умственной концентрации и/или физической координации.

Способ применения и дозы.

Дозы.

При применении Бринекса в качестве монотерапии или дополнительной терапии доза составляет 1 каплю (в конъюнктивальный мешок поражённого глаза) 2 раза в сутки. У некоторых пациентов возможно достижение лучших результатов при закапывании 1 капли 3 раза в сутки.

В случае замены другого офтальмологического противоглаукомного средства на Бринекс следует прекратить применение другого средства и начать применение Бринекса со следующего дня.

Если применяют более одного офтальмологического средства местно, интервал между их применением должен составлять не менее 5 минут. Глазные мази следует применять в последнюю очередь.

Если доза была пропущена, лечение необходимо продолжить, применив следующую дозу в соответствии со схемой лечения. Доза не должна превышать 1 капли в поражённый глаз 3 раза в сутки.

Способ применения.

Для офтальмологического применения.

Рекомендуется прижать пальцем область носослёзного канала и осторожно закрыть веки после закапывания. Это снижает системную абсорбцию лекарственных средств, введённых в глаз, что уменьшает вероятность возникновения системных побочных эффектов.

Перед применением капли следует хорошо взболтать. Чтобы предотвратить загрязнение наконечника пипетки и содержимого флакона, необходимо соблюдать осторожность и не касаться век, прилегающих к ним областей и других поверхностей краем флакона-капельницы. Во время хранения флакон следует держать плотно закрытым.

Применение у пожилых пациентов.

Коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется.

Применение при нарушениях функции печени и почек.

Применение Бринекса у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалось, поэтому назначение препарата не рекомендуется.

Исследования применения Бринекса у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) или у пациентов с гиперхлоремическим ацидозом не проводились. Поскольку бринзоламид и его основной метаболит преимущественно выводятся почками, Бринекс противопоказан для лечения таких пациентов (см. также раздел «Противопоказания»).

Дети.

Применение бринзоламида у недоношенных новорождённых (менее 36 недель гестации) или новорождённых в возрасте до 1 недели не изучалось.

Безопасность и эффективность лекарственного средства Бринекс у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены.

Бринекс детям (до 18 лет) не применяют.

Передозировка.

Случаи передозировки не сообщались.

При передозировке лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Возможны электролитный дисбаланс, ацидоз, а также возможное влияние на нервную систему. Необходимо контролировать уровень электролитов в сыворотке крови (особенно калия) и рН крови.

Побочные реакции.

Ниже перечислены побочные реакции, классифицированные следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000) или частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

При применении бринзоламида как монотерапии или в составе комбинированной терапии совместно с малеатом тимолола 5 мг/мл наиболее частыми побочными реакциями, связанными с применением препарата, были: дисгевзия (горький или необычный привкус, см. ниже) и временное помутнение зрения после инстилляции, длящееся от нескольких секунд до нескольких минут (см. также раздел «Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами»).

В ограниченных краткосрочных клинических исследованиях примерно у 12,5 % педиатрических пациентов наблюдались побочные реакции, связанные с применением бринзоламида, большинство из которых были несерьезными местными офтальмологическими реакциями, такими как гиперемия конъюнктивы, раздражение глаз, выделения из глаз, повышенное слезотечение (см. раздел «Фармакодинамика»).

В клинических исследованиях с применением глазных капель бринзоламида часто сообщалось о системной побочной реакции в виде дисгевзии (горький или необычный привкус во рту после закапывания). Вероятно, она была вызвана проникновением глазных капель в носоглотку через носослезный канал. Надавливание в области носослезного отверстия или плотное закрытие век после закапывания уменьшает вероятность возникновения этой реакции (см. также раздел «Способ применения и дозы»).

Бринзоламид является ингибитором карбоангидразы и относится к группе сульфонамидов, которые системно абсорбируются. Побочные реакции со стороны желудочно-кишечной, нервной, гематологической, почечной систем и метаболические нарушения, как правило, возникают при применении системных ингибиторов карбоангидразы. Побочные реакции, присущие ингибиторам карбоангидразы при пероральном приеме, могут возникнуть и при их местном применении.

Во время проведения комбинированной терапии с применением глазных капель бринзоламида одновременно с травопростом не наблюдалось никаких непредвиденных побочных реакций. Побочные реакции, отмечавшиеся при комбинированном лечении, наблюдались и при применении каждого препарата отдельно.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

2 года.

Срок годности после вскрытия флакона — 42 суток.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 5 мл или по 10 мл в флаконе с пробкой-капельницей и крышкой; №1 в коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

СЕНТИСС ФАРМА ПВТ. ЛТД., Индия / SENTISS PHARMA PVT. LTD., Индия.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Вилладж Кхера Нихла, Техсил Налагарх, Дистт. Солан, Химачал Прадеш, 174 101, Индия /

Village Khera Nihla, Tehsil Nalagarh, Distt. Solan, Himachal Pradesh, 174 101, India.

Заявитель.

СЕНТИСС ФАРМА ПВТ. ЛТД., Индия / SENTISS PHARMA PVT. LTD., India.

Номера телефонов и адреса электронной почты контактного лица по фармаконадзору Заявителя (для сообщений обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства, круглосуточно): 0681291858 (моб.), 0445850460 (т/факс), [email protected].

Местонахождение заявителя.

212/D-1, Аширвад Коммерческий комплекс, Грин Парк, Нью Дели, 110016, Индия /

212/D-1, Ashirwad Commercial Complex, Green Park, New Delhi, 110016, India.