Blissel

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE BLISSEL (BLISSEL)

Composizione:

principio attivo: estriolo;

1 g di gel vaginale contiene 50 µg di estriolo;

eccipienti: polycarbophil, carbopol 971P, glicerina, sodio metilparahydroxybenzoato (E 219), sodio propilparahydroxybenzoato (E 217), acido cloridrico, sodio idrossido, acqua depurata.

Forma farmaceutica. Gel vaginale.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: gel omogeneo, incolore, da trasparente a leggermente semitrasparente, privo di particelle visibili o percettibili.

Gruppo farmacoterapeutico. Ormoni sessuali e farmaci utilizzati per patologie del sistema riproduttivo. Estrogeni naturali e semisintetici. Estriolo.

Codice ATC G03C A04.

Proprietà farmacodinamiche

Farmacodinamica

Trattamento dei sintomi vaginali da carenza di estrogeni: l'applicazione vaginale di estrogeni allevia i sintomi da atrofia vaginale nelle donne in postmenopausa, causati dalla carenza di estrogeni.

Efficacia clinica e sicurezza

L'efficacia del medicinale Blissel, gel vaginale, 50 µg/g, è stata valutata in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su donne in postmenopausa con sintomi e segni di atrofia vulvovaginale.

L'applicazione intravaginale di una bassa dose di estriolo (50 microgrammi per applicazione) ha determinato un significativo miglioramento degli indici di maturazione dell'epitelio vaginale, del pH vaginale e una riduzione dei segni di atrofia vaginale, come fragilità/fratturabilità, secchezza e pallore della mucosa e appiattimento delle pieghe mucose. Nell'analisi dei pazienti rispondenti per sintomi (endpoint secondario), è stata raggiunta una significatività statistica per la secchezza vaginale, ma non per la dispareunia (p = 0,095), prurito vaginale, bruciore e disuria dopo 12 settimane di trattamento.

Farmacocinetica

Dopo una singola somministrazione del medicinale Blissel, gel vaginale, 50 µg/g, l'estriolo viene facilmente assorbito e le concentrazioni plasmatiche massime di estriolo risultano pari a 106 ± 63 pg/ml a 2 ore (intervallo 0,5–4 ore).

Dopo 21 giorni di trattamento quotidiano con Blissel, gel vaginale, 50 µg/g, la concentrazione plasmatica media massima di estriolo (± deviazione standard) era di 22,80 (±15,78) pg/ml. Dopo aver raggiunto il picco, la concentrazione plasmatica di estriolo diminuisce in modo mono-esponenziale con una emivita media di 1,65 ± 0,82 ore; non si osserva accumulo.

L'effetto sistemico dell'estriolo durante l'uso del medicinale Blissel, gel vaginale, 50 µg/g, due volte alla settimana non è stato studiato.

Nel plasma, praticamente tutto l'estriolo (90 %) è legato all'albumina e interagisce quasi esclusivamente con il globulina legante gli ormoni sessuali. Il metabolismo dell'estriolo consiste principalmente in processi di coniugazione e deconiugazione durante la circolazione enteroepatica. L'estriolo viene principalmente escreto nelle urine sotto forma coniugata. Solo una piccola frazione (≤ 2 %) viene escreta nelle feci, principalmente come estriolo non coniugato.

Dati preclinici sulla sicurezza

Il profilo di tossicità dell'estriolo è ben noto. Non sono disponibili ulteriori dati preclinici sulla sicurezza oltre a quelli già considerati in altre sezioni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per il trattamento dei sintomi dell'atrofia vaginale associata a carenza di estrogeni nelle donne in postmenopausa.

Controindicazioni.

• Carcinoma della mammella diagnosticato, pregresso o sospettato.
• Neoplasie maligne dipendenti dagli estrogeni, diagnostiche o sospette (ad esempio carcinoma dell'endometrio).
• Emorragia vaginale di etiologia sconosciuta.
• Iperplasia endometriale non trattata.
• Tromboembolia venosa idiopatica pregressa o in atto (trombosi venosa profonda, embolia polmonare).
• Tromboembolia arteriosa in atto o recentemente verificatasi (ad esempio angina pectoris, infarto miocardico).
• Disturbi trombofilici diagnosticati (ad esempio carenza di proteina C, proteina S o antitrombina) (vedere "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego").
• Malattie epatiche acute o malattie epatiche in anamnesi finché i parametri di funzionalità epatica non siano tornati alla normalità.
• Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente.
• Porfiria.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi sull'interazione tra il medicinale Blissel, gel vaginale, 50 mcg/g, e altri medicinali. Grazie all'applicazione locale e all'assorbimento sistemico minimo, è poco probabile che si verifichino interazioni farmacologiche clinicamente significative con Blissel. Tuttavia, si deve considerare la possibilità di interazioni con altri medicinali per uso locale vaginale.

Caratteristiche particolari di impiego

Per il trattamento dei sintomi postmenopausici, la terapia locale con estrogeni dovrebbe essere iniziata solo in caso di comparsa di sintomi che influiscono negativamente sulla qualità della vita.

In tutti i casi, i rischi e i benefici devono essere attentamente valutati almeno una volta all'anno e la terapia ormonale sostitutiva (TOS) deve essere proseguita solo fintantoché i benefici superano i rischi.

Il medicinale Blissel, gel vaginale, 50 mcg/g, non deve essere associato ad altri preparati estrogenici per uso sistemico, poiché non esistono studi sulla sicurezza e sui rischi legati alla concentrazione di estrogeno raggiunta con un trattamento combinato.

L'applicatore intravaginale, costituito da una cannula monouso e da un pistone riutilizzabile, può causare lievi lesioni locali, specialmente nelle donne con grave atrofia vaginale.

Visita medica / trattamento successivo

Prima di iniziare o riprendere un trattamento con estriolo, è necessario raccogliere un'anamnesi completa personale e familiare. Deve essere effettuato un esame fisico (compresi esame pelvico ed esame delle mammelle), tenendo conto dell'anamnesi della paziente, delle controindicazioni e delle precauzioni d'uso del medicinale. Durante il trattamento, si raccomanda di effettuare visite mediche periodiche, la cui frequenza e natura dipendono dalle caratteristiche individuali della paziente. Le donne devono essere informate sui cambiamenti a livello delle mammelle che devono segnalare al medico o all'infermiere (vedi "Cancro al seno").

Si raccomanda di effettuare esami di screening, compresa la mammografia, in conformità con le pratiche correnti, adattate alle esigenze cliniche specifiche della paziente. In caso di infezioni vaginali, queste devono essere trattate prima di iniziare la terapia con Blissel, gel vaginale, 50 mcg/g.

Condizioni che richiedono un attento monitoraggio medico

In presenza delle seguenti condizioni, o se queste si sono già manifestate in precedenza e/o sono peggiorate durante la gravidanza o una precedente terapia ormonale, la paziente deve essere attentamente monitorata, poiché durante il trattamento con gel vaginale tali condizioni potrebbero recidivare o peggiorare:

• mioma (fibromi uterini) o endometriosi;
• fattori di rischio per disturbi tromboembolici (vedi "Tromboembolia venosa");
• fattori di rischio per tumori dipendenti dagli estrogeni, ad esempio antecedenti familiari di cancro al seno in parenti di primo grado;
• ipertensione;
• malattie epatiche (ad esempio, epatoadenoma);
• diabete mellito con o senza angiopatia diabetica;
• calcolosi biliare;
• emicrania o cefalea intensa;
• lupus eritematoso sistemico (LES);
• iperplasia endometriale in anamnesi (vedi "Iperplasia endometriale e carcinoma");
• epilessia;
• asma;
• otosclerosi.

Motivi per l'interruzione immediata del trattamento

Il trattamento deve essere immediatamente interrotto in caso di comparsa di una qualsiasi controindicazione, nonché nelle seguenti situazioni:

• ittero o peggioramento della funzionalità epatica;
• marcato aumento della pressione arteriosa;
• nuova comparsa di cefalea di tipo emicranico;
• gravidanza.

Blissel, gel vaginale, 50 mcg/g, è un medicinale locale a basso dosaggio di estriolo; pertanto, la comparsa delle condizioni sopra menzionate è meno probabile rispetto a quella osservata con terapie estrogeniche sistemiche.

Iperplasia endometriale e carcinoma

• Nelle donne con utero integro, il rischio di iperplasia e carcinoma endometriale aumenta se gli estrogeni sistemici vengono somministrati da soli per un periodo prolungato.
• Non è raccomandato l'uso concomitante di medicinali contenenti progestinici insieme ai medicinali estrogenici per uso vaginale in cui l'esposizione sistemica all'estrogeno rimane entro i limiti del range postmenopausale normale.
• La sicurezza per l'endometrio di un uso prolungato (oltre un anno) o ripetuto di medicinali estrogenici per uso vaginale non è nota. Per questo motivo, in caso di necessità di un trattamento ripetuto, la necessità terapeutica deve essere rivalutata almeno una volta all'anno.
• Se durante il trattamento compaiono sanguinamenti o spotting, la causa deve essere indagata mediante esami diagnostici, che possono includere una biopsia dell'endometrio, per escludere tumori maligni dell'endometrio.
• Una stimolazione incontrollata da parte degli estrogeni può portare a una trasformazione pre-cancerosa di focolai residui di endometriosi. Pertanto, si deve prestare cautela quando si prescrive questo medicinale a donne sottoposte a isterectomia per endometriosi, specialmente se presentano endometriosi residua.

I seguenti rischi sono associati alla TOS sistemica e in misura minore ai medicinali estrogenici per uso vaginale in cui l'esposizione sistemica all'estrogeno rimane entro i limiti del range postmenopausale normale. Tuttavia, questi rischi devono essere considerati in caso di uso prolungato o ripetuto di questo medicinale.

Cancro al seno

I dati epidemiologici di un'ampia meta-analisi indicano l'assenza di aumento del rischio di cancro al seno con l'uso di medicinali estrogenici per uso vaginale a basso dosaggio in donne senza anamnesi di cancro al seno. Non è noto se l'uso di medicinali estrogenici per uso vaginale a basso dosaggio possa stimolare la ricomparsa di recidive di cancro al seno.

Cancro ovarico

Il cancro ovarico si verifica molto meno frequentemente rispetto al cancro al seno. I dati epidemiologici di un'ampia meta-analisi indicano un leggero aumento del rischio nelle donne che assumono una TOS sistemica contenente solo estrogeni, rischio che diventa evidente entro 5 anni di trattamento e che diminuisce nel tempo dopo l'interruzione della terapia.

Tromboembolia venosa (TEV)

La terapia ormonale sostitutiva aumenta da 1,3 a 3 volte il rischio di sviluppare tromboembolia venosa (TEV), ossia trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Tale rischio è maggiore durante il primo anno di TOS rispetto agli anni successivi (vedi "Effetti indesiderati").

• I pazienti con malattie conclamate associate a disordini trombofilici hanno un rischio aumentato di TEV, e la terapia ormonale sostitutiva può aumentare ulteriormente questo rischio. Pertanto, la TOS è controindicata in queste pazienti (vedi "Controindicazioni").
• I fattori di rischio noti per lo sviluppo di TEV includono l'uso di estrogeni, l'età avanzata della paziente, interventi chirurgici maggiori, immobilizzazione prolungata, obesità (indice di massa corporea > 30 kg/m²), gravidanza, periodo post-partum, lupus eritematoso sistemico (LES) e cancro. Non esiste un consenso univoco sul ruolo delle vene varicose nello sviluppo di TEV.

Malattia coronarica (CAD)

La terapia ormonale sostitutiva con medicinali ad azione sistemica è associata a un aumento del rischio di malattia coronarica.

Ictus ischemico

La terapia ormonale sostitutiva con medicinali ad azione sistemica è associata a un aumento del rischio di ictus ischemico. Tuttavia, poiché il rischio assoluto di base di ictus ischemico dipende fortemente dall'età della paziente, il rischio complessivo di ictus nelle donne in TOS aumenta con l'età (vedi "Effetti indesiderati").

Altre condizioni

Gli estrogeni ad azione sistemica possono causare ritenzione idrica o aumentare la concentrazione plasmatica di trigliceridi; pertanto, le pazienti con malattie cardiovascolari, insufficienza renale o ipertrigliceridemia preesistente devono essere attentamente monitorate nelle prime settimane di trattamento. Il medicinale Blissel, gel vaginale, 50 mcg/g, contiene una bassa dose di estriolo ed è destinato all'uso locale, pertanto non ci si aspetta un'azione sistemica. Tuttavia, si raccomanda un attento monitoraggio delle pazienti con grave insufficienza renale, poiché in queste pazienti è probabile un aumento della concentrazione ematica di estriolo.

Gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi di edema angioneurotico ereditario o acquisito.

Avvertenze riguardo agli eccipienti

Il medicinale Blissel, gel vaginale, 50 mcg/g, contiene sodio metilparaidrossibenzoato (E 219) e sodio propilparaidrossibenzoato (E 217), che possono causare reazioni allergiche (eventualmente ritardate).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'effetto del medicinale sulla fertilità.

Gravidanza

Il medicinale non deve essere usato durante la gravidanza. Se una donna dovesse rimanere incinta durante il trattamento, la terapia deve essere immediatamente interrotta.

Attualmente non esistono dati clinici sull'effetto dell'estriolo sul decorso della gravidanza.

Finora, i risultati della maggior parte degli studi epidemiologici riguardanti l'esposizione accidentale agli estrogeni durante la gravidanza non indicano effetti teratogeni o fetotossici.

Allattamento

Il medicinale non deve essere usato durante l'allattamento.

Capacità di guidare veicoli o usare macchinari

Il medicinale Blissel, gel vaginale, 50 mcg/g, non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e posologia

Per uso intravaginale.

Il medicinale viene introdotto nella vagina mediante un applicatore costituito da una cannula monouso con indicazione del livello di riempimento e da uno stantuffo riutilizzabile, seguendo attentamente le istruzioni riportate di seguito. È preferibile effettuare l’applicazione prima di coricarsi.

Una dose (cannula riempita fino al segno indicato) contiene 1 g di gel, corrispondente a 50 µg di estriolo.

Il trattamento può essere iniziato in qualsiasi momento dopo la comparsa dei segni di atrofia vaginale.

Trattamento iniziale: una dose di gel vaginale al giorno per 3 settimane.

Trattamento di mantenimento: si raccomanda una dose di gel vaginale due volte a settimana. Il medico deve valutare la necessità di proseguire il trattamento dopo 12 settimane.

Per il trattamento iniziale e la prosecuzione del trattamento dei sintomi della postmenopausa, deve essere utilizzata la dose efficace più bassa per il periodo più breve possibile (vedi “Precauzioni per l’uso”).

Non è raccomandato l’uso concomitante di medicinali contenenti progestinici insieme a medicinali vaginali contenenti estrogeni, quando l’esposizione sistemica agli estrogeni rimane entro i limiti della normale gamma postmenopausale (vedi “Precauzioni per l’uso”).

In caso di dimenticanza di una dose, questa deve essere somministrata non appena ci si ricorda, purché non siano trascorse più di 12 ore dall’orario previsto. Se sono trascorse più di 12 ore, non si deve somministrare la dose dimenticata e il trattamento deve proseguire secondo il consueto schema.

Istruzioni per l’uso

Neonati.

Il medicinale non deve essere utilizzato nei bambini.

Sovradosaggio.

La tossicità dell'estriolo è molto bassa, pertanto un sovradosaggio del medicinale Blissel, gel vaginale, 50 mcg/g, in seguito a somministrazione intravaginale è altamente improbabile. I sintomi che potrebbero manifestarsi in caso di ingestione accidentale di una dose elevata comprendono nausea, vomito e sanguinamento vaginale nelle donne. Non esiste un antidoto specifico. Se necessario, deve essere istituito un trattamento sintomatico.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati sono generalmente segnalati nel 3-10% dei pazienti in trattamento.

All'inizio del trattamento, quando la mucosa vaginale è ancora atrofica, può verificarsi un'irritazione locale sotto forma di sensazione di calore e/o prurito.

Gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici del medicinale Blissel, gel vaginale, 50 mcg/g, sono classificati secondo la frequenza di comparsa:

Blissel, gel vaginale, 50 mcg/g, è un medicinale per uso topico contenente estriolo in dose molto bassa e, di conseguenza, esercita un'azione sistemica limitata (praticamente trascurabile dopo somministrazioni ripetute). Pertanto, è poco probabile che l'uso del medicinale causi reazioni avverse più gravi di quelle associate alla terapia sostitutiva orale con estrogeni.

Effetti associati alla terapia sostitutiva sistemica con estrogeni (TSE), specifici per questa classe di medicinali

I rischi riportati di seguito sono associati alla TSE sistemica e in misura minore riguardano i preparati a base di estrogeni quando l'esposizione sistemica agli estrogeni rimane entro i limiti della normale gamma post-menopausale, come avviene con l'applicazione vaginale.

Cancro dell'ovaio

L'uso della TSE sistemica è stato associato a un leggero aumento del rischio di sviluppare il cancro dell'ovaio (vedere «Proprietà farmacodinamiche»).

Una metanalisi di 52 studi epidemiologici ha evidenziato un aumento del rischio di cancro dell'ovaio nelle donne che assumono TSE sistemica, rispetto alle donne che non hanno mai assunto TSE (OR 1,43, IC 95% 1,31−1,56). Nelle donne di età compresa tra 50 e 54 anni che assumono TSE negli ultimi 5 anni, ciò corrisponde a circa 1 caso aggiuntivo ogni 2000 donne trattate. Nelle donne di età compresa tra 50 e 54 anni che non assumono TSE, circa 2 donne su 2000 riceveranno una diagnosi di cancro dell'ovaio nel corso di un periodo di 5 anni.

Rischio di tromboembolia venosa (TEV)

Durante l'uso della TSE, il rischio relativo di sviluppare TEV, ovvero trombosi venosa profonda o embolia polmonare, aumenta da 1,3 a 3 volte (vedere «Proprietà farmacodinamiche»). I risultati dello studio Women’s Health Initiative (WHI) sono riportati di seguito.

Studio WHI: rischio aggiuntivo di TEV durante 5 anni di trattamento

* Studio in donne con isterectomia.

Rischio di sviluppo di ictus ischemico

L'uso di una terapia sistemica di HRT è associato a un aumento del rischio relativo di sviluppare ictus ischemico di 1,5 volte. Il rischio di sviluppare ictus emorragico non aumenta durante l'HRT.

Questo rischio relativo non dipende dall'età della paziente o dalla durata di trattamento, ma poiché il rischio basale dipende in larga misura dall'età, il rischio complessivo di ictus aumenta con l'aumentare dell'età delle persone che assumono HRT (vedere «Caratteristiche d'uso»).

Studi combinati WHI: rischio aggiuntivo di sviluppare ictus ischemico* durante 5 anni di trattamento

*Non è stata effettuata una differenziazione tra ictus ischemico ed emorragico.

Durante il trattamento sistemico con estrogeni/progestinici, si sono verificate anche le seguenti reazioni avverse:

• Malattie della colecisti.
• Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora trombocitopenica.
• Possibile demenza in età pari o superiore a 65 anni.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti del settore sanitario e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa e l’eventuale mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 g di gel vaginale in un tubo di alluminio con tappo, 1 tubo di alluminio con tappo in dotazione con 1 blister contenente 10 cannule monouso e 1 pistone riutilizzabile, in una confezione di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

ITALFARMACO, S.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

S/San Rafael 3, Pol. Ind. Alcobendas, Alcobendas, Madrid, 28108, Spagna.