Biseptol 480

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE BISEPTOL 480 (BISEPTOL 480)

Composizione:

Principi attivi: sulfamethoxazolum, trimethoprimum;

1 ml di concentrato contiene sulfamethoxazolum 80 mg, trimethoprimum 16 mg;

Eccipienti: propilenglicole, etanolo 96%, etanolammina, idrossido di sodio, soluzione di idrossido di sodio al 10% (per regolazione del pH), acqua per preparazioni iniettabili;

1 fiala (5 ml di concentrato) contiene: sulfamethoxazolum 400 mg e trimethoprimum 80 mg.

Forma farmaceutica. Concentrato per la preparazione di una soluzione per infusione.

Proprietà fisico-chimiche principali: liquido incolore o leggermente giallo.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antimicrobici per uso sistemico. Combinazioni di sulfanilamidi e trimethoprim, compresi i suoi derivati.

Codice ATC J01E E01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Biseptol 480 è un agente medicinale antibatterico contenente due principi attivi: sulfametossazolo e trimetoprim.

Meccanismo d'azione

Attività in vitro: lo sulfametossazolo inibisce la sintesi dell'acido folico attraverso antagonismo competitivo con l'acido para-aminobenzoico, esercitando un'azione batteriostatica. Il trimetoprim è un inibitore della diidrofolato reduttasi batterica e, a seconda delle condizioni, manifesta un'azione battericida o batteriostatica. In tal modo, trimetoprim e sulfametossazolo bloccano due fasi consecutive della biosintesi delle purine e, successivamente, degli acidi nucleici, essenziali per molte specie batteriche, determinando un notevole potenziamento reciproco dell'attività in vitro di entrambi i componenti.

Sviluppo della resistenza, resistenza crociata

La resistenza al cotrimossazolo si sviluppa raramente durante il trattamento. Esiste resistenza crociata tra tutti i sulfamidici; non si verifica resistenza crociata verso antibiotici chimicamente non correlati in seguito allo sviluppo di resistenza al cotrimossazolo.

Meccanismo della resistenza

Studi in vitro hanno dimostrato che la resistenza batterica si sviluppa più lentamente con la combinazione di sulfametossazolo e trimetoprim rispetto all'uso dei singoli principi attivi.

La resistenza allo sulfametossazolo può svilupparsi attraverso diversi meccanismi. Mutazioni batteriche possono causare un aumento della concentrazione di acido para-aminobenzoico (PABA), che disloca lo sulfametossazolo riducendo l'effetto inibitorio sull'enzima diidropteroato sintetasi. Un altro meccanismo di resistenza è mediato da plasmidi e consiste nella sintesi di un enzima diidropteroato sintetasi modificato, con minore affinità per lo sulfametossazolo rispetto agli enzimi non mutati.

La resistenza al trimetoprim si sviluppa attraverso mutazioni plasmidio-mediate che portano alla produzione di una diidrofolato reduttasi modificata, con affinità ridotta per il trimetoprim rispetto all'enzima non mutato.

L'affinità del trimetoprim per la DHFR (diidrofolato reduttasi) dei mammiferi è circa 50.000 volte inferiore rispetto all'affinità per l'enzima batterico.

Numerose specie batteriche sono sensibili in vitro a concentrazioni di trimetoprim e sulfametossazolo molto inferiori rispetto alle concentrazioni del farmaco raggiunte nel sangue, nei tessuti, nei liquidi corporei e nell'urina dopo l'assunzione delle dosi raccomandate.

L'attività in vitro non implica necessariamente efficacia clinica; pertanto, va considerato che test di sensibilità soddisfacenti possono essere ottenuti solo in assenza di substrati inibitori, in particolare timidina e timina.

Sensibilità secondo il Comitato europeo per i test di suscettibilità agli agenti antimicrobici (EUCAST)

Enterobacteriaceae: S ≤ 2 R > 4
S. maltophilia: S ≤ 4 R > 4
Acinetobacter: S ≤ 2 R > 4
Staphylococcus: S ≤ 2 R > 4
Enterococcus: S ≤ 0,032 R > 1
Streptococcus ABCG: S ≤ 1 R > 2
Streptococcus pneumoniae: S ≤ 1 R > 2
Haemophilus influenzae: S ≤ 0,5 R > 1
Moraxella catarrhalis: S ≤ 0,5 R > 1
Pseudomonas aeruginosa e altri non Enterobacteriaceae: S ≤ 2* R > 4*

S = sensibili, R = resistenti.

*Secondo il Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) – dati EUCAST sulla sensibilità di questi microrganismi non attualmente disponibili.

Trimetoprim e sulfametossazolo nel rapporto 1:19.
I valori limite sono definiti in base alla concentrazione di trimetoprim.

Spettro antibatterico

L'uso empirico di Biseptol 480 deve tenere conto della diffusione locale della resistenza al cotrimossazolo tra i batteri responsabili dell'infezione in trattamento, specialmente nelle infezioni gravi.

Nelle infezioni causate da microrganismi moderatamente sensibili, devono essere effettuati test di sensibilità per escludere resistenza.

La sensibilità di trimetoprim/sulfametossazolo nei confronti dei microrganismi è riportata nella seguente tabella:

Microorganismi generalmente sensibili

Aerobi Gram-positivi: Staphylococcus aureus Staphylococcus saprophyticus Streptococcus pyogenes

Aerobi Gram-negativi: Enterobacter cloacae Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Moraxella catarrhalis Salmonella spp. Stenotrophomonas maltophilia Yersinia spp.

Microorganismi parzialmente sensibili

Aerobi Gram-positivi: Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Nocardia spp. Staphylococcus epidermidis Streptococcus pneumoniae

Aerobi Gram-negativi: Citrobacter spp. Enterobacter aerogenes Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris Providencia spp. Serratia marcesans

Microorganismi generalmente resistenti

Aerobi Gram-negativi: Pseudomonas aeruginosa Shigella spp. Vibrio cholera

Farmacocinetica.

La concentrazione massima di sulfametossazolo e trimetoprim dopo somministrazione endovenosa, misurata dopo 1 ora, è più elevata e si raggiunge più rapidamente rispetto alla somministrazione orale. Non sono state osservate differenze significative nei livelli plasmatici di cotrimossazolo, nel tempo di emivita e nell'eliminazione dopo somministrazione orale ed endovenosa.

Distribuzione.

Il trimetoprim è una debole base (pKa = 7,3) con proprietà lipofile. La concentrazione di trimetoprim nei tessuti è più alta rispetto a quella nel plasma, particolarmente elevata nei polmoni e nei reni. Concentrazioni superiori rispetto al plasma sono state osservate nella bile, nel liquido e nei tessuti della prostata, nell'espettorato e nelle secrezioni vaginali. Le concentrazioni di trimetoprim nel latte materno, nel liquido cerebrospinale, nel liquido dell'orecchio medio, nel liquido sinoviale e nel liquido intracellulare (interstiziale) corrispondono ai livelli necessari per l'azione antibatterica. Il trimetoprim penetra nei liquidi amniotici e nei tessuti fetali, raggiungendo concentrazioni simili a quelle riscontrate nel siero materno.

Circa il 50% del trimetoprim è legato alle proteine plasmatiche. Il tempo di emivita in soggetti con normale funzionalità renale varia da 8,6 a 17 ore. Non sono state osservate differenze significative tra soggetti anziani e pazienti più giovani.

Eliminazione.

Il trimetoprim viene principalmente eliminato attraverso i reni; circa il 50% della dose viene escreto in forma invariata nelle urine entro 24 ore. Sono stati identificati diversi metaboliti del trimetoprim nelle urine. Il sulfametossazolo è un acido debole con pKa = 6,0. La concentrazione della forma attiva del sulfametossazolo nei liquidi amniotici, nella bile, nel liquido cerebrospinale, nel liquido dell'orecchio medio, nell'espettorato, nel liquido sinoviale e nel liquido intracellulare è compresa tra il 20% e il 50% di quella presente nel plasma sanguigno.

Circa il 66% del sulfametossazolo è legato alle proteine plasmatiche. Il tempo di emivita in soggetti con normale funzionalità renale è compreso tra 9 e 11 ore. In soggetti con compromissione della funzionalità renale non si osserva una variazione significativa del tempo di emivita della forma attiva del sulfametossazolo, ma si registra un prolungamento del tempo di emivita del principale metabolita acetilato quando la clearance della creatinina è inferiore a 25 ml/min.

Il sulfametossazolo viene principalmente eliminato attraverso i reni; dal 15% al 30% della dose somministrata viene ritrovata nelle urine in forma attiva. Nei pazienti anziani si osserva una riduzione della clearance renale del sulfametossazolo.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di entrambi i componenti del medicinale Biseptol 480 nei bambini e negli adolescenti con normale funzionalità renale dipende dall'età. È stato osservato un ridotto tasso di eliminazione di trimetoprim e sulfametossazolo nei neonati nei primi due mesi di vita; successivamente, la velocità di eliminazione e la clearance totale sia del trimetoprim che del sulfametossazolo aumentano, mentre il tempo di emivita si riduce. Questi cambiamenti farmacocinetici sono particolarmente marcati nei bambini di età compresa tra >1,7 e 24 mesi e tendono a diminuire con l'età, confrontando bambini più piccoli (da 1 a 3,6 anni), bambini di età compresa tra 7,5 e 10 anni e pazienti adulti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Biseptol 480 è indicato nei bambini a partire da 6 settimane di età e negli adulti per il trattamento di infezioni causate da microrganismi sensibili alla cotrimossazolo (vedere la sezione «Farmacodinamica»):

• per il trattamento di infezioni urinarie gravi non complicate (nelle fasi iniziali di infezioni urinarie non complicate si raccomanda di preferire un monoterapico efficace rispetto a un trattamento combinato);
• per il trattamento e la profilassi della polmonite da Pneumocystis jiroveci (precedentemente P. carinii) (pneumocistosi polmonare – PCP);
• per il trattamento e la profilassi della toxoplasmosi.

Le indicazioni per l'uso della cotrimossazolo in forma di concentrato per soluzione per infusione sono le stesse previste per le formulazioni orali.

È necessario seguire le raccomandazioni ufficiali sull'uso appropriato degli antibiotici, in particolare quelle relative all'uso al fine di prevenire l'aumento della resistenza agli antibiotici.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità ai principi attivi, ai sulfanilamidi o al trimetoprim o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Grave malattia epatica parenchimatosa.
• Grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 15 ml/min), qualora non sia possibile determinare periodicamente la concentrazione plasmatica di trimetoprim e sulfametossazolo.
• Anemia megaloblastica causata da carenza di folati.
• Trombocitopenia immune indotta dall'uso di trimetoprim e/o sulfonamidi.
• Alterazioni ematologiche.
• Combinazione con dofetilide.
• Deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi.

La cotrimossazolo è controindicata nei bambini di età inferiore a 6 settimane.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Può verificarsi un aumento dei livelli plasmatici di digossina durante il trattamento concomitante con cotrimossazolo, in particolare nei pazienti anziani.

La cotrimossazolo può inibire il metabolismo epatico del fenitoina. Dopo somministrazione di cotrimossazolo alle dosi cliniche abituali si è osservato un aumento del 39% del tempo di emivita della fenitoina e una riduzione del 27% della velocità di clearance metabolico. Nell'assunzione concomitante di entrambi i farmaci si deve considerare la possibilità di un potenziamento indesiderato dell'effetto della fenitoina. È necessario un attento monitoraggio di tali pazienti e il controllo del livello plasmatico di fenitoina.

I sulfanilamidi, inclusa la sulfametossazolo, possono dislocare il metotrexato dai siti di legame con le proteine plasmatiche e peggiorare l'escrezione renale del metotrexato, aumentando così la concentrazione di metotrexato libero e potenziandone l'effetto.

Sono stati riportati casi di pancitopenia in pazienti che assumevano una combinazione di trimetoprim e metotrexato (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»). Il trimetoprim possiede una bassa affinità per la diidrofolato reduttasi umana, ma può potenziare l'effetto collaterale del metotrexato, causando un'interazione ematologica indesiderata, soprattutto in presenza di altri fattori di rischio come l'età avanzata, ipoalbuminemia, compromissione della funzionalità renale e riduzione della riserva del midollo osseo. Queste reazioni avverse possono verificarsi, in particolare, con l'uso di alte dosi di metotrexato.

A tali pazienti deve essere somministrato acido folico o folinato di calcio per contrastare l'effetto sull'emopoiesi (trattamento urgente).

La cotrimossazolo può influenzare il fabbisogno di farmaci antidiabetici orali. L'interazione con gli ipoglicemizzanti derivati delle sulfoniluree è rara, ma è stato osservato un potenziamento del loro effetto.

Il trimetoprim può aumentare l'effetto del repaglinide, il che può portare a ipoglicemia.

In pazienti anziani che assumevano contemporaneamente certi diuretici, soprattutto del tipo tiazidico, si è osservata una maggiore frequenza di trombocitopenia, con o senza porpora.

È stato riportato che la cotrimossazolo può prolungare il tempo di protrombina nei pazienti che assumono l'anticoagulante warfarin (la sulfametossazolo può dislocare in vitro la warfarin dal legame con l'albumina plasmatica). Tale interazione deve essere considerata quando si utilizza la cotrimossazolo in pazienti già in trattamento con anticoagulanti. In questi casi è necessario controllare regolarmente il tempo di protrombina e il tempo di coagulazione del sangue.

In pazienti che hanno assunto cotrimossazolo e ciclosporina dopo trapianto renale, si è osservato un peggioramento reversibile della funzionalità renale, determinato dall'aumento dei livelli sierici di creatinina. Si ritiene che questa interazione sia causata dal trimetoprim.

Alcune segnalazioni indicano che nei pazienti che assumono farmaci contenenti pirimetamina per la profilassi della malaria a dosi superiori a 25 mg di pirimetamina alla settimana, l'assunzione concomitante di cotrimossazolo può causare anemia megaloblastica.

È necessario prestare cautela nei pazienti che assumono altri farmaci che possono causare iperkaliemia, come inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), antagonisti recettoriali dell'angiotensina e diuretici risparmiatori di potassio come lo spironolattone. L'uso concomitante con cotrimossazolo può portare a iperkaliemia clinicamente significativa. È stato osservato che l'assunzione concomitante di cotrimossazolo e rifampicina per una settimana determina una riduzione del tempo di emivita del trimetoprim. Tuttavia, questo effetto non ha significato clinico rilevante.

In alcuni casi, l'assunzione concomitante di cotrimossazolo e zidovudina può aumentare il rischio di alterazioni ematologiche indotte dalla cotrimossazolo. Se necessario l'uso concomitante di cotrimossazolo e zidovudina, è necessario effettuare un monitoraggio costante degli esami ematici.

L'assunzione concomitante con farmaci che formano cationi in soluzione fisiologica e che vengono parzialmente eliminati dai reni attraverso secrezione attiva (ad esempio procainamide, amantadina) può determinare un'inibizione competitiva di questo processo, causando un aumento della concentrazione plasmatica di uno o di entrambi i farmaci.

Sono stati riportati casi di delirio tossico dopo assunzione concomitante di Biseptol 480 e amantadina.

L'assunzione di trimetoprim e sulfametossazolo in dose di 800 mg + 160 mg determina un aumento del 40% dell'esposizione sistemica alla lamivudina, dovuto al contenuto di trimetoprim. La lamivudina non influenza la farmacocinetica di trimetoprim e sulfametossazolo.

L'efficacia degli antidepressivi triciclici può ridursi con l'assunzione concomitante di cotrimossazolo.

È stato dimostrato che gli integratori di acido folico riducono l'efficacia antimicrobica di trimetoprim/sulfametossazolo. Questo effetto è stato osservato nella profilassi e nel trattamento della polmonite da Pneumocystis jirovecii.

Come per altri antibiotici, Biseptol 480 può ridurre l'efficacia dei contraccettivi orali. Il meccanismo di questo effetto non è chiaro. Pertanto, alle pazienti deve essere raccomandato di utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi durante il trattamento con Biseptol 480.

L'assunzione concomitante di indometacina e cotrimossazolo può aumentare il livello plasmatico di sulfametossazolo.

È stato dimostrato che il trimetoprim può interagire con la dofetilide inibendo il sistema di trasporto renale. L'assunzione concomitante di trimetoprim 160 mg in combinazione con sulfametossazolo 800 mg due volte al giorno e dofetilide 500 mcg due volte al giorno per 4 giorni ha determinato un aumento dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) della dofetilide del 103% e della concentrazione plasmatica massima (Cmax) del 93%. La dofetilide può causare aritmie ventricolari gravi associate a prolungamento dell'intervallo QT, compresa la tachicardia ventricolare bidirezionale (tipo torsione di punta), direttamente correlate alla concentrazione plasmatica di dofetilide. L'assunzione concomitante di dofetilide e trimetoprim è controindicata.

Esistono dati clinici contrastanti sull'interazione tra azatioprina e trimetoprim/sulfametossazolo, che può causare gravi alterazioni ematologiche.

Effetto sugli esami di laboratorio.

Biseptol 480, in particolare il trimetoprim contenuto nella sua composizione, può influenzare i risultati della determinazione della concentrazione di metotrexato nel siero effettuata con metodo di legame competitivo con proteine, utilizzando la diidrofolato reduttasi batterica come ligando. Tuttavia, non si verifica interferenza con il metodo radioimmunologico per la determinazione del metotrexato.

Biseptol 480 può alterare la reazione di determinazione della creatinina con il picrato alcalino secondo il metodo di Jaffé (aumenta il livello di creatinina di circa il 10%). Alterazioni funzionali della secrezione tubulare della creatinina possono causare una falsa riduzione del valore del clearance della creatinina (riduzione dal 23% al 9%), mentre la filtrazione glomerulare non cambia.

Caratteristiche d'uso.

Biseptol 480 deve essere utilizzato nei casi in cui il paziente non può assumere farmaci per via orale, quando il trattamento deve essere iniziato immediatamente o quando il paziente riceve contemporaneamente infusioni endovenose e l'amministrazione del farmaco risulta indicata e conveniente. Sebbene l'amministrazione endovenosa del cotrimossazolo sia efficace nel trattamento di pazienti in gravi condizioni, questa forma farmaceutica non offre un effetto terapeutico superiore rispetto ai farmaci orali.

Biseptol 480 deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con anamnesi di allergia o asma bronchiale.

Sono stati riportati rari casi di reazioni avverse potenzialmente letali associate all'uso di sulfonamidi, tra cui: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (NET), necrosi epatica acuta, agranulocitosi, anemia megaloblastica e altre alterazioni del midollo osseo, nonché ipersensibilità delle vie respiratorie. Il rischio di reazioni avverse gravi può aumentare in base alla dose e alla durata del trattamento, specialmente nei pazienti anziani, in quelli con patologie gravi come compromissione della funzionalità epatica e/o renale e in quelli che assumono contemporaneamente altri farmaci. Sebbene raramente, sono stati segnalati esiti letali correlati a effetti indesiderati, in particolare a seguito di alterazioni persistenti della formula ematica (discrasia), sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e necrosi epatica fulminante.

Dopo l'uso di sulfametossazolo sono state osservate manifestazioni di reazioni potenzialmente letali [sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica (NET)]. Il paziente deve essere informato sui segni e sintomi di lesioni cutanee e sulla necessità di un attento monitoraggio di tali reazioni. Il rischio maggiore di sviluppare alterazioni cutanee associate alla sindrome di Stevens-Johnson e alla necrolisi epidermica tossica si verifica nelle prime settimane di trattamento.

In caso di comparsa di sintomi cutanei riconducibili alla sindrome di Stevens-Johnson o alla necrolisi epidermica tossica (ad esempio eruzioni bollose o enantemi cutanei), l'uso di sulfametossazolo deve essere interrotto immediatamente.

I migliori risultati terapeutici in caso di sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica si ottengono con una diagnosi precoce e l'immediata sospensione del farmaco sospettato. Una diagnosi precoce è associata a una prognosi migliore.

Se al paziente viene diagnosticata sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica, non deve riprendere l'assunzione di sulfametossazolo.

All'inizio del trattamento esiste il rischio di sviluppare un'eritema febbrile generalizzato con pustole, che potrebbe essere un segno di pustolosi esantematica acuta generalizzata (vedi sezione «Effetti indesiderati»); in caso di comparsa di tali sintomi, il trattamento deve essere interrotto immediatamente e il cotrimossazolo non deve mai più essere riutilizzato, né come monoterapia né in associazione con altri farmaci.

Sono stati descritti rari casi di complicanze potenzialmente letali legate all'uso di sulfonamidi, tra cui: necrosi epatica acuta, agranulocitosi, anemia megaloblastica e altre lesioni del midollo osseo, nonché ipersensibilità delle vie respiratorie.

Salvo in casi eccezionali, Biseptol 480 non deve essere somministrato a pazienti con gravi alterazioni persistenti della formula ematica. Il farmaco è stato occasionalmente somministrato a pazienti in trattamento con agenti citotossici per la leucemia, senza osservare effetti collaterali sul midollo osseo o sul sangue periferico.

A causa del rischio di emolisi, Biseptol 480 non deve essere somministrato a pazienti con alcune emoglobinopatie (Hb-Zurigo, Hb-Colonia), salvo in casi di assoluta necessità e solo alle dosi minime.

Nei pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G-6-PD) può svilupparsi emolisi.

Il trattamento deve essere interrotto immediatamente alla prima comparsa di eruzioni cutanee o di qualsiasi altra reazione avversa grave.

Nei pazienti con malattie cardiovascolari o del sistema respiratorio, specialmente dopo somministrazione di alte dosi del farmaco, può verificarsi una marcata iperidratazione.

Per ridurre al minimo il rischio di effetti indesiderati, la durata del trattamento con Biseptol 480 deve essere la più breve possibile, in particolare nei pazienti anziani. In caso di compromissione della funzionalità renale, la dose deve essere adeguata secondo le istruzioni riportate nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Nei pazienti a rischio di iperkaliemia e iponatriemia è indicato un rigoroso monitoraggio dei livelli plasmatici di potassio e sodio.

Nei pazienti con AIDS che ricevono cotrimossazolo per il trattamento di infezioni da Pneumocystis jiroveci, gli effetti indesiderati come eruzioni cutanee, febbre, leucopenia, aumento dei livelli sierici delle aminotransferasi, iperkaliemia e iponatriemia si verificano più frequentemente.

Una diarrea grave e persistente durante o dopo il trattamento può indicare colite pseudomembranosa, condizione che richiede un trattamento urgente. In tali casi, l'assunzione di Biseptol 480 deve essere interrotta e devono essere avviate le opportune indagini diagnostiche e terapeutiche (ad esempio, somministrazione orale di vancomicina 250 mg quattro volte al giorno). I farmaci antiperistaltici sono controindicati in questi casi.

Se Biseptol 480 viene assunto per un periodo prolungato, è necessario effettuare regolarmente un emocromo completo. Se si verifica una riduzione significativa dei valori ematici al di sotto dei livelli normali, l'assunzione di Biseptol 480 deve essere interrotta.

Raramente, di solito in pazienti debilitati, l'uso di sulfonamidi può causare la formazione di cristalli nell'urina.

Durante un trattamento prolungato, è necessario monitorare la funzionalità renale e del sistema urinario, specialmente nei pazienti con compromissione renale.

Per prevenire la cristalluria durante il trattamento, è necessario garantire un adeguato apporto idrico e un'adeguata diuresi. La presenza di cristalli nell'urina fresca è rara, ma può essere osservata nell'urina raffreddata di pazienti in trattamento. Nei pazienti con ipoalbuminuria il rischio di formazione di cristalli può aumentare.

Poiché Biseptol 480, come altri antibiotici, può ridurre l'efficacia dei contraccettivi orali, alle pazienti deve essere raccomandato di utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi durante il trattamento con Biseptol 480.

Un trattamento prolungato con Biseptol 480 può favorire la crescita eccessiva di microrganismi e funghi non sensibili. In caso di sovrainfezione, è necessario iniziare immediatamente un trattamento appropriato.

È richiesta cautela nel trattamento di pazienti con alterazioni della funzionalità tiroidea.

Biseptol 480 non deve essere somministrato a pazienti con porfiria diagnosticata o a rischio di porfiria acuta. L'uso sia di trimetoprim che di sulfonamidi (anche se non tipico del sulfametossazolo) è stato associato all'aggravamento dei sintomi clinici.

Nei pazienti anziani o con compromissione renale possono verificarsi alterazioni ematiche indicative di carenza di acido folico. Tali alterazioni scompaiono dopo la somministrazione di acido folico (5–10 mg al giorno).

È necessaria cautela nel trattamento di pazienti con ulteriori fattori di rischio per la carenza di acido folico, come il trattamento con fenitoina o altri antagonisti dell'acido folico e una nutrizione inadeguata.

Sono stati riportati casi di pancitopenia in pazienti che assumevano contemporaneamente trimetoprim e metotrexato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

È stato dimostrato che il trimetoprim ha un effetto collaterale sul metabolismo della fenilalanina. Tuttavia, ciò non riguarda i pazienti con fenilchetonuria che seguono una dieta adeguata.

I soggetti con «acetilazione lenta» possono avere un rischio aumentato di reazioni di idiosincrasia alle sulfonamidi.

Il farmaco Biseptol 480 non deve essere utilizzato per il trattamento della faringite causata dallo streptococco beta-emolitico di gruppo A, a causa della scarsa sensibilità rispetto alle penicilline.

Biseptol 480 è un medicinale contenente due agenti antibatterici: deve essere utilizzato solo quando, a giudizio del medico, il beneficio terapeutico supera il rischio potenziale. Si deve considerare la possibilità di utilizzare un singolo agente antibatterico efficace.

Toxicità respiratoria

Durante il trattamento con sulfametossazolo/trimetoprim sono stati riportati casi molto rari di grave tossicità respiratoria, talvolta evoluta in sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). Manifestazioni polmonari come tosse, febbre e dispnea, associate a segni radiologici di infiltrati polmonari e peggioramento della funzionalità polmonare, possono essere segni premonitori di ARDS. In tali casi, il trattamento con sulfametossazolo/trimetoprim deve essere interrotto e deve essere avviato un trattamento appropriato.

Sindrome da istiocitosi emofagocitica (HLH)

Molto raramente sono stati riportati casi di sindrome da istiocitosi emofagocitica (HLH) in pazienti in trattamento con sulfametossazolo/trimetoprim. L'HLH è una sindrome di attivazione immunitaria patologica potenzialmente letale, caratterizzata da segni e sintomi clinici di infiammazione sistemica eccessiva (ad esempio febbre, epatosplenomegalia, ipertrigliceridemia, ipofibrinogenemia, elevati livelli sierici di ferritina, citopenia ed emofagocitosi). I pazienti che sviluppano segni precoci di attivazione immunitaria patologica devono essere immediatamente valutati. Se viene diagnosticata la sindrome da istiocitosi emofagocitica, il trattamento con sulfametossazolo/trimetoprim deve essere interrotto.

Questo medicinale contiene il 12,4% (v/v) di etanolo al 96%, ovvero fino a 500 mg per dose, equivalente a 11,88 ml di birra o 4,95 ml di vino per dose. È dannoso per i pazienti affetti da alcolismo. È necessaria cautela nell'uso durante la gravidanza, l'allattamento, nei bambini e nei pazienti con malattie epatiche o epilessia.

Il medicinale contiene propilenglicole (2,1 g in 5 ml), che può causare sintomi simili a quelli dell'assunzione di alcol.

Il medicinale contiene 1,5 mmol/5 ml (34,5 mg/5 ml) di sodio: ciò deve essere considerato nel trattamento di pazienti sottoposti a dieta controllata del sodio e di pazienti con compromissione della funzionalità renale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Sulfametossazolo e trimetoprim attraversano la barriera placentare. Non esistono dati affidabili sull'uso del cotrimossazolo in gravidanza. Studi hanno mostrato un possibile legame tra l'azione di antagonisti dell'acido folico e lo sviluppo di malformazioni fetali. Il trimetoprim è un antagonista dell'acido folico; studi su animali hanno dimostrato che entrambe le sostanze attive possono causare anomalie nello sviluppo fetale.

Il cotrimossazolo non deve essere utilizzato durante la gravidanza, specialmente nel I trimestre, salvo in casi di assoluta necessità. Se necessario, durante la gravidanza, si deve considerare la somministrazione di acido folico.

Il sulfametossazolo compete con la bilirubina per il legame con l'albumina plasmatica. Se il farmaco viene somministrato alla madre immediatamente prima del parto, concentrazioni significative del farmaco possono persistere nel neonato per diversi giorni, con rischio di precipitazione della bilirubina o di peggioramento dell'iperbilirubinemia, con un rischio teorico di kernittero. Ciò riguarda in particolare i neonati a rischio di iperbilirubinemia, specialmente i prematuri e i neonati con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi.

Allattamento.

Poiché il trimetoprim e il sulfametossazolo passano nel latte materno, l'allattamento al seno durante l'assunzione di Biseptol 480 non è raccomandato, specialmente nei neonati con iperbilirubinemia o a rischio di svilupparla.

Inoltre, si deve evitare l'uso di cotrimossazolo nei neonati di età inferiore a 8 settimane, a causa del rischio di iperbilirubinemia neonatale.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Biseptol 480 di solito non influenza direttamente la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Tuttavia, esiste la possibilità di sviluppare effetti indesiderati sul sistema nervoso e psichici che possono influire su tale capacità, in alcuni casi in modo significativo (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità e posologia di somministrazione.

Biseptol 480, concentrato per la preparazione di una soluzione per infusione, è indicato solo per somministrazione endovenosa. Diluire prima dell'uso.

Il medicinale Biseptol 480 deve essere diluito immediatamente prima dell'uso. Quando si mescola il medicinale Biseptol 480 con soluzioni per infusione, la miscela ottenuta deve essere agitata energeticamente per garantire un completo mescolamento. In caso di formazione di un precipitato o di cristalli nella soluzione diluita, la soluzione deve essere eliminata e una nuova infusione deve essere preparata. Si raccomanda il seguente schema di diluizione del medicinale Biseptol 480:

1 fiala (5 ml) di Biseptol 480 in 125 ml di soluzione per infusione;

2 fiale (10 ml) di Biseptol 480 in 250 ml di soluzione per infusione;

3 fiale (15 ml) di Biseptol 480 in 500 ml di soluzione per infusione.

Per la diluizione di Biseptol 480 utilizzare le seguenti soluzioni per infusione:

• soluzione di glucosio al 5 % e al 10 %;
• soluzione di sodio cloruro allo 0,9 %;
• soluzione di Ringer;
• soluzione di sodio cloruro allo 0,45 % con glucosio al 2,5 %.

Non utilizzare altre soluzioni per la diluizione di Biseptol 480, diverse da quelle sopra indicate.

La soluzione preparata non deve essere miscelata con altri medicinali.

L'infusione del medicinale deve durare circa 60-90 minuti e deve essere adattata in base al grado di idratazione del paziente.

Se al paziente è controindicato l'apporto di elevate quantità di liquidi, è ammessa l'applicazione di una concentrazione più elevata di cotrimossazolo – 5 ml in 75 ml di glucosio al 5 %. La soluzione pronta deve essere somministrata in non più di 1 ora.

La soluzione non utilizzata deve essere eliminata.

Infezioni acute

Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni

Solitamente somministrare 2 fiale (10 ml) ogni 12 ore.

Bambini di età inferiore a 12 anni

In base a 30 mg di sulfametossazolo e 6 mg di trimetoprima per kg di peso corporeo al giorno, da suddividere in due somministrazioni:

bambini da 6 settimane a 5 mesi di età: 1,25 ml ogni 12 ore;

bambini da 6 mesi a 5 anni di età: 2,5 ml ogni 12 ore;

bambini da 6 a 12 anni di età: 5 ml ogni 12 ore.

In caso di infezioni molto gravi, in tutte le fasce d'età, le dosi possono essere aumentate del 50 %.

Il trattamento con Biseptol 480, concentrato per la preparazione di una soluzione per infusione, deve durare almeno cinque giorni oppure per due giorni dopo la scomparsa dei sintomi della malattia.

Pazienti con insufficienza renale.

Negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 12 anni (non sono disponibili dati per i bambini di età inferiore a 12 anni), la posologia deve essere modificata in base al clearance della creatinina.

Clearance della creatinina (ml/min)	Dosaggio raccomandato
Sopra 30 ml/min	Dose abituale
Da 15 a 30 ml/min	1/2 della dose abituale
Sotto 15 ml/min	L'uso non è raccomandato

Si raccomanda di determinare la concentrazione di sulfametoxazolo nel siero ogni 2-3 giorni in campioni prelevati 12 ore dopo la somministrazione di Biseptol 480. Se la concentrazione totale di sulfametoxazolo supera i 150 µg/ml, il trattamento deve essere interrotto fino a quando la concentrazione scende al di sotto di 120 µg/ml.

Pneumonia causata da Pneumocystis jiroveci (precedentemente P. carinii).

In base a 100 mg di sulfametoxazolo e 20 mg di trimetoprim per kg di peso corporeo al giorno, in 2 o più somministrazioni. Non appena possibile, il trattamento deve essere convertito alla formulazione orale. La durata del trattamento non deve superare i 14 giorni. L’obiettivo della terapia è raggiungere una concentrazione massima di trimetoprim nel plasma o nel siero pari o superiore a 5 µg/ml.

Per la profilassi, è necessaria la consueta dose del farmaco (per via endovenosa o orale, se possibile) per tutto il periodo di rischio.

Toxoplasmosi.

La posologia per il trattamento o la profilassi della toxoplasmosi non è stabilita e la decisione deve basarsi sull'esperienza clinica del medico.

Ai fini della profilassi, si prevede la stessa posologia utilizzata per la profilassi della PCP (pneumonia causata da Pneumocystis jiroveci).

Pazienti anziani.

Vedere la sezione «Caratteristiche d’uso».

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Non ci sono dati sulla posologia nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Neonati e bambini.

Può essere somministrato ai bambini a partire dalle 6 settimane di età.

Sovradosaggio.

La dose massima tollerata dall'uomo non è nota. I sintomi di sopradosaggio acuto comprendono: nausea, vomito, diarrea, coliche, cefalea, vertigini, capogiri, sonnolenza, perdita di coscienza, confusione mentale, febbre, disturbi cognitivi e visivi, ittero, alterazioni della formula ematica; nei casi gravi: cristalluria, ematuria e anuria.

I sintomi di sopradosaggio cronico comprendono: depressione del midollo osseo (trombocitopenia, leucopenia, anemia megaloblastica) e altre alterazioni ematiche dovute a carenza di acido folico.

Trattamento. In caso di sovradosaggio accertato, sospettato o accidentale, il farmaco deve essere immediatamente sospeso. Aumentare l’escrezione renale mediante diuresi forzata (l’alcalinizzazione delle urine favorisce l’eliminazione del sulfametoxazolo); emodialisi (il dialisi peritoneale non è efficace). È necessario monitorare la formula ematica e i livelli di elettroliti. In caso di alterazioni ematiche marcate o ittero, deve essere istituito un trattamento specifico. Per contrastare l’effetto del trimetoprim sulla ematopoiesi, si può somministrare calcio folinato in dose di 3–6 mg per via intramuscolare per 5–7 giorni.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati principali sono reazioni cutanee e disturbi gastrointestinali lievi, osservati durante il trattamento in circa il 5% dei casi.

Infezioni e infestazioni: infezioni fungine, in particolare candidiasi, colite pseudomembranosa.

Disturbi del sistema emolinfopoietico: leucopenia, neutropenia, granulocitopenia, trombocitopenia, eosinofilia, agranulocitosi, anemia (megaloblastica, emolitica immune, aplastica), metemoglobinemia, pancitopenia, neutropenia, policitemia, porpora, emolisi in pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi.

I cambiamenti più comuni a carico del sangue erano lievi, asintomatici e reversibili dopo l’interruzione del farmaco.

La maggior parte delle alterazioni non era accompagnata da sintomi clinici, tuttavia in singoli casi possono evolvere in condizioni gravi, specialmente in pazienti anziani, in pazienti con compromissione della funzionalità epatica o renale e in pazienti con carenza di acido folico.

Sono stati riportati casi fatali in pazienti appartenenti a gruppi a rischio elevato; pertanto, prima dell’uso del farmaco è necessario effettuare un monitoraggio accurato.

Disturbi del sistema immunitario: reazioni allergiche, in particolare febbre, febbre da farmaci, edema angioneurotico, orticaria, reazioni anafilattoidi e malattia da siero, periarterite nodosa, vasculite allergica, miocardite allergica, lupus eritematoso sistemico, reazioni di ipersensibilità, vasculite emorragica (porpora di Schönlein-Henoch). Gravi reazioni di ipersensibilità associate alla PCP (pneumocistosi), eruzioni cutanee, febbre, neutropenia, trombocitopenia, aumento dei livelli delle transaminasi epatiche, ipercalcemia, iponatriemia, rabdomiolisi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: iperkaliemia, ipoglicemia, iponatriemia, riduzione dell’appetito, acidosi metabolica, aumento del livello di potassio nel siero: in una percentuale significativa di pazienti con pneumocistosi (Pneumocystis jiroveci), alte dosi di trimetoprim causano un aumento progressivo ma reversibile della concentrazione di potassio nel siero. In pazienti con alterazioni del metabolismo del potassio o con insufficienza renale, o in quelli che assumono farmaci che inducono iperkaliemia, il trimetoprim può molto spesso causare iperkaliemia (in oltre il 60% dei pazienti), anche alle dosi raccomandate. Per questi pazienti è necessario un monitoraggio accurato del livello di potassio. Iponatriemia. Ipopglicemia in pazienti non diabetici, che di solito si manifesta nei primi giorni di trattamento. Sono a rischio particolare i pazienti con alterazione della funzionalità renale, malattie epatiche o malnutrizione, nonché coloro che assumono alte dosi di trimetoprim-sulfametossazolo. Anoressia.

Disturbi psichici: allucinazioni, depressione, disturbi psichici, apatia, insonnia, affaticamento, disturbi del sonno. Delirio e psicosi, in particolare in pazienti anziani. Il medicinale contiene propilenglicole, che può causare sintomi simili a quelli provocati dall’assunzione di alcol.

Disturbi del sistema nervoso: neuropatia (incluso nevrite periferica e parestesie), uveite. Meningite asettica o sintomi simili a meningite, atassia, convulsioni, vertigini, tinnito, cefalea, capogiri.

I sintomi di meningite asettica erano reversibili dopo l’interruzione del farmaco, ma ricomparivano alla ripetuta somministrazione di trimetoprim o sulfametossazolo singolarmente.

Disturbi dell’apparato respiratorio e del mediastino: pneumonite con infiltrazione eosinofila, dispnea, tosse, respirazione superficiale, infiltrati polmonari. Tossi, respirazione superficiale e infiltrati polmonari possono essere segni precoci di ipersensibilità respiratoria, che molto raramente hanno esito fatale.

Disturbi gastrointestinali: nausea (con o senza vomito), anoressia, stomatite, glossite, gengivite, diarrea, enterocolite pseudomembranosa, pancreatite acuta in pazienti gravemente malati, gastrite, dolore addominale.

Disturbi epatobiliari: aumento dei livelli di transaminasi e bilirubina, epatite, colestasi, ittero, necrosi epatica, sindrome del dotto biliare scomparso, epatite fulminante, infiammazione del parenchima epatico.

L’ittero colestatico e la necrosi epatica possono avere esito fatale.

Disturbi cutanei: eruzioni cutanee. È necessario interrompere immediatamente il farmaco alla comparsa dei primi segni di eruzione cutanea. Questi effetti indesiderati nella maggior parte dei casi sono lievi e scompaiono rapidamente dopo l’interruzione del farmaco.

Come con altri farmaci contenenti sulfanilamidi, reazioni indesiderate molto rare includono la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), porpora, porpora di Schönlein-Henoch, fotosensibilità, dermatite esfoliativa, eruzioni farmacologiche persistenti, eritema multiforme, pustolosi esantematica acuta generalizzata. La sindrome di Lyell è associata a un’elevata mortalità. Dermatosi neutrofila febbrile acuta (sindrome di Sweet).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico: artralgia, mialgia, rabdomiolisi.

Disturbi renali e delle vie urinarie: alterazione della funzionalità renale e insufficienza renale, oliguria, anuria, nefrite interstiziale, aumento dell’azoto ureico nel sangue, aumento della creatinina nel siero, cristalluria. Le sulfanilamidi, incluso Biseptol 480, possono aumentare la diuresi, specialmente in pazienti con edemi dovuti a malattie cardiovascolari.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: reazioni nel sito di somministrazione, dolore e irritazione lungo il decorso della vena, flebite.

Effetti indesiderati nei pazienti con infezione da HIV

I pazienti con infezione da HIV, con frequenti patologie concomitanti e trattamenti associati, ricevono solitamente una profilassi o un trattamento prolungato per la pneumocistosi causata da Pneumocystis jiroveci (P. carinii) mediante alte dosi di Biseptol 480. Oltre a un numero limitato di effetti indesiderati aggiuntivi, il profilo di effetti indesiderati in questi pazienti è simile a quello della popolazione di pazienti non affetti da HIV. Tuttavia, alcuni effetti indesiderati si verificano più frequentemente (in circa il 65% dei pazienti) e spesso sono più gravi, richiedendo l’interruzione del trattamento con Biseptol 480 nel 20-25% dei pazienti.

In particolare, sono state osservate con maggiore frequenza o in aggiunta le seguenti reazioni indesiderate:

Disturbi del sistema emolinfopoietico: prevalentemente neutropenia, ma anche anemia, leucopenia, granulocitopenia e trombocitopenia, agranulocitosi.

Disturbi del sistema immunitario: febbre, generalmente associata a eruzioni cutanee, reazioni allergiche come edema angioneurotico, reazioni anafilattoidi e malattia da siero, reazioni di ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: iperkaliemia. In questi pazienti è necessario un monitoraggio accurato del livello di potassio nel siero; iponatriemia, ipoglicemia.

Disturbi psichici: psicosi acuta.

Disturbi del sistema nervoso: neuropatia (incluso nevrite periferica e parestesie), allucinazioni, uveite. Meningite asettica o sintomi simili a meningite, atassia, convulsioni, tremore a riposo di tipo parkinsoniano, talvolta associato ad apatia, crampi ai piedi e andatura oscillante, vertigini, tinnito.

Disturbi dell’apparato respiratorio: pneumonite con infiltrazione eosinofila.

Disturbi gastrointestinali: anoressia, nausea con o senza vomito, diarrea, stomatite, glossite, pancreatite.

Disturbi epatobiliari: aumento dei livelli degli enzimi epatici/transaminasi, ittero colestatico, epatite grave.

Disturbi cutanei: eruzioni maculopapulari, che regrediscono rapidamente dopo l’interruzione del farmaco, generalmente accompagnate da prurito, fotosensibilità, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), porpora di Schönlein-Henoch.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico: artralgia, mialgia, rabdomiolisi.

Disturbi renali e delle vie urinarie: alterazione della funzionalità renale, azotemia, aumento della creatinina nel siero, cristalluria. Le sulfanilamidi, incluso Biseptol 480, possono aumentare la diuresi, specialmente in pazienti con edemi dovuti a malattie cardiovascolari.

Reazioni indesiderate associate all’infezione da Pneumocystis jiroveci (P. carinii) che causa pneumocistosi (PCP): gravi reazioni di ipersensibilità, eruzioni cutanee, febbre, neutropenia, trombocitopenia, aumento dei livelli delle transaminasi epatiche, rabdomiolisi, ipocalcemia, iponatriemia.

Con l’uso di alte dosi nel trattamento della PCP sono state osservate gravi reazioni di ipersensibilità che hanno richiesto l’interruzione del farmaco. In caso di segni di soppressione della funzione del midollo osseo, al paziente deve essere somministrata una correzione della carenza di folato calcico (5–10 mg/giorno).

Gravi reazioni di ipersensibilità sono state osservate in pazienti con PCP a cui era stato ripreso il trattamento con trimetoprim e sulfametossazolo dopo un’interruzione di alcuni giorni.

La rabdomiolisi è stata osservata in pazienti HIV-positivi che assumevano cotrimossazolo a scopo profilattico o per il trattamento della PCP.

Periodo di validità. 2,5 anni.

Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata.

Periodo di validità dopo la diluizione

È stata dimostrata la stabilità fisica e chimica del medicinale per 6 ore dopo la diluizione a 25 °C. Dal punto di vista microbiologico, il prodotto diluito deve essere utilizzato immediatamente dopo la preparazione. Se il prodotto diluito non viene utilizzato immediatamente dopo la preparazione, il responsabile della conservazione è l’utilizzatore.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Non congelare.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

La soluzione pronta per infusione del medicinale Biseptol 480 non deve essere mescolata con altri medicinali. Per la preparazione della soluzione devono essere utilizzati esclusivamente i solventi indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi».

Confezione.

5 ml di concentrato in fiala di vetro incolore (sopra il punto di rottura della fiala è presente un punto bianco o rosso); 5 fiale in una confezione blister;

2 confezioni blister in una scatola di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttori.

Warsaw Pharmaceutical Works Polfa SA

Pharmaceutical Works "POLPHARMA" S.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

22/24 Karolkowa Str., 01-207 Warsaw, Poland

19, Pelplinska Str., 83-200 Starogard Gdanski, Poland