Biseptol 480

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO BISEPTOL 480 (BISEPTOL 480)

Composición:

Principios activos: sulfamethoxazolum, trimethoprimum;

1 ml de concentrado contiene sulfametoxazol 80 mg, trimetoprima 16 mg;

Sustancias auxiliares: propilenglicol, etanol 96 %, etanolamina, hidróxido de sodio, solución de hidróxido de sodio 10 % (para ajustar el pH), agua para inyección;

1 ampolla (5 ml de concentrado) contiene: sulfametoxazol 400 mg y trimetoprima 80 mg.

Forma farmacéutica. Concentrado para preparar solución para perfusión.

Principales propiedades físico-químicas: líquido incoloro o ligeramente amarillo.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antimicrobianos para uso sistémico. Combinaciones de sulfonamidas y trimetoprima, incluidos sus derivados.

Código ATC J01E E01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Biseptol 480 es un medicamento antibacteriano que contiene dos principios activos: sulfametoxazol y trimetoprim.

Mecanismo de acción.

Actividad in vitro: el sulfametoxazol inhibe la síntesis de ácido fólico mediante antagonismo competitivo con el ácido paraminobenzoico. Este efecto es bacteriostático. El trimetoprim es un inhibidor de la dihidrofolato reductasa bacteriana y, dependiendo de las condiciones, puede ejercer un efecto bactericida o bacteriostático. De esta manera, el trimetoprim y el sulfametoxazol bloquean dos etapas consecutivas de la biosíntesis de purinas y, posteriormente, de ácidos nucleicos, esenciales para muchas bacterias, lo que conduce a una potenciación mutua significativa de la actividad in vitro de ambos componentes.

Desarrollo de resistencia, resistencia cruzada.

La resistencia a la cotrimoxazola durante el tratamiento se desarrolla solo en casos raros. Existe resistencia cruzada entre todas las sulfonamidas; no se desarrolla resistencia cruzada con antibióticos químicamente no relacionados como consecuencia de la adquisición de resistencia a la cotrimoxazola.

Mecanismo de resistencia.

En estudios in vitro se ha demostrado que la resistencia bacteriana se desarrolla más lentamente cuando se utiliza la combinación de sulfametoxazol y trimetoprim que cuando se usan por separado.

La resistencia al sulfametoxazol puede desarrollarse mediante diversos mecanismos. Las mutaciones bacterianas provocan un aumento en la concentración de ácido paraminobenzoico (PABA), desplazando así al sulfametoxazol y reduciendo su efecto inhibitorio sobre la enzima dihidropteroato sintetasa. Otro mecanismo de resistencia es mediado por plásmidos, relacionado con la síntesis de una enzima dihidropteroato sintetasa modificada, con menor afinidad por el sulfametoxazol en comparación con las enzimas no mutadas.

La resistencia al trimetoprim surge por mutaciones mediadas por plásmidos que conducen a la producción de una dihidrofolato reductasa modificada con menor afinidad por el trimetoprim en comparación con la enzima no mutada.

La afinidad del trimetoprim por la DHFR (dihidrofolato reductasa) de los mamíferos es aproximadamente 50 000 veces menor que su afinidad por la enzima bacteriana.

Una gran cantidad de bacterias son sensibles in vitro a concentraciones mucho menores de trimetoprim y sulfametoxazol en comparación con las concentraciones del fármaco en sangre, tejidos, líquidos y orina tras la administración de las dosis recomendadas.

La actividad in vitro no necesariamente indica eficacia clínica del medicamento; por lo tanto, debe tenerse en cuenta que los ensayos satisfactorios de sensibilidad solo pueden obtenerse tras el uso de un sustrato libre de sustancias inhibitorias, especialmente timidina y timina.

Sensibilidad según el Comité Europeo para la Prueba de Sensibilidad a Agentes Antimicrobianos (EUCAST).

Enterobacteriaceae: S ≤ 2 R > 4

S. maltophilia: S ≤ 4 R > 4

Acinetobacter: S ≤ 2 R > 4

Staphylococcus: S ≤ 2 R > 4

Enterococcus: S ≤ 0,032 R > 1

Streptococcus ABCG: S ≤ 1 R > 2

Streptococcus pneumoniae: S ≤ 1 R > 2

Haemophilus influenzae: S ≤ 0,5 R > 1

Moraxella catarrhalis: S ≤ 0,5 R > 1

Pseudomonas aeruginosa y otras no enterobacteriaceae: S ≤ 2* R > 4*

S = sensibles, R = resistentes.

*Según el Instituto de Estándares Clínicos y de Laboratorio (CLSI) — actualmente no hay datos disponibles de EUCAST sobre sensibilidad para estos microorganismos.

Trimetoprim y sulfametoxazol en relación 1:19.

Los valores umbral se definen según la concentración de trimetoprim.

Espectro antibacteriano

Al utilizar Biseptol 480 de forma empírica, debe considerarse la prevalencia local de resistencia a la cotrimoxazola entre las bacterias que causan la infección que se está tratando, especialmente en el tratamiento de infecciones graves.

En infecciones causadas por patógenos moderadamente sensibles, deben realizarse pruebas de sensibilidad para descartar resistencia.

La sensibilidad de trimetoprim/sulfametoxazol frente a microorganismos se muestra en la siguiente tabla:

Microorganismos habitualmente sensibles

Aerobios grampositivos: Staphylococcus aureus Staphylococcus saprophyticus Streptococcus pyogenes

Aerobios gramnegativos: Enterobacter cloacae Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Moraxella catarrhalis Salmonella spp. Stenotrophomonas maltophilia Yersinia spp.

Microorganismos parcialmente sensibles

Aerobios grampositivos: Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Nocardia spp. Staphylococcus epidermidis Streptococcus pneumoniae

Aerobios gramnegativos: Citrobacter spp. Enterobacter aerogenes Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris Providencia spp. Serratia marcesans

Microorganismos habitualmente resistentes

Aerobios gramnegativos: Pseudomonas aeruginosa Shigella spp. Vibrio cholera

Farmacocinética.

La concentración máxima de sulfametoxazol y trimetoprima después de la administración intravenosa, determinada a la hora, es más alta y se alcanza más rápidamente que tras la administración oral. No se ha observado diferencia significativa en las concentraciones plasmáticas de co-trimoxazol, el período de semivida ni la eliminación tras la administración oral o intravenosa.

Distribución.

El trimetoprim es una base débil (pKa = 7,3) con propiedades lipofílicas. La concentración de trimetoprim en los tejidos es mayor que en el plasma, siendo especialmente alta en pulmones y riñones. Se observa una concentración de trimetoprim mayor que en el plasma en la bilis, el líquido y tejidos de la próstata, la flema, las secreciones vaginales. Las concentraciones de trimetoprim en la leche materna, el líquido cefalorraquídeo, el secreto del oído medio, el líquido sinovial y el líquido intracelular (intersticial) alcanzan niveles suficientes para ejercer actividad antibacteriana. El trimetoprim atraviesa la placenta y penetra en el líquido amniótico y los tejidos fetales, alcanzando concentraciones similares a las presentes en el suero materno.

Aproximadamente el 50 % del trimetoprim se une a las proteínas plasmáticas. El período de semivida en personas con función renal normal oscila entre 8,6 y 17 horas. No se han observado diferencias significativas en personas de edad avanzada en comparación con pacientes jóvenes.

Eliminación.

El trimetoprim se elimina principalmente por vía renal; aproximadamente el 50 % se excreta sin cambios en la orina durante las primeras 24 horas. Se han identificado varios metabolitos del trimetoprim en la orina. El sulfametoxazol es un ácido débil con un pKa = 6,0. La concentración de la forma activa de sulfametoxazol en el líquido amniótico, la bilis, el líquido cefalorraquídeo, el secreto del oído medio, la flema, el líquido sinovial y el líquido intracelular representa entre el 20 % y el 50 % de la concentración presente en el plasma sanguíneo.

Aproximadamente el 66 % del sulfametoxazol se une a las proteínas plasmáticas. El período de semivida en personas con función renal normal oscila entre 9 y 11 horas. En personas con disfunción renal no se ha observado un cambio significativo en el período de semivida de la forma activa de sulfametoxazol, pero se observa un alargamiento del período de semivida del principal metabolito acetilado cuando el aclaramiento de creatinina es inferior a 25 ml/min.

El sulfametoxazol se elimina principalmente por vía renal; entre el 15 % y el 30 % de la dosis administrada se excreta en orina en forma activa. En pacientes de edad avanzada se observa una reducción del aclaramiento renal del sulfametoxazol.

Niños y adolescentes

La farmacocinética de ambos componentes del medicamento Biseptol 480 en niños y adolescentes con función renal normal depende de la edad. Se ha observado una menor velocidad de eliminación de trimetoprim y sulfametoxazol en los dos primeros meses de vida, pero posteriormente aumentan la velocidad de eliminación y el aclaramiento total tanto del trimetoprim como del sulfametoxazol, mientras que el período de semivida disminuye. Estos cambios farmacocinéticos son más pronunciados en niños de > 1,7 a 24 meses de edad y disminuyen con la edad, al comparar niños más pequeños (de 1 a 3,6 años), niños de 7,5 a 10 años y pacientes adultos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Biseptol 480 está indicado en niños a partir de 6 semanas de edad y adultos para el tratamiento de infecciones causadas por microorganismos sensibles a la co-trimoxazola (véase la sección «Farmacodinamia»):

• para el tratamiento de infecciones urinarias no complicadas graves (en los casos iniciales de infecciones urinarias no complicadas se recomienda preferir el uso de un fármaco eficaz en monoterapia, en comparación con el tratamiento combinado);
• para el tratamiento y profilaxis de la neumonía causada por Pneumocystis jiroveci (anteriormente P. carinii) (neumonía por Pneumocystis — PCP);
• para el tratamiento y profilaxis de la toxoplasmosis.

Las indicaciones para el uso de co-trimoxazola en forma de concentrado para preparar solución para infusión son las mismas que para las formas orales.

Se debe seguir las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de antibióticos, especialmente aquellas referentes al uso con el fin de prevenir el aumento de la resistencia a los antibióticos.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad a los principios activos, a las sulfonamidas o a la trimetoprima o a cualquiera de los excipientes.
• Enfermedad hepática parenquimatosa grave.
• Insuficiencia renal grave (clearance de creatinina < 15 ml/min), si no es posible determinar periódicamente la concentración de trimetoprima y sulfametoxazol en plasma sanguíneo.
• Anemia megaloblástica debida a déficit de folatos.
• Trombocitopenia inmune provocada por el uso de trimetoprima y/o sulfonamidas.
• Alteraciones hematológicas.
• Combinación con dofetilida.
• Déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.

La co-trimoxazola está contraindicada en niños menores de 6 semanas de edad.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Puede desarrollarse un aumento de los niveles de digoxina en sangre durante el tratamiento concomitante con co-trimoxazola, especialmente en pacientes de edad avanzada.

La co-trimoxazola puede inhibir el metabolismo hepático de la fenitoína. Tras la administración de co-trimoxazola en dosis clínicas habituales, se ha observado un aumento del 39 % en el periodo de semivida de la fenitoína y una reducción del 27 % en la velocidad de aclaramiento metabólico. Al administrar ambos fármacos simultáneamente, debe considerarse la posibilidad de un aumento indeseado del efecto de la fenitoína. Es necesario un seguimiento cuidadoso de estos pacientes y debe controlarse el nivel de fenitoína en plasma sanguíneo.

Las sulfonamidas, incluyendo el sulfametoxazol, pueden desplazar al metotrexato de sus sitios de unión a las proteínas plasmáticas y empeorar el transporte renal del metotrexato, aumentando así la concentración de metotrexato libre y potenciando su acción.

Se han notificado casos de pancitopenia en pacientes que recibieron la combinación de trimetoprima y metotrexato (véase la sección «Precauciones de uso»). La trimetoprima tiene baja afinidad por la dihidrofolato reductasa humana, pero puede potenciar el efecto adverso del metotrexato, provocando una interacción hematológica indeseada con el metotrexato, especialmente en presencia de otros factores de riesgo, como la edad avanzada, hipoalbuminemia, alteración de la función renal y reducción de la reserva de médula ósea. Estas reacciones adversas pueden ocurrir, particularmente, con el uso de dosis altas de metotrexato.

A estos pacientes se les debe administrar ácido fólico o folinato de calcio para contrarrestar el efecto sobre la hematopoyesis (tratamiento de urgencia).

La co-trimoxazola puede influir en la necesidad de agentes antidiabéticos orales. La interacción con los hipoglucemiantes derivados de las sulfonilureas es rara, pero se ha observado una potenciación de su efecto.

La trimetoprima puede aumentar el efecto de la repaglinida, lo que puede provocar hipoglucemia.

En pacientes de edad avanzada que tomaban simultáneamente ciertos diuréticos, principalmente tiazídicos, se observó una mayor frecuencia de casos de trombocitopenia, con o sin púrpura.

Se ha notificado que la co-trimoxazola puede prolongar el tiempo de protrombina en pacientes que toman el anticoagulante warfarina (el sulfametoxazol puede desplazar al warfarina del complejo con albúmina plasmática in vitro). Esta interacción debe tenerse en cuenta al usar co-trimoxazola en pacientes que ya toman anticoagulantes. En tales casos, es necesario verificar periódicamente el tiempo de protrombina y controlar el tiempo de coagulación sanguínea.

En pacientes que recibieron co-trimoxazola y ciclosporina tras un trasplante renal, se observó una alteración reversible de la función renal, determinada por el aumento de los niveles séricos de creatinina. Se considera que esta interacción está mediada por la trimetoprima.

Algunos informes indican que en pacientes que toman medicamentos que contienen pirimetamina para profilaxis de la malaria en dosis superiores a 25 mg de pirimetamina por semana, la administración concomitante de co-trimoxazola puede provocar anemia megaloblástica.

Debe tenerse precaución si los pacientes toman otros fármacos que puedan provocar hiperkaliemia, como inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), bloqueadores de los receptores de angiotensina y diuréticos ahorradores de potasio, como la espironolactona. La administración concomitante con co-trimoxazola puede provocar una hiperkaliemia clínicamente significativa. Se ha observado que la administración concomitante de co-trimoxazola y rifampicina durante una semana acorta el periodo de semivida de la trimetoprima. Sin embargo, esto no tiene una relevancia clínica importante.

En algunos casos, la administración concomitante de co-trimoxazola y zidovudina puede aumentar el riesgo de alteraciones hematológicas provocadas por la co-trimoxazola. Si es necesario administrar co-trimoxazola y zidovudina, debe realizarse un monitoreo continuo de los parámetros sanguíneos.

Al administrarse simultáneamente con fármacos que forman cationes en solución fisiológica y que se eliminan parcialmente por los riñones mediante secreción activa (por ejemplo, procainamida, amantadina), puede producirse una inhibición competitiva de este proceso, lo que puede provocar un aumento de la concentración en plasma de uno o ambos fármacos administrados.

Se han notificado casos de delirio tóxico tras la administración concomitante de Biseptol 480 y amantadina.

La administración de trimetoprima y sulfametoxazol en dosis de 800 mg + 160 mg provoca un aumento del 40 % en la exposición sistémica a lamivudina, debido al contenido de trimetoprima. La lamivudina no afecta la farmacocinética de la trimetoprima y el sulfametoxazol.

La eficacia de los antidepresivos tricíclicos puede reducirse con la administración concomitante de co-trimoxazola.

Se ha demostrado que los suplementos de ácido fólico reducen la eficacia antimicrobiana de la trimetoprima/sulfametoxazol. Esto se ha observado durante la profilaxis y el tratamiento de la neumonía causada por Pneumocystis jirovecii.

Al igual que con otros antibióticos, Biseptol 480 puede reducir la eficacia de los anticonceptivos orales. El mecanismo de este efecto no está claro. Por tanto, se debe aconsejar a las pacientes que utilicen métodos anticonceptivos adicionales durante el tratamiento con Biseptol 480.

La administración concomitante de indometacina y co-trimoxazola puede aumentar el nivel de sulfametoxazol en sangre.

Hay evidencia de que la trimetoprima puede interactuar con la dofetilida al inhibir el sistema de transporte renal. Tras la administración concomitante de trimetoprima en dosis de 160 mg en combinación con sulfametoxazol en dosis de 800 mg dos veces al día y dofetilida en dosis de 500 mcg dos veces al día durante 4 días, se observó un aumento del 103 % en el área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC) de dofetilida y del 93 % en la concentración plasmática máxima (Cmax). La dofetilida puede provocar arritmias ventriculares graves asociadas con alargamiento del intervalo QT, incluyendo taquicardia ventricular bidireccional (tipo torsades de pointes), que dependen directamente de la concentración plasmática de dofetilida. La administración concomitante de dofetilida y trimetoprima está contraindicada.

Existen datos clínicos contradictorios sobre la interacción entre azatioprina y trimetoprima/sulfametoxazol, que puede provocar alteraciones hematológicas graves.

Efecto sobre los parámetros de laboratorio.

Biseptol 480, específicamente la trimetoprima que contiene, puede afectar los resultados del análisis de concentración de metotrexato en suero sanguíneo mediante el método de unión competitiva con proteínas utilizando dihidrofolato reductasa bacteriana como ligando. Sin embargo, no se produce interferencia al determinar el metotrexato mediante el método radioinmunológico.

Biseptol 480 puede alterar la reacción de determinación de la creatinina mediante picrato alcalino según el método de Jaffe (aumenta el nivel de creatinina aproximadamente un 10 %). Las alteraciones funcionales en la secreción tubular de creatinina pueden dar lugar a una disminución falsa del nivel de clearance de creatinina (reducción del 23 % al 9 %), mientras que la filtración glomerular no se modifica.

Características de aplicación.

Biseptol 480 debe administrarse en casos en que el paciente no pueda tomar medicamentos por vía oral, cuando el tratamiento deba iniciarse de inmediato o cuando el paciente reciba simultáneamente infusiones intravenosas y la administración del medicamento sea conveniente y adecuada. Aunque la administración intravenosa de co-trimoxazol es eficaz en el tratamiento de pacientes en estado grave, esta forma farmacéutica no proporciona un efecto terapéutico superior al de los medicamentos orales.

Biseptol 480 debe administrarse con precaución en pacientes con antecedentes de alergia o asma bronquial.

Se han descrito casos raros de complicaciones graves y potencialmente mortales asociadas con el uso de sulfonamidas, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (NET), necrosis hepática aguda, agranulocitosis, anemia megaloblástica y otras alteraciones de la médula ósea, así como hipersensibilidad respiratoria. Dependiendo de la dosis y la duración del tratamiento, el riesgo de reacciones adversas graves puede aumentar en pacientes de edad avanzada, en aquellos con enfermedades subyacentes como alteraciones de la función hepática y/o renal, y en pacientes que toman simultáneamente otros medicamentos. Aunque raramente, se han notificado casos fatales relacionados con reacciones adversas, particularmente con alteraciones persistentes en la composición celular de la sangre (discreasias), síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y necrosis hepática fulminante.

Tras la administración de sulfametoxazol, se han observado manifestaciones de reacciones potencialmente mortales [síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica (NET)]. El paciente debe ser informado sobre los signos y síntomas de afectación cutánea y la necesidad de vigilancia estrecha ante esta reacción. El mayor riesgo de desarrollar reacciones cutáneas relacionadas con el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica se presenta durante las primeras semanas de tratamiento.

Si aparecen síntomas cutáneos del síndrome de Stevens-Johnson o de necrólisis epidérmica tóxica (por ejemplo, erupciones ampollares o exantemas), debe suspenderse inmediatamente el uso de sulfametoxazol.

Los mejores resultados en el tratamiento del síndrome de Stevens-Johnson y de la necrólisis epidérmica tóxica se obtienen con un diagnóstico precoz y la suspensión inmediata del fármaco sospechoso. Un diagnóstico temprano se asocia con un mejor pronóstico.

Si al paciente se le ha diagnosticado síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica, no debe volver a administrarse sulfametoxazol.

Al comienzo del tratamiento existe el riesgo de desarrollar eritema febril generalizado con pústulas, que puede ser un signo de pustulosis exantemática aguda generalizada (ver sección «Reacciones adversas»); ante la aparición de tales síntomas, el tratamiento debe suspenderse inmediatamente y no debe volver a usarse co-trimoxazol, ni como monoterapia ni en combinación con otros medicamentos.

Se han descrito casos raros de complicaciones graves y potencialmente mortales asociadas con el uso de sulfonamidas, incluyendo necrosis hepática aguda, agranulocitosis, anemia megaloblástica y otras alteraciones de la médula ósea, así como hipersensibilidad respiratoria.

Salvo en casos excepcionales, no se debe administrar Biseptol 480 a pacientes con alteraciones graves y persistentes en la composición celular de la sangre. En ocasiones, este medicamento se ha administrado a pacientes que recibían agentes citotóxicos para el tratamiento de la leucemia, sin observarse efectos adversos sobre la médula ósea o la sangre periférica.

Debido al riesgo de hemólisis, Biseptol 480 no debe administrarse a pacientes con ciertas hemoglobinopatías (Hb-Zúrich, Hb-Colonia), salvo en casos de extrema necesidad y únicamente en dosis mínimas.

En pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G-6-PD), puede desarrollarse hemólisis.

El tratamiento debe suspenderse inmediatamente ante la primera aparición de erupciones cutáneas o cualquier otra reacción adversa grave.

En pacientes con enfermedades cardiovasculares o respiratorias, especialmente tras la administración de dosis altas del medicamento, puede producirse una hiperhidratación significativa.

Para minimizar el riesgo de reacciones adversas, la duración del tratamiento con Biseptol 480 debe ser lo más breve posible, especialmente en pacientes de edad avanzada. En caso de alteración de la función renal, la dosificación debe ajustarse según las instrucciones indicadas en la sección «Posología y modo de administración».

En pacientes con riesgo de hiperkalemia e hiponatremia, se justifica un control cuidadoso de los niveles de potasio y sodio en plasma.

En pacientes con SIDA que reciben co-trimoxazol para tratar infecciones por Pneumocystis jiroveci, las reacciones adversas como erupciones cutáneas, fiebre, leucopenia, aumento de las transaminasas séricas, hiperkalemia e hiponatremia son más frecuentes.

La diarrea grave y persistente durante o después del tratamiento puede indicar colitis pseudomembranosa, que requiere tratamiento inmediato. En tales casos, debe suspenderse el uso de Biseptol 480 y deben iniciarse medidas diagnósticas y terapéuticas adecuadas (por ejemplo, administración oral de vancomicina 250 mg cuatro veces al día). Los medicamentos antiperistálticos están contraindicados en estos casos.

Si Biseptol 480 se administra durante un período prolongado, se debe realizar un hemograma completo regularmente. Si se observa una disminución significativa de los elementos formes de la sangre por debajo de los niveles normales, debe suspenderse el tratamiento con Biseptol 480.

Raramente, generalmente en pacientes debilitados, se ha observado formación de cristales en la orina tras el uso de sulfonamidas.

Durante un tratamiento prolongado, debe monitorearse la función renal y del sistema urinario, especialmente en pacientes con alteración de la función renal.

Para prevenir la cristaluria durante el tratamiento, debe asegurarse una ingesta adecuada de líquidos y un buen diuresis. La presencia de cristales en orina fresca es rara, pero se han observado en orina enfriada de pacientes durante el tratamiento. El riesgo de formación de cristales puede aumentar en pacientes con hipoalbuminuria.

Dado que Biseptol 480, al igual que otros antibióticos, puede reducir la eficacia de los anticonceptivos orales, se debe aconsejar a las pacientes el uso de métodos anticonceptivos adicionales durante el tratamiento con Biseptol 480.

El tratamiento prolongado con Biseptol 480 puede provocar el crecimiento excesivo de microorganismos y hongos resistentes. En caso de superinfección, debe iniciarse inmediatamente el tratamiento adecuado.

Debe tenerse precaución al tratar pacientes con alteraciones de la función tiroidea.

No se debe administrar Biseptol 480 a pacientes con porfiria diagnosticada o con riesgo de desarrollar porfiria aguda. Tanto trimetoprim como las sulfonamidas (aunque esto no es característico del sulfametoxazol) se han asociado con el empeoramiento de los síntomas clínicos.

En pacientes de edad avanzada o con alteración de la función renal pueden observarse alteraciones sanguíneas indicativas de deficiencia de ácido fólico. Estas desaparecen tras la administración de ácido fólico (5–10 mg/día).

Debe tenerse precaución al tratar pacientes con factores de riesgo adicionales para deficiencia de ácido fólico, como el tratamiento con fenitoína u otros antagonistas del ácido fólico, o una nutrición inadecuada.

Se han notificado casos de pancitopenia en pacientes que recibieron combinación de trimetoprim y metotrexato (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Se sabe que el trimetoprim tiene un efecto adverso sobre el metabolismo de la fenilalanina. Sin embargo, esto no afecta a pacientes con fenilcetonuria que siguen una dieta adecuada.

Las personas con «acetilación lenta» pueden tener un riesgo aumentado de reacciones de idiosincrasia a las sulfonamidas.

No se debe usar Biseptol 480 para el tratamiento de faringitis causada por estreptococo beta-hemolítico del grupo A, debido a su baja sensibilidad comparada con las penicilinas.

Biseptol 480 es un medicamento que contiene dos agentes antibacterianos; debe usarse únicamente cuando, según el criterio del médico, el beneficio del tratamiento supere el riesgo potencial. Debe considerarse la posibilidad de usar un solo agente antibacteriano eficaz.

Toxicidad respiratoria

Durante el tratamiento con sulfametoxazol/trimetoprim, se han notificado casos muy raros y graves de toxicidad respiratoria, que en ocasiones progresaron al síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA). Manifestaciones pulmonares como tos, fiebre y disnea, combinadas con signos radiológicos de infiltrados pulmonares y deterioro de la función pulmonar, pueden ser indicadores precoces del SDRA. En tales circunstancias, debe suspenderse el uso de sulfametoxazol/trimetoprim y debe iniciarse el tratamiento adecuado.

Hemofagocitosis linfohistiocítica (HLH)

Muy raramente se han notificado casos de hemofagocitosis linfohistiocítica (HLH) en pacientes que recibieron sulfametoxazol/trimetoprim. La HLH es un síndrome de activación inmune patológica que amenaza la vida y se caracteriza por signos y síntomas clínicos de inflamación sistémica excesiva (por ejemplo, fiebre, hepatomegalia, esplenomegalia, hipertrigliceridemia, hipofibrinogenemia, niveles elevados de ferritina sérica, citopenia y hemofagocitosis). Los pacientes que desarrollen signos precoces de activación inmune patológica deben ser evaluados inmediatamente. Si se confirma el diagnóstico de hemofagocitosis linfohistiocítica, debe suspenderse el tratamiento con sulfametoxazol/trimetoprim.

Este medicamento contiene un 12,4 % (v/v) de etanol al 96 %, es decir, hasta 500 mg por dosis, lo que equivale a 11,88 ml de cerveza o 4,95 ml de vino por dosis. Es perjudicial para pacientes con alcoholismo. Debe tenerse precaución al usarlo en mujeres embarazadas, lactantes, niños y pacientes con enfermedad hepática o epilepsia.

El medicamento contiene propilenglicol (2,1 g en 5 ml), que puede provocar síntomas similares a los producidos por el consumo de alcohol.

El medicamento contiene 1,5 mmol/5 ml (34,5 mg/5 ml) de sodio; esto debe tenerse en cuenta al tratar pacientes que siguen dietas con control de sodio y en pacientes con alteración de la función renal.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo.

El sulfametoxazol y el trimetoprim atraviesan la barrera placentaria. No existen datos fiables sobre el uso de co-trimoxazol durante el embarazo. Estudios han mostrado una posible relación entre los antagonistas del ácido fólico y malformaciones fetales. El trimetoprim es un antagonista del ácido fólico y estudios en animales han demostrado que ambas sustancias activas provocan anomalías en el desarrollo fetal.

No debe usarse co-trimoxazol durante el embarazo, especialmente en el primer trimestre, salvo en casos de extrema necesidad. Si su uso es necesario durante el embarazo, debe considerarse la posibilidad de administrar ácido fólico.

El sulfametoxazol compite con la bilirrubina por el sitio de unión a las albúminas del plasma sanguíneo. Si el medicamento se administra a la madre inmediatamente antes del parto, concentraciones significativas del fármaco pueden acumularse en el recién nacido durante varios días, con riesgo de precipitación de bilirrubina o agravamiento de la hiperbilirrubinemia, lo que teóricamente puede asociarse con el riesgo de kernictus. Esto es especialmente relevante en recién nacidos con mayor riesgo de hiperbilirrubinemia, particularmente en prematuros y en aquellos con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.

Lactancia.

Dado que el trimetoprim y el sulfametoxazol pasan a la leche materna, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con Biseptol 480, especialmente en lactantes con hiperbilirrubinemia o con riesgo de desarrollarla.

Además, debe evitarse el uso de co-trimoxazol en recién nacidos menores de 8 semanas de edad debido al riesgo de hiperbilirrubinemia neonatal.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Biseptol 480 generalmente no afecta directamente la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, existe la posibilidad de que ocurran efectos adversos sobre el sistema nervioso y la psique que podrían afectar esta capacidad, en algunos casos de forma significativa (ver sección «Reacciones adversas»).

Vía de administración y dosis.

Biseptol 480, concentrado para la preparación de una solución para perfusión, está indicado únicamente para administración intravenosa. Diluir antes de usar.

El medicamento Biseptol 480 debe diluirse inmediatamente antes de su uso. Al mezclar el medicamento Biseptol 480 con soluciones para perfusión, la mezcla obtenida debe agitarse enérgicamente para lograr una completa homogeneización. Si aparece un precipitado o cristales en el concentrado diluido, esta solución debe desecharse y prepararse una nueva perfusión. Se recomienda el siguiente esquema de dilución del medicamento Biseptol 480:

1 ampolla (5 ml) de Biseptol 480 en 125 ml de solución para perfusión;

2 ampollas (10 ml) de Biseptol 480 en 250 ml de solución para perfusión;

3 ampollas (15 ml) de Biseptol 480 en 500 ml de solución para perfusión.

Para la dilución de Biseptol 480 utilizar las siguientes soluciones para perfusión:

• Solución de glucosa al 5 % y al 10 %;
• Solución de cloruro sódico al 0,9 %;
• Solución de Ringer;
• Solución de cloruro sódico al 0,45 % con solución de glucosa al 2,5 %.

No deben emplearse otras soluciones distintas de las mencionadas anteriormente para la dilución de Biseptol 480.

La solución preparada del medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

La perfusión del medicamento debe durar aproximadamente entre 60 y 90 minutos, y dependerá del grado de hidratación del paciente.

Si al paciente está contraindicada la administración de grandes volúmenes de líquido, puede administrarse una concentración más elevada de co-trimoxazol: 5 ml en 75 ml de glucosa al 5 %. La solución preparada debe administrarse en un tiempo no superior a 1 hora.

La solución no utilizada debe desecharse.

Infecciones agudas

Adultos y niños a partir de 12 años

Habitualmente, administrar 2 ampollas (10 ml) cada 12 horas.

Niños menores de 12 años

Según una dosis de 30 mg de sulfametoxazol y 6 mg de trimetoprim por kg de peso corporal al día, dividida en 2 tomas:

niños de 6 semanas a 5 meses: 1,25 ml cada 12 horas;

niños de 6 meses a 5 años: 2,5 ml cada 12 horas;

niños de 6 a 12 años: 5 ml cada 12 horas.

En caso de infecciones muy graves, en todos los grupos de edad, las dosis pueden aumentarse en un 50 %.

El tratamiento con Biseptol 480, concentrado para la preparación de una solución para perfusión, debe durar al menos cinco días o durante dos días después de la desaparición de los síntomas de la enfermedad.

Pacientes con insuficiencia renal.

En adultos y niños a partir de 12 años (no existen datos en niños menores de 12 años), la dosis debe ajustarse según el aclaramiento de creatinina.

Clearance de creatinina (ml/min)	Dosis recomendada
Superior a 30 ml/min	Dosis habitual
De 15 a 30 ml/min	1/2 de la dosis habitual
Inferior a 15 ml/min	No se recomienda el uso

Se recomienda determinar la concentración de sulfametoxazol en suero cada 2-3 días en muestras tomadas 12 horas después de la administración del medicamento Biseptol 480. Si la concentración total de sulfametoxazol supera los 150 µg/ml, el tratamiento debe interrumpirse hasta que la concentración disminuya por debajo de 120 µg/ml.

Neumonía causada por Pneumocystis jiroveci (anteriormente P. carinii).

Dosis calculada según 100 mg de sulfametoxazol y 20 mg de trimetoprima por kg de peso corporal al día, en 2 o más dosis. Tan pronto como sea posible, el tratamiento debe cambiarse a la forma oral del medicamento. La duración del tratamiento no debe exceder los 14 días. El objetivo de la terapia es alcanzar una concentración máxima de trimetoprima en plasma o suero igual o superior a 5 µg/ml.

Para profilaxis, se recomienda la dosis habitual del medicamento (intravenosa u oral, si es posible) durante todo el período de riesgo.

Toxoplasmosis.

La dosis para el tratamiento o la profilaxis de la toxoplasmosis no está establecida, y la decisión debe basarse en la experiencia clínica del médico.

Para profilaxis, se recomienda la misma dosis que para la profilaxis de la PCP (neumonía causada por Pneumocystis jiroveci).

Pacientes de edad avanzada.

Véase la sección «Características de uso».

Pacientes con alteración de la función hepática.

No existen datos sobre la dosificación en pacientes con alteración de la función hepática.

Niños.

Aplicable a niños a partir de las 6 semanas de edad.

Sobredosis.

La dosis máxima tolerada por el ser humano no es conocida. Síntomas de sobredosis aguda: náuseas, vómitos, diarrea, cólicos, dolor de cabeza, vértigo, mareo, somnolencia, pérdida de conciencia, confusión mental, fiebre, trastornos visuales e intelectuales, ictericia, alteraciones en la composición sanguínea; en casos graves: cristaluria, hematuria y anuria.

Síntomas de sobredosis crónica: supresión de la hematopoyesis (trombocitopenia, leucopenia, anemia megaloblástica) y otras alteraciones patológicas en el hemograma debidas a deficiencia de ácido fólico.

Tratamiento. En caso de sobredosis confirmada, sospechada o accidental, el medicamento debe suspenderse inmediatamente. Aumentar la excreción renal mediante diuresis forzada (la alcalinización de la orina favorece la eliminación de sulfametoxazol), hemodiálisis (la diálisis peritoneal no es eficaz). Es necesario controlar el hemograma y los niveles de electrolitos. En caso de alteraciones sanguíneas o ictericia significativas, se debe instaurar un tratamiento específico. Para contrarrestar el efecto del trimetoprima sobre la hematopoyesis, puede administrarse folinato cálcico en una dosis de 3-6 mg por vía intramuscular durante 5-7 días.

Reacciones adversas.

Las principales reacciones adversas son reacciones cutáneas y trastornos gastrointestinales leves, que se observan durante el tratamiento en aproximadamente el 5 % de los casos.

Infecciones y enfermedades parasitarias: infecciones fúngicas, concretamente: candidiasis, colitis pseudomembranosa.

Del sistema sanguíneo y linfático: leucopenia, neutropenia, granulocitopenia, trombocitopenia, eosinofilia, agranulocitosis, anemia (macrocítica, inmuno-hemolítica, aplásica), metahemoglobinemia, pancitopenia, neutropenia, policitemia, púrpura, hemólisis en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.

Los cambios más frecuentes en la sangre fueron leves, asintomáticos y reversibles tras la interrupción del fármaco.

La mayoría de los cambios no se acompañaron de síntomas clínicos, pero en casos aislados pueden evolucionar a un estado grave, especialmente en pacientes de edad avanzada, pacientes con alteración de la función hepática o renal, así como en pacientes con deficiencia de ácido fólico.

Se han registrado casos fatales en pacientes del grupo de alto riesgo; por lo tanto, antes de la administración debe realizarse un monitoreo cuidadoso.

Del sistema inmune: reacciones alérgicas, concretamente: fiebre, fiebre medicamentosa, angioedema, urticaria, reacciones anafilactoides y enfermedad del suero, periarteritis nodosa, vasculitis alérgica, miocarditis alérgica, lupus eritematoso sistémico, reacciones de hipersensibilidad, vasculitis hemorrágica (púrpura de Schönlein-Henoch). Reacciones graves de hipersensibilidad asociadas con la PCP, erupciones cutáneas, fiebre, neutropenia, trombocitopenia, aumento de las transaminasas hepáticas, hipercalcemia, hiponatremia, rabdomiólisis.

Alteraciones del metabolismo y nutrición: hipercaliemia, hipoglucemia, hiponatremia, pérdida de apetito, acidosis metabólica, aumento del nivel de potasio en suero sanguíneo. En una proporción significativa de pacientes con neumonía causada por Pneumocystis jiroveci, altas dosis de trimetoprima provocan un aumento progresivo, pero reversible, de la concentración de potasio en suero sanguíneo. En pacientes con alteraciones del metabolismo del potasio o insuficiencia renal, o en aquellos que toman medicamentos que inducen hipercaliemia, la trimetoprima puede provocar con mucha frecuencia hipercaliemia (en más del 60 % de los pacientes), incluso cuando se administra en dosis recomendadas. En tales pacientes es necesario un monitoreo cuidadoso del nivel de potasio. Hiponatremia. Hipoglucemia en pacientes sin diabetes mellitus, que generalmente se desarrolla en los primeros días de tratamiento. Los pacientes con mayor riesgo son aquellos con alteración de la función renal, enfermedades hepáticas o desnutrición, así como aquellos que toman altas dosis de trimetoprima-sulfametoxazol. Anorexia.

Del sistema psíquico: alucinaciones, depresión, trastornos psíquicos, apatía, insomnio, fatiga excesiva, alteraciones del sueño. Delirio y psicosis, especialmente en pacientes de edad avanzada. El medicamento contiene propilenglicol, que puede provocar síntomas similares a los provocados por el consumo de alcohol.

Del sistema nervioso: neuropatía (incluyendo neuritis periférica y parestesias), uveítis. Meningitis aséptica o síntomas similares a meningitis, ataxia, convulsiones, vértigo, tinnitus, cefalea, mareo.

Los síntomas de meningitis aséptica fueron reversibles tras la interrupción del medicamento, pero reaparecieron tras la readministración de trimetoprima o sulfametoxazol por separado.

Del sistema respiratorio y órganos torácicos: neumonitis con infiltración eosinofílica, disnea, tos, respiración superficial, infiltrados pulmonares. Tosa, respiración superficial e infiltrados pulmonares pueden ser signos tempranos de hipersensibilidad respiratoria, que rara vez han tenido consecuencias fatales.

Del tracto gastrointestinal: náuseas (con o sin vómitos), anorexia, estomatitis, glossitis, gingivitis, diarrea, enterocolitis pseudomembranosa, pancreatitis aguda en pacientes gravemente enfermos, gastritis, dolor abdominal.

Del sistema hepatobiliar: aumento de los niveles de transaminasas y bilirrubina, hepatitis, colestasis, ictericia, necrosis hepática, síndrome de desaparición de conductos biliares, hepatitis fulminante, inflamación del parénquima hepático.

La ictericia colestásica y la hepatonecrosis pueden tener consecuencias fatales.

De la piel: erupciones cutáneas. El medicamento debe suspenderse inmediatamente ante la aparición de los primeros signos de erupción. Estos efectos adversos son en su mayoría leves y desaparecen rápidamente tras la suspensión del medicamento.

Como con otros medicamentos que contienen sulfonamidas, reacciones adversas muy raras incluyen el síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), púrpura, púrpura de Schönlein-Henoch, fotosensibilidad, dermatitis exfoliativa, erupción medicamentosa persistente, eritema multiforme, exantema pustuloso agudo generalizado. El síndrome de Lyell se asocia con una alta mortalidad. Dermatosis neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet).

Del aparato músculo-esquelético: artralgia, mialgia, rabdomiólisis.

De los riñones y vías urinarias: alteración de la función renal e insuficiencia renal, oliguria, anuria, nefritis intersticial, aumento del nivel de nitrógeno ureico en sangre, aumento del nivel de creatinina en suero sanguíneo, cristaluria. Las sulfonamidas, incluyendo Biseptol 480, pueden aumentar el diuresis, especialmente en pacientes con edemas causados por enfermedades cardiovasculares.

Trastornos generales y reacciones en el sitio de administración: reacciones en el sitio de administración, dolor e irritación a lo largo de la vena, flebitis.

Efectos adversos en pacientes con VIH

Los pacientes con VIH, con frecuentes enfermedades concomitantes y tratamientos asociados, generalmente reciben profilaxis o tratamiento prolongado contra la neumonía causada por Pneumocystis jiroveci (P. carinii) con altas dosis de Biseptol 480. Además de un pequeño número de efectos adversos adicionales, el perfil de efectos adversos en estos pacientes es similar al de la población de pacientes no infectados con VIH. Sin embargo, algunos efectos adversos ocurren con mayor frecuencia (aproximadamente en el 65 % de los pacientes) y suelen ser más graves, lo que obliga a interrumpir el tratamiento con Biseptol 480 en el 20-25 % de los pacientes.

Específicamente, se han observado con mayor frecuencia o adicionalmente las siguientes reacciones adversas:

Del sistema sanguíneo y linfático: principalmente neutropenia, pero también anemia, leucopenia, granulocitopenia y trombocitopenia, agranulocitosis.

Del sistema inmune: fiebre, generalmente asociada con erupciones cutáneas, reacciones alérgicas como angioedema, reacciones anafilactoides y enfermedad del suero, reacciones de hipersensibilidad.

Del metabolismo y nutrición: hipercaliemia. En estos pacientes es necesario un monitoreo cuidadoso del nivel de potasio en suero sanguíneo; hiponatremia, hipoglucemia.

Del sistema psíquico: trastornos: psicosis aguda.

Del sistema nervioso: neuropatía (incluyendo neuritis periférica y parestesias), alucinaciones, uveítis. Meningitis aséptica o síntomas similares a meningitis, ataxia, convulsiones, temblor en reposo tipo enfermedad de Parkinson, a veces combinado con apatía, espasmos en los pies y marcha amplia, vértigo, tinnitus.

Del sistema respiratorio: neumonitis con infiltración eosinofílica.

Del tracto gastrointestinal: anorexia, náuseas con o sin vómitos, así como diarrea, estomatitis, glossitis, pancreatitis.

Del sistema hepatobiliar: aumento de los niveles de enzimas hepáticas/transaminasas, ictericia colestásica, hepatitis grave.

De la piel: erupciones maculopapulares, que desaparecen rápidamente tras la suspensión del medicamento, generalmente con prurito, fotosensibilidad, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), púrpura de Schönlein-Henoch.

Del aparato músculo-esquelético: artralgia, mialgia, rabdomiólisis.

De los riñones y vías urinarias: alteración de la función renal, azotemia, aumento del nivel de creatinina en suero sanguíneo, cristaluria. Las sulfonamidas, incluyendo Biseptol 480, pueden aumentar el diuresis, especialmente en pacientes con edemas causados por enfermedades cardiovasculares.

Reacciones adversas asociadas con la infección por Pneumocystis jiroveci (P. carinii) que causa neumonitis por Pneumocystis (PCP): reacciones graves de hipersensibilidad, erupciones cutáneas, fiebre, neutropenia, trombocitopenia, aumento de las transaminasas hepáticas, rabdomiólisis, hipocalcemia, hiponatremia.

Con el uso de altas dosis en el tratamiento de la PCP se han observado reacciones graves de hipersensibilidad que requirieron la interrupción del medicamento. En caso de signos de supresión de la médula ósea, al paciente se le debe administrar suplementación de folato cálcico (5-10 mg/día).

Se han observado reacciones graves de hipersensibilidad en pacientes con PCP a quienes se reanudó el tratamiento con trimetoprima y sulfametoxazol tras una interrupción de varios días.

Se ha observado rabdomiólisis en pacientes VIH positivos que toman cotrimoxazol con fines profilácticos o para el tratamiento de la PCP.

Período de validez. 2,5 años.

No utilizar después de la fecha de caducidad.

Período de validez tras la dilución

Se ha demostrado la estabilidad física y química del medicamento durante 6 horas tras la dilución a 25 °C. Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe usarse inmediatamente después de su preparación. Si el medicamento diluido no se utiliza inmediatamente después de su preparación, la responsabilidad sobre el tiempo y condiciones de almacenamiento recae en el usuario.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. No congelar.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidad.

La solución para perfusión de Biseptol 480 no debe mezclarse con otros medicamentos. Para la preparación de la solución debe utilizarse únicamente los diluyentes indicados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Envase.

5 ml de concentrado en ampolla de vidrio incoloro (sobre el punto de rotura de la ampolla hay un punto blanco o rojo); 5 ampollas en envase blíster;

2 envases blíster en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricantes.

Fábrica Farmacéutica de Varsovia Polfa SA /
Warsaw Pharmaceutical Works Polfa SA

Fábrica Farmacéutica "Polpharma" S.A. /
Pharmaceutical Works "POLPHARMA" S.A.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Calle Karolkowa 22/24, 01-207 Varsovia, Polonia /
22/24 Karolkowa Str., 01-207 Warsaw, Poland

Calle Pelplinska 19, 83-200, Starogard Gdanski, Polonia /
19, Pelplinska Str., 83-200 Starogard Gdanski, Poland