Бисептол 480

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА БИСЕПТОЛ 480 (BISEPTOL 480)

Состав:

действующие вещества: sulfamethoxazolum, trimethoprimum;

1 мл концентрата содержит сульфаметоксазола 80 мг, триметоприма 16 мг;

вспомогательные вещества: пропиленгликоль, этанол 96 %, этиламин, натрия гидроксид, раствор натрия гидроксида 10 % (для регулирования pH), вода для инъекций;

1 ампула (5 мл концентрата) содержит: сульфаметоксазола 400 мг и триметоприма 80 мг.

Лекарственная форма. Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: бесцветная или светло-желтая жидкость.

Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные средства для системного применения. Комбинации сульфаниламидов и триметоприма, включая его производные.

Код АТХ J01Е Е01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Бисептол 480 — антибактериальный лекарственный препарат, содержащий два активных вещества — сульфаметоксазол и триметоприм.

Механизм действия.

Активность in vitro: сульфаметоксазол ингибирует синтез фолиевой кислоты путем конкурентного антагонизма с парааминобензойной кислотой. Это оказывает бактериостатическое действие. Триметоприм является ингибитором бактериальной дигидрофолатредуктазы и в зависимости от условий проявляет бактерицидное или бактериостатическое действие. Таким образом, триметоприм и сульфаметоксазол блокируют две последовательные стадии биосинтеза пуринов, а затем нуклеиновых кислот, необходимых для многих бактерий, что приводит к значительному взаимному потенцированию активности in vitro обоих компонентов.

Развитие резистентности, перекрестная резистентность.

Резистентность к ко-тримоксазолу во время лечения развивается лишь в редких случаях. Существует перекрестная резистентность между всеми сульфаниламидами; перекрестная резистентность к химически несхожим антибиотикам в результате приобретения резистентности к ко-тримоксазолу не развивается.

Механизм резистентности.

В исследованиях in vitro было показано, что бактериальная резистентность развивается медленнее при применении комбинации сульфаметоксазола и триметоприма, чем при их отдельном применении.

Резистентность к сульфаметоксазолу может развиваться различными механизмами. Бактериальные мутации приводят к увеличению концентрации парааминобензойной кислоты (ПАБК), тем самым вытесняя сульфаметоксазол и снижая ингибирующий эффект на фермент дигидроптероат-синтетазу. Другой механизм резистентности — опосредованный плазмидами, связанный с синтезом изменённого фермента дигидроптероат-синтетазы с пониженным сродством к сульфаметоксазолу по сравнению с немутированными ферментами.

Резистентность к триметоприму возникает вследствие опосредованной плазмидами мутации, приводящей к продукции изменённого фермента дигидрофолатредуктазы с пониженным сродством к триметоприму по сравнению с немутированным ферментом.

Сродство триметоприма к DHFR (дигидрофолатредуктазе) млекопитающих примерно в 50 000 раз меньше, чем сродство триметоприма к бактериальному ферменту.

Большое количество бактерий чувствительны in vitro к значительно более низким концентрациям триметоприма и сульфаметоксазола по сравнению с концентрациями препаратов в крови, тканях, жидкостях и моче после применения рекомендованных доз.

Действие in vitro не обязательно свидетельствует о клинической эффективности препарата, поэтому следует учитывать, что удовлетворительные тесты на чувствительность можно получить только после применения субстрата без ингибиторов, особенно тимидина и тимина.

Чувствительность по данным Европейского комитета по тестированию чувствительности к антибактериальным препаратам (EUCAST).

Enterobacteriaceae: S ≤ 2 R > 4

S. maltophilia: S ≤ 4 R > 4

Acinetobacter: S ≤ 2 R > 4

Staphylococcus: S ≤ 2 R > 4

Enterococcus: S ≤ 0,032 R > 1

Streptococcus ABCG: S ≤ 1 R > 2

Streptococcus pneumoniae: S ≤ 1 R > 2

Haemophilus influenzae: S ≤ 0,5 R > 1

Moraxella catarrhalis: S ≤ 0,5 R > 1

Pseudomonas aeruginosa и другие non-enterobacteriaceae: S ≤ 2* R > 4*

S = чувствительные, R = резистентные.

*По данным Института клинических и лабораторных стандартов (ИКЛС) — данные EUCAST по чувствительности этих микроорганизмов в настоящее время недоступны.

Триметоприм и сульфаметоксазол в соотношении 1 : 19.

Пороговые значения определены по концентрации триметоприма.

Антибактериальный спектр

При применении Бисептола 480 по эмпирическим показаниям необходимо учитывать местную распространённость резистентности к ко-тримоксазолу среди бактерий, вызывающих инфекцию, по поводу которой проводится лечение, особенно при терапии тяжёлых инфекций.

При инфекциях, вызванных умеренно чувствительными возбудителями, следует провести тесты на чувствительность для исключения резистентности.

Чувствительность триметоприма/сульфаметоксазола к микроорганизмам представлена в следующей таблице:

Обычно чувствительные возбудители

Грамположительные аэробы: Staphylococcus aureus Staphylococcus saprophyticus Streptococcus pyogenes

Грамотрицательные аэробы: Enterobacter cloacae Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Moraxella catarrhalis Salmonella spp. Stenotrophomonas maltophilia Yersinia spp.

Частично чувствительные

Грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis Enterococcus faecium Nocardia spp. Staphylococcus epidermidis Streptococcus pneumoniae

Грамотрицательные аэробы: Citrobacter spp. Enterobacter aerogenes Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris Providencia spp. Serratia marcesans

Обычно резистентные микроорганизмы

Грамотрицательные аэробы: Pseudomonas aeruginosa Shigella spp. Vibrio cholera

Фармакокинетика.

Максимальная концентрация сульфаметоксазола и триметоприма после внутривенного введения, определённая через 1 час, является более высокой и достигается быстрее, чем после приёма внутрь. Существенных различий концентраций ко-тримоксазола в плазме крови, периода полувыведения и элиминации после перорального и внутривенного введения не установлено.

Распределение.

Триметоприм является слабым основанием (рКа = 7,3) с липофильными свойствами. Концентрация триметоприма в тканях выше, чем в плазме, особенно высокая в лёгких и почках. Большая концентрация триметоприма по сравнению с плазмой наблюдается в желчи, жидкости и тканях предстательной железы, мокроте, вагинальных выделениях. Концентрации триметоприма в грудном молоке, цереброспинальной жидкости, секрете среднего уха, синовиальной жидкости, внутриклеточной жидкости (интерстициальной) соответствуют концентрациям, необходимым для антибактериального действия. Триметоприм проникает в околоплодные воды и ткани плода, достигая там концентрации, близкой к концентрации, наблюдаемой в сыворотке матери.

Около 50 % триметоприма связывается с белками плазмы. Период полувыведения у лиц с нормальной функцией почек составляет от 8,6 до 17 часов. Значимых различий у пожилых пациентов по сравнению с молодыми не отмечено.

Выведение.

Триметоприм выводится преимущественно почками, примерно 50 % выводится в неизменённом виде в течение 24 часов с мочой. В моче идентифицировано несколько метаболитов триметоприма. Сульфаметоксазол является слабой кислотой с рКа = 6,0. Концентрация активной формы сульфаметоксазола в околоплодной жидкости, желчи, цереброспинальной жидкости, секрете среднего уха, мокроте, синовиальной жидкости, внутриклеточной жидкости составляет от 20 % до 50 % от концентрации сульфаметоксазола в плазме крови.

Около 66 % сульфаметоксазола связывается с белками плазмы крови. Период полувыведения у лиц с нормальной функцией почек составляет от 9 до 11 часов. У пациентов с нарушением функции почек изменение периода полувыведения активной формы сульфаметоксазола не установлено, однако наблюдается удлинение периода полувыведения основного ацетилированного метаболита в случае, если клиренс креатинина составляет менее 25 мл/мин.

Сульфаметоксазол выводится преимущественно почками, от 15 % до 30 % введённой дозы обнаруживается в моче в активной форме. У пожилых пациентов наблюдается снижение почечного клиренса сульфаметоксазола.

Дети и подростки

Фармакокинетика обоих компонентов лекарственного средства Бисептол 480 у детей и подростков с нормальной функцией почек зависит от возраста. Отмечалось снижение скорости выведения триметоприма и сульфаметоксазола у детей первых двух месяцев жизни, однако затем скорость выведения и общий клиренс как триметоприма, так и сульфаметоксазола повышаются, а период полувыведения снижается. Такие изменения фармакокинетики наиболее выражены у детей в возрасте от > 1,7 до 24 месяцев жизни и уменьшаются с возрастом при сравнении детей младшего возраста (от 1 года до 3,6 лет), детей в возрасте от 7,5 до 10 лет и взрослых пациентов.

Клинические характеристики.

Показания.

Бисептол 480 показан детям с 6 недель и взрослым для лечения инфекций, вызванных микроорганизмами, чувствительными к ко-тримоксазолу (см. раздел «Фармакодинамика»):

• для лечения тяжелых неосложненных инфекций мочевыводящих путей (на начальных стадиях неосложненных инфекций мочевыводящих путей рекомендуется отдавать предпочтение применению эффективного монопрепарата по сравнению с комбинированным лечением);
• для лечения и профилактики пневмонии, вызванной Рnеumоcystis jiroveci (ранее Р.саrіniі) (пневмоцистная пневмония — ПЦП);
• для лечения и профилактики токсоплазмоза.

Показания к применению ко-тримоксазола в форме концентрата для приготовления раствора для инфузий такие же, как и для пероральных форм.

Следует соблюдать официальные рекомендации по надлежащему применению антибиотиков, особенно рекомендации по применению с целью предотвращения увеличения резистентности к антибиотикам.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующим веществам, сульфаниламидам или триметоприму, а также к любому из вспомогательных веществ.
• Выраженное паренхиматозное заболевание печени.
• Тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина < 15 мл/мин), если нет возможности периодически определять концентрацию триметоприма и сульфаметоксазола в плазме крови.
• Мегалобластная анемия, обусловленная дефицитом фолатов.
• Иммунная тромбоцитопения, вызванная применением триметоприма и/или сульфонамидов.
• Гематологические нарушения.
• Комбинация с дофетилидом.
• Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Ко-тримоксазол противопоказан детям до 6 недель.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Повышение уровня дигоксина в крови может развиваться при одновременном лечении ко-тримоксазолом, особенно у пациентов пожилого возраста.

Ко-тримоксазол может угнетать печеночный метаболизм фенитоина. При применении ко-тримоксазола в обычных клинических дозах наблюдалось увеличение периода полувыведения фенитоина на 39 % и снижение скорости метаболического клиренса на 27 %. При одновременном приеме обоих препаратов следует учитывать вероятность нежелательного усиления эффекта фенитоина. Необходим тщательный контроль за такими пациентами, следует контролировать уровень фенитоина в плазме крови.

Сульфаниламиды, включая сульфаметоксазол, могут вытеснять метотрексат из мест связывания с белками плазмы крови и ухудшать почечный транспорт метотрексата, тем самым повышая концентрацию свободного метотрексата и усиливая его действие.

Сообщалось о случаях панцитопении у пациентов, принимавших комбинацию триметоприма и метотрексата (см. раздел «Особенности применения»). Триметоприму присуща низкая аффинность к человеческой дигидрофолатредуктазе, однако он способен потенцировать побочное действие метотрексата, приводя к нежелательной гематологической взаимодействию с метотрексатом, особенно при наличии других факторов риска, таких как пожилой возраст, гипоальбуминемия, нарушение функции почек и снижение резерва костного мозга. Эти нежелательные побочные реакции могут возникать, в частности, при применении высоких доз метотрексата.

Таким пациентам необходимо назначать фолиевую кислоту или кальция фолинат для противодействия влиянию на гемопоэз (неотложное лечение).

Ко-тримоксазол может влиять на потребность в пероральных антидиабетических средствах. Взаимодействие с гипогликемическими лекарственными средствами, производными сульфонилмочевины, возникает редко, однако отмечалось потенцирование их действия.

Триметоприм может усиливать действие репаглинида, что может привести к гипогликемии.

У пациентов пожилого возраста, одновременно принимавших некоторые диуретики, преимущественно тиазидного ряда, наблюдалась повышенная частота случаев тромбоцитопении, с пурпурой или без.

Сообщалось, что ко-тримоксазол может удлинять протромбиновое время у пациентов, принимающих антикоагулянт варфарин (сульфаметоксазол может вытеснять варфарин из соединения с альбуминами плазмы in vitro). На это взаимодействие следует обращать внимание при применении ко-тримоксазола у пациентов, уже принимающих антикоагулянты. В таких случаях необходимо регулярно проверять протромбиновое время и контролировать время свертывания крови у пациентов.

У пациентов, принимавших ко-тримоксазол и циклоспорин после трансплантации почки, наблюдалось обратимое ухудшение функции почек, определенное по повышению уровней сывороточного креатинина. Считается, что это взаимодействие обусловлено триметопримом.

Отдельные сообщения свидетельствуют, что у пациентов, принимающих препараты, содержащие пириметамин, с целью профилактики малярии в дозах, превышающих 25 мг пириметамина в неделю, при одновременном приеме ко-тримоксазола может развиваться мегалобластная анемия.

Следует соблюдать осторожность, если пациенты принимают другие препараты, которые могут вызвать гиперкалиемию, например ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина и калийсберегающие диуретики, такие как спиронолактон. Одновременное применение с ко-тримоксазолом может привести к клинически значимой гиперкалиемии. Отмечено, что при одновременном применении ко-тримоксазола и рифампицина в течение недели происходит сокращение периода полувыведения триметоприма. Однако это не имеет существенного клинического значения.

В некоторых случаях одновременное применение ко-тримоксазола и зидовудина может повышать риск гематологических нарушений, обусловленных ко-тримоксазолом. В случае необходимости применения ко-тримоксазола и зидовудина следует проводить постоянный мониторинг показателей крови.

При одновременном применении с лекарственными средствами, образующими катионы в физиологическом растворе и частично выводящимися почками путем активной секреции (например, прокаинамид, амантадин), может происходить конкурентное угнетение этого процесса, что может привести к повышению концентрации в плазме крови одного или обоих применяемых препаратов.

Сообщалось о случаях токсического делирия после одновременного приема Бисептола 480 и амантадина.

Применение триметоприма и сульфаметоксазола в дозе 800 мг + 160 мг приводит к повышению на 40 % ламивудина в организме, за счет содержания триметоприма. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма и сульфаметоксазола.

Эффективность трициклических антидепрессантов может снижаться при одновременном применении ко-тримоксазола.

Установлено, что добавки фолиевой кислоты снижают антимикробную эффективность триметоприма/сульфаметоксазола. Это наблюдалось при профилактике и лечении пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii.

Подобно другим антибиотикам, Бисептол 480 может снижать эффективность пероральных контрацептивов. Механизм такого эффекта неясен. Поэтому пациенткам необходимо рекомендовать применять дополнительные противозачаточные средства во время лечения Бисептолом 480.

При одновременном приеме индометацина и ко-тримоксазола может повышаться уровень сульфаметоксазола в крови.

Имеется подтверждение того, что триметоприм может взаимодействовать с дофетилидом за счет ингибирования почечной транспортной системы. При одновременном приеме триметоприма в дозе 160 мг в комбинации с сульфаметоксазолом в дозе 800 мг два раза в сутки и дофетилида в дозе 500 мкг два раза в сутки в течение 4 дней наблюдалось увеличение площади под кривой «концентрация — время» (AUC) дофетилида на 103 % и максимальной плазменной концентрации (Cmax) на 93 %. Дофетилид может вызывать серьезные желудочковые аритмии, ассоциированные с удлинением интервала QT, включая двунаправленную желудочковую тахикардию (типа пируэт), что прямо зависит от плазменной концентрации дофетилида. Одновременный прием дофетилида и триметоприма противопоказан.

Имеются противоречивые клинические данные о взаимодействии азатиоприна с триметопримом/сульфаметоксазолом, приводящем к серьезным гематологическим нарушениям.

Влияние на лабораторные показатели.

Бисептол 480, а именно триметоприм, входящий в его состав, может повлиять на результаты определения концентрации метотрексата в сыворотке крови, проведенного методом конкурентного связывания с белками с применением бактериальной дигидрофолатредуктазы в качестве лиганда. Однако при определении метотрексата радиоиммунным методом интерференции не возникает.

Бисептол 480 может изменять реакцию определения креатинина с помощью щелочного пикрата по методу Яффе (повышает уровень креатинина примерно на 10 %). Функциональные нарушения канальцевой секреции креатинина могут давать ложное снижение уровня клиренса креатинина (снижение с 23 % до 9 %), клубочковая фильтрация не изменяется.

Особенности применения.

Бисептол 480 следует применять в случаях, когда пациент не может принимать лекарственные препараты внутрь, а лечение необходимо начать немедленно, или когда пациент одновременно получает внутривенные инфузии и введение препарата является целесообразным и удобным. Хотя внутривенное введение ко-тримоксазола эффективно при лечении тяжелобольных пациентов, эта лекарственная форма не обеспечивает более высокого терапевтического эффекта по сравнению с пероральными препаратами.

Бисептол 480 следует с осторожностью применять пациентам с аллергией в анамнезе или бронхиальной астмой.

Описаны редкие случаи опасных для жизни осложнений, связанных с применением сульфаниламидов, в том числе: синдром Стивенса — Джонсона, ТЭН, острый некроз печени, агранулоцитоз, мегалобластная анемия и другие поражения костного мозга, а также повышенная чувствительность со стороны дыхательных путей. В зависимости от дозы и продолжительности лечения возможно повышение риска тяжелых побочных реакций у пожилых пациентов, пациентов с тяжелыми состояниями, такими как нарушение функции печени и/или почек, а также у пациентов, одновременно принимающих другие лекарственные средства. Хотя и редко, сообщалось о летальных исходах, связанных с побочными реакциями, а именно — с устойчивыми патологическими изменениями клеточного состава крови (дисразией), синдромом Стивенса — Джонсона, токсическим эпидермальным некролизом (синдромом Лайелла) и молниеносным некрозом печени.

После применения сульфаметоксазола наблюдались проявления опасных для жизни реакций [синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН)]. Следует проинформировать пациента о признаках и симптомах поражения кожных покровов и необходимости тщательного наблюдения за этой реакцией. Наибольший риск развития изменений кожи, связанных с синдромом Стивенса — Джонсона и токсическим эпидермальным некролизом, выявляется в первые недели лечения препаратом.

При появлении кожных симптомов синдрома Стивенса — Джонсона или токсического эпидермального некролиза (например, кожных пузырьковых высыпаний или энантем) необходимо прекратить применение сульфаметоксазола.

Наилучшие результаты лечения при появлении синдрома Стивенса — Джонсона и токсического эпидермального некролиза достигаются при их ранней диагностике и немедленном прекращении приема подозреваемого препарата. Ранняя диагностика связана с более благоприятным прогнозом.

Если у пациента диагностирован синдром Стивенса — Джонсона или токсический эпидермальный некролиз, повторное применение сульфаметоксазола недопустимо.

В начале лечения существует риск возникновения генерализованной фебрильной эритемы с пустулами, которая может быть проявлением острого генерализованного экзантематозного пустулёза (см. раздел «Побочные реакции»); при возникновении подобных симптомов следует немедленно прекратить лечение и в дальнейшем никогда не применять ко-тримоксазол ни в качестве монотерапии, ни в сочетании с другими препаратами.

Описаны редкие случаи опасных для жизни осложнений, связанных с применением сульфаниламидов, включая: острый некроз печени, агранулоцитоз, мегалобластную анемию и другие поражения костного мозга, а также повышенную чувствительность со стороны дыхательных путей.

За исключением исключительных случаев, Бисептол 480 не следует назначать пациентам с тяжелыми стойкими изменениями клеточного состава крови. Препарат в отдельных случаях назначали пациентам, получавшим цитотоксические средства для лечения лейкемии, при этом не наблюдалось признаков побочных эффектов со стороны костного мозга или периферической крови.

С учетом вероятности гемолиза, Бисептол 480 не следует назначать пациентам с некоторыми гемоглобинопатиями (Hb-Цюрих, Hb-Кельн), за исключением случаев крайней необходимости и только в минимальных дозах.

У пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (G-6-ФД) может развиться гемолиз.

Лечение следует немедленно прекратить при первом появлении кожных высыпаний или любых других серьезных побочных реакций.

У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой и дыхательной систем, особенно после введения высоких доз препарата, может возникнуть значительная гипергидратация.

Чтобы свести к минимуму риск побочных реакций, продолжительность лечения Бисептолом 480 должна быть как можно меньшей, особенно у пожилых пациентов. При нарушении функции почек дозировку необходимо корректировать в соответствии с инструкциями по дозированию, изложенными в разделе «Способ применения и дозы».

У пациентов с риском гиперкалиемии и гипонатриемии оправдан тщательный контроль уровня калия и натрия в плазме крови.

У пациентов с ВИЧ-инфекцией, получавших ко-тримоксазол для лечения инфекции, вызванной Pneumocystis jiroveci, побочные реакции, такие как высыпания, лихорадка, лейкопения, повышение уровней сывороточных аминотрансфераз, гиперкалиемия и гипонатриемия, встречаются чаще.

Тяжелая стойкая диарея во время или после лечения может указывать на псевдомембранозный колит, требующий неотложного лечения. В таких случаях необходимо прекратить прием Бисептола 480 и начать соответствующие диагностические и лечебные мероприятия (например, назначить ванкомицин по 250 мг 4 раза в сутки перорально). Антиперистальтические препараты в таких случаях противопоказаны.

Если Бисептол 480 принимается в течение длительного времени, необходим регулярный общий анализ крови. При значительном снижении количества форменных элементов крови ниже нормального уровня прием Бисептола 480 следует прекратить.

Редко, обычно у истощенных больных, при применении сульфаниламидов наблюдалось образование кристаллов в моче.

При длительном лечении необходимо осуществлять мониторинг функции почек и мочевыделительной системы, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

Чтобы предотвратить развитие кристаллурии на фоне лечения, следует обеспечить достаточное потребление жидкости и диурез. Наличие кристаллов в свежей моче отмечалось редко, но наблюдались в охлажденной моче пациентов в период лечения. У пациентов с гипоальбуминурией риск образования кристаллов может повышаться.

Поскольку Бисептол 480, как и другие антибиотики, может снижать эффективность пероральных контрацептивов, пациенткам необходимо рекомендовать применение дополнительных противозачаточных методов во время лечения Бисептолом 480.

Длительное лечение Бисептолом 480 может приводить к избыточному росту нечувствительных микроорганизмов и грибов. В случае суперинфекции необходимо немедленно начать соответствующее лечение.

При лечении пациентов с нарушением функции щитовидной железы необходима осторожность.

Не следует назначать Бисептол 480 пациентам с диагностированной порфирией или пациентам с риском развития острой порфирии. Применение как триметоприма, так и сульфаниламидов (хотя это не характерно для сульфаметоксазола), связано с обострением клинических симптомов.

У пожилых пациентов или пациентов с нарушением функции почек могут наблюдаться изменения со стороны крови, указывающие на дефицит фолиевой кислоты. Они исчезают после назначения фолиевой кислоты (5–10 мг в сутки).

Необходима осторожность при лечении пациентов с дополнительными факторами риска развития дефицита фолиевой кислоты, такими как, например, лечение фенитоином или другими антагонистами фолиевой кислоты и недостаточное питание.

Сообщалось о случаях панцитопении у пациентов, принимавших комбинацию триметоприма и метотрексата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Установлено, что триметоприму свойственно побочное действие на метаболизм фенилаланина. Однако это не касается пациентов с фенилкетонурией, соблюдающих соответствующую диету.

Лица с «медленным ацетилированием» могут иметь повышенный риск идиосинкразии на сульфаниламиды.

Не следует применять препарат Бисептол 480 для лечения фарингита, вызванного бета-гемолитическим стрептококком группы А, из-за низкой чувствительности по сравнению с пенициллинами.

Бисептол 480 — лекарственное средство, содержащее два антибактериальных препарата — следует применять только в случаях, когда, по мнению врача, польза от лечения превышает потенциальный риск. Следует учитывать возможность применения одного эффективного антибактериального препарата.

Респираторная токсичность

Во время лечения сульфаметоксазолом/триметопримом сообщалось о очень редких тяжелых случаях респираторной токсичности, которые иногда переходили в острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). Легочные проявления, такие как кашель, лихорадка и одышка в сочетании с рентгенологическими признаками легочных инфильтратов и ухудшением легочной функции, могут быть предвестниками ОРДС. В таких случаях применение сульфаметоксазола/триметоприма следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ)

Очень редко сообщалось о случаях развития гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза у пациентов, получавших сульфаметоксазол/триметоприм. Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ) — это синдром патологической иммунной активации, угрожающий жизни, характеризующийся клиническими признаками и симптомами чрезмерного системного воспаления (например, лихорадка, гепатоспленомегалия, гипертриглицеридемия, гипофибриногенемия, высокий уровень ферритина в сыворотке крови, цитопения и гемофагоцитоз). Пациентов, у которых развиваются ранние признаки патологической иммунной активации, следует немедленно обследовать. При установлении диагноза гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз лечение сульфаметоксазолом/триметопримом следует прекратить.

Этот лекарственный препарат содержит 12,4 % (об/об) этанола 96 %, то есть до 500 мг на дозу, что эквивалентно 11,88 мл пива, 4,95 мл вина на дозу. Вреден для пациентов, страдающих алкоголизмом. Следует соблюдать осторожность при применении у беременных и кормящих грудью женщин, детей и пациентов с заболеваниями печени и эпилепсией.

Лекарственный препарат содержит пропиленгликоль (2,1 г в 5 мл) — это может вызвать симптомы, схожие с теми, что возникают при употреблении алкоголя.

Лекарственный препарат содержит 1,5 ммоль/5 мл (34,5 мг/5 мл) натрия — это следует учитывать при лечении пациентов, соблюдающих диету с контролем натрия, и пациентов с нарушением функции почек.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность.

Сульфаметоксазол и триметоприм проникают через плацентарный барьер. Нет достоверных данных о применении ко-тримоксазола у беременных. Исследования показали возможную связь между действием антагонистов фолиевой кислоты и развитием пороков у плода. Триметоприм является антагонистом фолиевой кислоты; в исследованиях на животных оба активных вещества вызывали аномалии развития плода.

Не следует применять ко-тримоксазол в период беременности, особенно в I триместре, за исключением случаев абсолютной необходимости. При необходимости его применения у беременных следует рассмотреть возможность назначения фолиевой кислоты.

Сульфаметоксазол конкурирует с билирубином за место связывания с альбуминами плазмы крови. Если препарат применяли матери непосредственно перед родами, значительные концентрации препарата, полученные из организма матери, сохраняются у новорожденного в течение нескольких дней, и существует риск осаждения билирубина или усиления гипербилирубинемии, с чем теоретически связан риск развития ядерной желтухи. Особенно это касается новорожденных с повышенным риском развития гипербилирубинемии, особенно недоношенных детей и детей с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Лактация.

Поскольку триметоприм и сульфаметоксазол проникают в грудное молоко, кормление грудью во время приема Бисептола 480 не рекомендуется, особенно для детей с гипербилирубинемией или риском ее развития.

Кроме того, следует избегать применения ко-тримоксазола новорожденным в возрасте до 8 недель в связи с риском гипербилирубинемии у новорожденных.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Бисептол 480 обычно не оказывает прямого влияния на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Однако существует вероятность возникновения нежелательных эффектов со стороны нервной системы и психики, которые могут влиять на эту способность, в некоторых случаях — в значительной степени (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы.

Бисептол 480, концентрат для приготовления раствора для инфузий, предназначен только для внутривенного введения. Разводить перед применением.

Препарат Бисептол 480 необходимо разводить непосредственно перед применением. При смешивании препарата Бисептол 480 с растворами для инфузий полученную смесь следует энергично взбалтывать для полного смешивания. В случае появления осадка или кристаллов в разбавленном концентрате его следует уничтожить и приготовить новый инфузионный раствор. Рекомендуется следующая схема разведения препарата Бисептол 480:

1 ампула (5 мл) препарата Бисептол 480 в 125 мл раствора для инфузий;

2 ампулы (10 мл) препарата Бисептол 480 в 250 мл раствора для инфузий;

3 ампулы (15 мл) препарата Бисептол 480 в 500 мл раствора для инфузий.

Для разведения препарата Бисептол 480 использовать следующие растворы для инфузий:

• 5 % и 10 % раствор глюкозы;
• 0,9 % раствор натрия хлорида;
• раствор Рингера;
• 0,45 % раствор натрия хлорида с 2,5 % раствором глюкозы.

Не следует использовать другие растворы для разведения препарата Бисептол 480, кроме вышеуказанных.

Приготовленный раствор препарата нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Инфузия препарата должна продолжаться приблизительно 60–90 минут и зависеть от степени гидратации пациента.

Если пациенту противопоказано введение большого объема жидкости, допускается применение более высокой концентрации ко-тримоксазола — 5 мл в 75 мл 5 % глюкозы. Готовый раствор следует вводить не дольше 1 часа.

Неиспользованный раствор необходимо слить.

Острые инфекции

Взрослые и дети в возрасте от 12 лет

Обычно применяют по 2 ампулы (10 мл) каждые 12 часов.

Дети в возрасте до 12 лет

Из расчета 30 мг сульфаметоксазола и 6 мг триметоприма на 1 кг массы тела в сутки в 2 приема:

дети в возрасте от 6 недель до 5 месяцев: 1,25 мл каждые 12 часов;

дети в возрасте от 6 месяцев до 5 лет: 2,5 мл каждые 12 часов;

дети в возрасте от 6 до 12 лет: 5 мл каждые 12 часов.

При очень тяжелых инфекциях во всех возрастных группах дозы можно увеличить на 50 %.

Лечение препаратом Бисептол 480, концентратом для приготовления раствора для инфузий, должно продолжаться не менее пяти дней или в течение двух дней после исчезновения симптомов заболевания.

Пациенты с почечной недостаточностью.

Взрослым и детям в возрасте от 12 лет (данные по детям младше 12 лет отсутствуют) дозировку следует корректировать в зависимости от клиренса креатинина.

Клиренс креатинина (мл/мин)	Рекомендуемая дозировка
Выше 30 мл/мин	Обычная доза
От 15 до 30 мл/мин	1/2 обычной дозы
Ниже 15 мл/мин	Применение не рекомендуется

Рекомендуется определение концентрации сульфаметоксазола в сыворотке крови каждые 2–3 дня в образцах, взятых через 12 часов после введения препарата Бисептол 480. Если общая концентрация сульфаметоксазола превышает 150 мкг/мл, лечение следует прекратить до снижения концентрации ниже 120 мкг/мл.

Пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (ранее P. carinii).

Из расчёта 100 мг сульфаметоксазола и 20 мг триметоприма на 1 кг массы тела в сутки в 2 или более приёмов. При первой возможности лечение следует перевести на пероральную лекарственную форму. Курс лечения не должен превышать 14 дней. Целью терапии является достижение максимальной концентрации триметоприма в плазме или сыворотке крови, равной или превышающей 5 мкг/мл.

Для профилактики требуется обычное дозирование препарата (внутривенно или перорально, если возможно) в течение всего периода риска.

Токсоплазмоз.

Для лечения или профилактики токсоплазмоза дозирование не установлено, и решение должно основываться на клиническом опыте врача.

Для профилактики предполагается такое же дозирование, как и при профилактике ПЦП (пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci).

Пациенты пожилого возраста

См. раздел «Особенности применения».

Пациенты с нарушением функции печени.

Нет данных относительно дозирования для пациентов с нарушением функции печени.

Дети.

Применять детям в возрасте от 6 недель.

Передозировка.

Максимальная доза, переносимая человеком, неизвестна. Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, колики, головная боль, головокружение, вестибулярные нарушения, сонливость, потеря сознания, спутанность сознания, лихорадка, интеллектуальные и зрительные расстройства, желтуха, нарушения состава крови, в тяжёлых случаях — кристаллурия, гематурия и анурия.

Симптомы хронической передозировки: угнетение кроветворения (тромбоцитопения, лейкопения, мегалобластная анемия), а также другие патологические изменения картины крови вследствие недостаточности фолиевой кислоты.

Лечение. При установленной, подозреваемой или случайной передозировке препарат следует немедленно отменить. Усиление почечной экскреции путём форсированного диуреза (щелочение мочи способствует выведению сульфаметоксазола), гемодиализ (перитонеальный диализ неэффективен). Необходимо контролировать картину крови и уровень электролитов. При выраженных патологических изменениях картины крови или желтухе назначать специфическое лечение. Для устранения влияния триметоприма на кроветворение можно назначить фолинат кальция в дозе 3–6 мг внутримышечно в течение 5–7 дней.

Побочные реакции.

Основными побочными реакциями являются кожные реакции и легкие желудочно-кишечные расстройства, которые наблюдаются на фоне лечения примерно у 5 % случаев.

Инфекции и паразитарные заболевания: грибковые инфекции, а именно: кандидоз, псевдомембранозный колит.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: лейкопения, нейтропения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, эозинофилия, агранулоцитоз, анемия (мегалобластная, иммуногемолитическая, апластическая), метгемоглобинемия, панцитопения, нейтропения, полицитемия, пурпура, гемолиз у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Наиболее часто выявляемые изменения со стороны крови были легкими, бессимптомными и обратимыми после прекращения приема препарата.

Большинство изменений не сопровождались клиническими симптомами, однако в отдельных случаях они могут переходить в тяжелое состояние, особенно у пациентов пожилого возраста, пациентов с нарушением функции печени или почек, а также у пациентов с дефицитом фолиевой кислоты.

Зарегистрированы летальные случаи у пациентов из группы высокого риска, поэтому перед применением следует проводить тщательный мониторинг.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, а именно: лихорадка, медикаментозная лихорадка, ангионевротический отек, крапивница, анафилактоидные реакции и сывороточная болезнь, узелковый периартериит, аллергический васкулит, аллергический миокардит, системная красная волчанка, реакции гиперчувствительности, геморрагический васкулит (пурпура Шенлейна – Геноха). Тяжелые реакции гиперчувствительности, ассоциированные с ПЦП, кожные высыпания, лихорадка, нейтропения, тромбоцитопения, повышение уровня печеночных трансаминаз, гиперкальциемия, гипонатриемия, рабдомиолиз.

Нарушения обмена веществ и питания: гиперкалиемия, гипогликемия, гипонатриемия, снижение аппетита, метаболический ацидоз, повышение уровня калия в сыворотке крови — у значительной части пациентов с пневмонией, вызванной Pneumocystis jiroveci, высокие дозы триметоприма вызывают прогрессирующее, но обратимое повышение концентрации калия в сыворотке крови. У пациентов с нарушением обмена калия или почечной недостаточностью или у тех, кто принимает препараты, вызывающие гиперкалиемию, триметоприм очень часто может вызвать гиперкалиемию (у более чем 60 % пациентов), даже при применении в рекомендованных дозах. Для таких пациентов необходимо обеспечить тщательный мониторинг уровня калия. Гипонатриемия. Гипогликемия у пациентов, не страдающих сахарным диабетом, обычно развивается в первые несколько дней лечения. Особый риск имеют пациенты с нарушением функции почек, заболеваниями печени или недостаточным питанием, а также те, кто принимает высокие дозы триметоприм-сульфаметоксазола. Анорексия.

Со стороны психики: галлюцинации, депрессия, психические расстройства, апатия, бессонница, повышенная утомляемость, нарушения сна. Делирий и психоз, в частности у пациентов пожилого возраста. Лекарственное средство содержит пропиленгликоль, что может вызвать симптомы, схожие с теми, что возникают при употреблении алкоголя.

Со стороны нервной системы: нейропатия (в том числе периферический неврит и парестезии), увеит. Асептический менингит или менингитоподобные симптомы, атаксия, судороги, вертиго, шум в ушах, головная боль, головокружение.

Симптомы асептического менингита были обратимыми после отмены препарата, но возобновлялись после повторного применения триметоприма или сульфаметоксазола по отдельности.

Со стороны органов дыхания и органов средостения: пневмонит с эозинофильной инфильтрацией, одышка, кашель, поверхностное дыхание, легочные инфильтраты. Кашель, поверхностное дыхание, легочные инфильтраты могут быть ранними признаками дыхательной гиперчувствительности, которые крайне редко имели летальный исход.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота (с рвотой или без), анорексия, стоматит, глоссит, гингивит, диарея, псевдомембранозный энтероколит, острый панкреатит у тяжелобольных пациентов, гастрит, боли в животе.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня трансаминаз и билирубина, гепатит, холестаз, желтуха, некроз печени, синдром исчезновения желчных протоков, фульминантный гепатит, воспаление паренхимы печени.

Холестатическая желтуха и гепатонекроз могут иметь летальный исход.

Со стороны кожи: высыпания. Следует немедленно отменить препарат при появлении первых признаков высыпаний. Эти побочные эффекты в большинстве случаев являются легкими и быстро исчезают после отмены препарата.

Как и при приеме других лекарственных средств, содержащих сульфаниламиды, крайне редкими побочными реакциями являются синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), пурпура, пурпура Шенлейна — Геноха, фоточувствительность, экссудативный дерматит, стойкое медикаментозное высыпание, полиморфная эритема, острый генерализованный экзантематозный пустулез. Синдром Лайелла связан с высокой летальностью. Острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, рабдомиолиз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек и почечная недостаточность, олигурия, анурия, интерстициальный нефрит, повышенный уровень азота мочевины крови, повышенный уровень креатинина сыворотки крови, кристаллурия. Сульфаниламиды, включая Бисептол 480, могут усиливать диурез, особенно у пациентов с отеками, обусловленными заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Общие расстройства и реакции в месте введения: реакции в месте введения, боль и раздражение по ходу вены, флебит.

Нежелательные эффекты у ВИЧ-инфицированных пациентов

ВИЧ-инфицированные пациенты с частыми сопутствующими заболеваниями и их лечением обычно получают длительную профилактику или лечение пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci (P. carinii), с применением высоких доз Бисептола 480. Помимо небольшого количества дополнительных побочных эффектов, профиль побочных эффектов у таких пациентов схож с профилем у популяции пациентов, не являющихся ВИЧ-инфицированными. Однако некоторые побочные эффекты наблюдаются чаще (приблизительно у 65 % пациентов) и часто являются более тяжелыми, что обуславливает необходимость прекращения курса лечения Бисептолом 480 у 20–25 % пациентов.

В частности, дополнительно или с более высокой частотой наблюдались нижеперечисленные нежелательные реакции:

Со стороны системы крови и лимфатической системы: преимущественно нейтропения, а также анемия, лейкопения, гранулоцитопения и тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: лихорадка, обычно в связи с кожными высыпаниями, аллергические реакции, такие как ангионевротический отек, анафилактоидные реакции и сывороточная болезнь, реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ и питания: гиперкалиемия. У таких пациентов необходимо обеспечить тщательный мониторинг уровня калия в сыворотке крови; гипонатриемия, гипогликемия.

Со стороны психики: острые психозы.

Со стороны нервной системы: нейропатия (в том числе периферический неврит и парестезии), галлюцинации, увеит. Асептический менингит или менингитоподобные симптомы, атаксия, судороги, тремор в покое по типу болезни Паркинсона, иногда в сочетании с апатией, судороги стоп и широкая походка, вертиго, шум в ушах.

Со стороны органов дыхания: пневмонит с эозинофильной инфильтрацией.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: анорексия, тошнота с рвотой или без, а также диарея, стоматит, глоссит, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня печеночных ферментов/трансаминаз, холестатическая желтуха, тяжелый гепатит.

Со стороны кожи: макуло-папулезные высыпания, которые быстро проходят после отмены препарата, обычно с зудом, фоточувствительность, мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), пурпура Шенлейна — Геноха.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, миалгия, рабдомиолиз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек, азотемия, повышение уровня креатинина в сыворотке крови, кристаллурия, сульфаниламиды, включая Бисептол 480, могут усиливать диурез, особенно у пациентов с отеками, обусловленными заболеваниями сердечно-сосудистой системы.

Побочные реакции, связанные с инфекцией Pneumocystis jiroveci (P. carinii), вызывающей пневмоцистную пневмонию (ПЦП): тяжелые реакции повышенной чувствительности, кожные высыпания, лихорадка, нейтропения, тромбоцитопения, повышение уровня печеночных трансаминаз, рабдомиолиз, гипокальциемия, гипонатриемия.

При применении высоких доз в терапии ПЦП наблюдались тяжелые реакции повышенной чувствительности, требовавшие прекращения приема препарата. При появлении признаков угнетения функции костного мозга пациенту следует назначить коррекцию дефицита фолата кальция (5–10 мг/сут).

Тяжелые реакции повышенной чувствительности наблюдались у пациентов с ПЦП, которым повторно назначали лечение триметопримом и сульфаметоксазолом после перерыва в несколько дней.

Рабдомиолиз наблюдался у ВИЧ-положительных пациентов, принимающих ко-тримоксазол в профилактических целях или для лечения ПЦП.

Срок годности. 2,5 года.

Не применять после истечения срока годности.

Срок годности после разведения

Доказана физическая и химическая стабильность лекарственного средства в течение 6 часов после разведения при 25 °С. С микробиологической точки зрения препарат после разведения следует использовать сразу после приготовления. Если разведенный препарат не был использован сразу после приготовления, ответственность за время и условия хранения несет потребитель.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Готовый раствор для инфузий препарата Бисептол 480 не следует смешивать с другими лекарственными средствами. Для приготовления раствора препарата необходимо применять только те растворители, которые указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 5 мл концентрата в ампуле из бесцветного стекла (над местом разлома ампулы имеется белая или красная точка); по 5 ампул в контурной ячейковой упаковке;

по 2 контурные ячейковые упаковки в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производители.

Варшавский фармацевтический завод Польфа АТ /
Warsaw Pharmaceutical Works Polfa SA

Фармацевтический завод «Польфарма» С.А. /
Pharmaceutical Works "POLPHARMA" S.A.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

ул. Каролькова 22/24, 01-207 Варшава, Польша /
22/24 Karolkowa Str., 01-207 Warsaw, Poland

ул. Пельплиньска 19, 83-200, Старогард Гданьски, Польша /
19, Pelplinska Str., 83-200 Starogard Gdanski, Poland