Bioven Mono®

I N S T R U Z I O N E per l'uso medicinale del medicinale BIOVEN MONO® (BIOVEN MONO®)

Composizione:

principio attivo: immunoglobulina umana normale / human normal immunoglobulin;

1 ml di medicinale contiene immunoglobulina umana normale 0,05 g (di cui almeno il 95% immunoglobulina G (IgG));

1 flaconcino da 50 ml contiene 2,5 g di immunoglobulina umana normale (IVIg);

1 flaconcino da 100 ml contiene 5,0 g di immunoglobulina umana normale (IVIg).

Distribuzione dei sottoclassi di immunoglobulina IgG (valori approssimativi):

IgG1 ............65,6 %

IgG2 ............22,1 %

IgG3 ............10,8 %

IgG4 ............1,5 %

Contenuto massimo di IgA: 25 µg/ml.

Prodotto a partire dal plasma di donatori umani.

eccipienti: glicina; acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido limpido o con leggera opalescenza, incolore o di colore giallo paglierino.

Gruppo farmacoterapeutico. Immunoglobulina umana normale per somministrazione endovenosa. Codice ATC J06B A02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

L'immunoglobulina umana normale contiene anticorpi IgG presenti nell'organismo sano. Viene ottenuta da un pool di plasma derivato da almeno 1000 donatori.

La distribuzione dei sottoclassi di immunoglobulina G nel farmaco è approssimativamente proporzionale a quella nel plasma sanguigno umano nativo.

Dosi appropriate di questo medicinale possono ripristinare i livelli anormalmente bassi di immunoglobulina G entro il range normale. Il meccanismo d'azione nell'uso per indicazioni diverse dalla terapia sostitutiva non è completamente chiaro.

Il componente attivo del farmaco è rappresentato da anticorpi con attività specifica contro diversi agenti patogeni – virus e batteri, tra cui epatite A e B, herpes, varicella, influenza, morbillo, parotite, poliomielite, rosolia, pertosse, stafilococco, Escherichia coli, pneumococco.

Il farmaco è un'immunoglobulina G nativa che conserva tutte le proprietà biologiche: attivazione del complemento, funzioni effettore e opsono-fagocitaria; possiede inoltre un'attività non specifica che si manifesta con l'aumento della resistenza dell'organismo. Ha una bassa attività anticomplemento spontanea.

Il farmaco è una frazione proteica immunologicamente attiva, isolata dal siero o dal plasma umano, sottoposto a screening per l'assenza di anticorpi contro HIV-1, HIV-2, virus dell'epatite C e antigene di superficie del virus dell'epatite B, purificata e concentrata mediante frazionamento con precipitanti alcolici-aquei, ed è stata sottoposta a inattivazione virale mediante metodo solvente-detergente e nanofiltrazione.

Studi clinici

Studio clinico prospettico aperto monocentrico non controllato sulla sicurezza e tollerabilità del farmaco Bioven Mono® in pazienti adulti con immunodeficienze secondarie, fase 4 (BMV-BF-04/17)

Lo studio clinico è stato condotto su 30 pazienti di età superiore a 18 anni con sindrome secondaria da deficit di anticorpi – ipogammaglobulinemia secondaria e infezioni ricorrenti in presenza di leucemia linfatica cronica (47%) e mieloma multiplo (53,3%).

Il farmaco è stato somministrato una volta sola alla dose di 0,3 g/kg/giorno per via endovenosa in infusione con velocità di 1–1,5 ml/min.

Durante lo studio sono stati registrati 2 eventi avversi (EA) di lieve gravità in un singolo paziente, con possibile relazione al farmaco in esame. Un EA apparteneva alla categoria «Disturbi del sistema gastrointestinale» – nel paziente si è manifestata nausea. L'altro EA apparteneva alla categoria «Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione» – nel paziente è stata osservata debolezza.

Sulla base della frequenza degli EA, della loro relazione con il farmaco in studio e della valutazione della dinamica dei principali parametri vitali, la tollerabilità del farmaco è stata giudicata buona nel 96,7% dei pazienti e soddisfacente nel 3,3%. Nella valutazione della dinamica dei parametri vitali principali non sono state osservate differenze statisticamente significative nei valori di frequenza cardiaca, pressione arteriosa sistolica e diastolica.

Pertanto, per il farmaco è stato stabilito un elevato profilo di sicurezza e tollerabilità.

Studio aperto sull'efficacia e tollerabilità del farmaco Bioven Mono®, soluzione per infusione, in bambini dopo il completamento del ciclo di polichemioterapia intensiva per leucemie linfoblastiche acute

Lo studio ha incluso 60 bambini con alto rischio di complicanze infettive, di età compresa tra 3 e 16 anni, dopo il termine del ciclo di polichemioterapia intensiva per leucemie linfoblastiche acute. Al momento dell'inclusione nei pazienti è stato riscontrato uno stato di immunodeficienza con livello di IgG inferiore a 5,7 g/l. Il gruppo principale era costituito da 30 bambini che ricevevano il farmaco in aggiunta alla chemioterapia di mantenimento (purinethol, metotrexate). Al gruppo di controllo sono stati assegnati 30 bambini che ricevevano soltanto la chemioterapia di mantenimento. Il periodo di osservazione è stato di 6 mesi.

Dopo il completamento del ciclo di polichemioterapia intensiva secondo il protocollo ALL IC-BFM-2009, i pazienti di entrambi i gruppi sono passati alla chemioterapia di mantenimento (purinethol, metotrexate). Inoltre, ai pazienti del gruppo principale, quando il livello di IgG risultava inferiore del 25% rispetto al limite inferiore della norma, dopo il termine della polichemioterapia è stato somministrato il farmaco per via endovenosa in infusione con velocità di 0,1 ml/min alla dose di 0,5 g/kg di peso corporeo al giorno per 5 giorni consecutivi.

Durante lo studio clinico è stata valutata la frequenza di sviluppo di complicanze infettive, inclusa la neutropenia febbrile. Inoltre, è stato valutato il livello di immunoglobulina G nei pazienti di entrambi i gruppi nel tempo.

Dai risultati dello studio clinico è emersa l'efficacia superiore della terapia combinata con il farmaco rispetto alla sola chemioterapia di mantenimento standard. La frequenza di complicanze infettive nel gruppo principale è stata del 20,0%, contro il 56,7% nel gruppo di controllo. Inoltre, nel gruppo di controllo si sono verificati casi di recidiva di complicanze infettive.

Nei pazienti del gruppo principale, dopo 5 somministrazioni del farmaco in esame, si è osservato un aumento del livello di IgG da 5,22 ± 1,47 a 10,31 ± 2,11 g/l (i valori nel gruppo di controllo erano di 5,37 ± 1,24 e 5,46 ± 1,32 g/l rispettivamente alla fase di screening e al quinto giorno).

Il farmaco in esame è stato ben tollerato dai pazienti, senza indurre alterazioni negative dello stato clinico, come confermato dai dati dell'esame obiettivo e degli esami ematochimici e urinari. Durante lo studio non si sono verificati eventi avversi seri o inattesi. Sono stati registrati eventi avversi in 5 partecipanti del gruppo principale (16,67%): aumento della temperatura corporea fino a 37,5 °C della durata massima di 1 giorno – 3 casi, reazione locale sotto forma di iperemia della durata massima di 3 ore – 1 caso, cefalea moderata – 1 caso, nausea alla prima somministrazione – 1 caso. Tutti gli eventi avversi sono stati considerati prevedibili, non gravi e con probabile relazione alla somministrazione del farmaco in esame.

Pertanto, Bioven Mono®, soluzione per infusione, riduce il rischio di complicanze infettive ed è efficace e sicuro per la prevenzione delle complicanze infettive in caso di immunodeficienza.

Farmacocinetica

Assorbimento

L'immunoglobulina umana normale è immediatamente e completamente biodisponibile nel circolo sistemico dopo somministrazione endovenosa.

Distribuzione

L'immunoglobulina umana normale si distribuisce relativamente rapidamente tra plasma e liquido extravascolare, raggiungendo l'equilibrio tra compartimento intravascolare ed extravascolare dopo circa 3–5 giorni.

Eliminazione

L'immunoglobulina umana normale ha un'emivita di eliminazione di circa 40 giorni. Questa emivita può variare da paziente a paziente, in particolare in caso di immunodeficienza primaria.

Le IgG e i complessi IgG vengono degradati nelle cellule del sistema reticoloendoteliale.

Dati preclinici di sicurezza

Le immunoglobuline sono componenti normali dell'organismo umano.

Gli studi sulla tossicità della dose singola sono stati condotti su ratti e topi. Non si è verificata mortalità negli animali dopo somministrazione di dosi fino a 2500 mg/kg. Non è stato osservato alcun effetto negativo del farmaco sui sistemi respiratorio, cardiovascolare e nervoso centrale degli animali da esperimento, confermando la sicurezza dell'uso di Bioven Mono®. La valutazione della tossicità con dosi ripetute e gli studi sulla tossicità embrio-fetale non sono praticabili a causa dell'induzione di anticorpi negli animali.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Terapia sostitutiva negli adulti, nei bambini e negli adolescenti (0-18 anni) nelle seguenti condizioni:

• Sindrome di immunodeficienza primaria (PID) con alterato sintesi di anticorpi;
• immunodeficienze secondarie (SID) in pazienti con infezioni gravi o ricorrenti, inefficace terapia antibiotica, dimostrata carenza di anticorpi specifici (DASA)* oppure livello di IgG nel siero < 4 g/l (in particolare ipogammaglobulinemia secondaria dovuta a malattie oncologiche/oncoematologiche, chemioterapia e terapia immunosoppressiva, compresa quella in seguito a trapianto di cellule staminali emopoietiche, trattamento con anticorpi monoclonali, inibitori della tirosina chinasi di Bruton e proteasomi).

* DASA – incapacità di raggiungere almeno un duplice aumento del titolo di anticorpi IgG contro il vaccino polisaccaridico pneumococcico e l'antigene polipeptidico.

Forme gravi di infezioni batterio-tossiche e virali negli adulti e nei bambini (inclusi complicanze chirurgiche associate a batteriemia e stati setticopiemiche, e nella preparazione preoperatoria di pazienti chirurgici);

Immunomodulazione negli adulti, nei bambini e negli adolescenti (età 0-18 anni) nelle seguenti condizioni:

• trombocitopenia immune primaria (ITP) in pazienti con alto rischio di emorragia o prima di interventi chirurgici al fine di correggere il conteggio piastrinico;
• sindrome di Guillain-Barré;
• malattia di Kawasaki (in combinazione con acido acetilsalicilico, vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi»);
• polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP);
• neuropatia motoria multifocale (MMN);
• miopatia infiammatoria;
• granulomatosi di Wegener;
• dermatomiosite;
• malattie sistemiche del tessuto connettivo (artrite reumatoide).

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo (immunoglobulina umana normale) o a qualsiasi eccipiente (vedere sezioni «Avvertenze speciali», «Composizione»).

Controindicato nei pazienti con deficit selettivo di IgA che hanno sviluppato anticorpi anti-IgA, poiché la somministrazione di un prodotto contenente IgA può indurre anafilassi.

Misure di sicurezza particolari

Il medicinale Bioven Mono® deve essere utilizzato esclusivamente in ambiente ospedaliero e nel rispetto delle norme di asepsi. Prima dell'uso, il prodotto deve essere mantenuto alla temperatura di (20±2) °C per almeno 2 ore. La soluzione deve essere limpida o leggermente opalescente, incolore o leggermente giallastra. Le soluzioni torbide, contenenti inclusioni o sedimenti, non devono essere utilizzate.

Per la somministrazione del prodotto deve essere utilizzato un sistema di infusione separato.

Eventuali prodotti non utilizzati o rifiuti devono essere smaltiti in conformità alla normativa vigente.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Vaccini virali vivi attenuati

La somministrazione di immunoglobuline può ridurre l'efficacia dei vaccini virali vivi attenuati, come quelli contro morbillo, rosolia, parotite epidemica e varicella, per un periodo compreso tra 6 settimane e 3 mesi. Devono trascorrere almeno 3 mesi dal trattamento con questo medicinale prima della vaccinazione con vaccini virali vivi attenuati. Nel caso del vaccino contro il morbillo, la riduzione dell'efficacia vaccinale può protrarsi fino a 1 anno. Pertanto, nei pazienti che ricevono il vaccino contro il morbillo, si raccomanda di verificare lo stato anticorpale.

Diuretici dell'ansa

È consigliabile evitare la somministrazione concomitante di diuretici dell'ansa.

Medicinali, integratori alimentari contenenti glicina

Bioven Mono® contiene come eccipiente 15,4 g/l dell'amminoacido glicina. Si raccomanda cautela nell'assunzione concomitante di medicinali e integratori alimentari contenenti glicina, al fine di evitare un sovradosaggio.

Bambini

Le interazioni sopra indicate riguardano sia adulti che bambini.

Caratteristiche particolari di impiego

Tracciabilità

Per migliorare la tracciabilità dei medicinali biologici, è necessario registrare chiaramente il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato nella documentazione medica primaria.

Avvertenze per l'uso

Spesso è possibile evitare complicanze potenziali assicurandosi che i pazienti:

• non siano sensibili all'immunoglobulina umana normale purché il prodotto sia somministrato inizialmente lentamente (0,5–1,0 ml/kg/ora);
• siano attentamente monitorati per rilevare qualsiasi sintomo durante l'intero periodo di infusione.

In particolare, per rilevare eventuali segni di possibili reazioni avverse, è necessario osservare attentamente lo stato dei pazienti durante la prima infusione e per la prima ora successiva, qualora l'immunoglobulina umana normale venga somministrata per la prima volta, oppure in caso di sostituzione con altri immunoglobulini umani alternativi per somministrazione endovenosa (IVIg), o dopo una lunga interruzione dall'ultima infusione. Per gli altri pazienti, il monitoraggio deve proseguire per almeno 20 minuti dopo la somministrazione di questo medicinale.

Per tutti i pazienti a cui viene somministrato IVIg è necessario:

• effettuare un'idratazione adeguata prima dell'inizio dell'infusione;
• monitorare la diuresi;
• controllare il livello di creatinina nel siero;
• evitare l'uso concomitante di diuretici dell'ansa (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In caso di reazione avversa, è necessario ridurre la velocità di infusione o interrompere l'infusione stessa. Il trattamento richiesto dipende dalla natura e dalla gravità della reazione avversa.

Reazione correlata all'infusione

Alcune reazioni avverse (ad esempio cefalea, sensazione di calore, brividi, mialgia, sibili respiratori, tachicardia, dolore alla schiena, nausea e ipotensione arteriosa) possono essere correlate alla velocità di infusione. È fondamentale rispettare rigorosamente la velocità di infusione raccomandata indicata nel paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia». I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare qualsiasi sintomo durante l'intero periodo di somministrazione del prodotto.

Alcune reazioni avverse possono verificarsi più frequentemente:

• quando l'immunoglobulina umana normale viene somministrata per la prima volta a un paziente, oppure, in rari casi, quando si sostituisce un prodotto di immunoglobulina umana normale con un altro prodotto analogo, o dopo una lunga interruzione dall'ultima infusione;
• nei pazienti con infezione attiva o infiammazione cronica sottostante.

Ipersensibilità

Le reazioni di ipersensibilità sono rare.

L'anafilassi può svilupparsi in pazienti:

• con IgA indefinita che presentano anticorpi anti-IgA;
• che hanno ricevuto in precedenza un trattamento con immunoglobulina umana normale.

In caso di shock, si deve applicare il trattamento medico standard per lo shock.

Tromboembolia

Esistono evidenze cliniche di un'associazione tra la somministrazione di IVIg e lo sviluppo di complicanze tromboemboliche, come infarto del miocardio, ictus acuto (compresi ictus ischemici), embolia polmonare e trombosi venosa profonda, ritenute correlate all'aumento relativo della viscosità ematica dovuto all'ingresso di una notevole quantità di immunoglobulina in pazienti a rischio. È necessario prestare cautela nella prescrizione e somministrazione di IVIg a pazienti con sovrappeso e a pazienti con fattori di rischio per eventi trombotici (come età avanzata, ipertensione arteriosa, diabete mellito, malattie vascolari o episodi trombotici anamnestici, trombofilie ereditarie o acquisite, periodi prolungati di immobilizzazione, grave ipovolemia, malattie che aumentano la viscosità ematica).

Nei pazienti a rischio di reazioni avverse tromboemboliche, i prodotti IVIg devono essere somministrati alla velocità e alla dose minime possibili.

Insufficienza renale acuta

Sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta in pazienti sottoposti a terapia con IVIg. Nella maggior parte dei casi erano presenti fattori di rischio come insufficienza renale preesistente, diabete mellito, ipovolemia, sovrappeso, assunzione concomitante di farmaci nefrotossici o età superiore a 65 anni.

I parametri renali devono essere valutati prima dell'infusione di IVIg, specialmente nei pazienti con potenziale rischio aumentato di sviluppare insufficienza renale acuta, e ripetuti a intervalli appropriati. Nei pazienti a rischio di sviluppare insufficienza renale acuta, i prodotti IVIg devono essere somministrati alla velocità e alla dose minime possibili. In caso di alterazione della funzionalità renale, si deve considerare l'interruzione del trattamento con IVIg.

Sebbene le segnalazioni di disfunzione renale e insufficienza renale acuta siano state associate all'uso di numerosi prodotti IVIg autorizzati contenenti diversi eccipienti, come saccarosio, glucosio e maltosio, quelli contenenti saccarosio come stabilizzante hanno rappresentato una quota sproporzionata del totale. Nei pazienti a rischio si può considerare l'uso di prodotti IVIg privi di tali eccipienti.

Bioven Mono® non contiene saccarosio, maltosio né glucosio.

Sindrome da meningite asettica (SMA)

Sono stati riportati casi di sindrome da meningite asettica (SMA) associati all'uso di IVIg. La SMA di solito inizia da alcune ore fino a 2 giorni dopo la somministrazione di IVIg. L'analisi del liquido cefalorachidiano (LCR) è spesso positiva, con pleiocitosi fino a diverse migliaia di cellule/mm³, prevalentemente granulociti, e aumento del livello proteico fino a diverse centinaia di mg/dl.

La SMA può verificarsi più frequentemente in seguito al trattamento con IVIg ad alte dosi (2,0 g/kg).

Nei pazienti che presentano tali segni e sintomi, è necessario effettuare un accurato esame neurologico, compresa l'analisi del liquido cefalorachidiano, per escludere altre cause di meningite.

L'interruzione del trattamento con IVIg ha portato alla remissione della SMA entro alcuni giorni, senza conseguenze.

Anemia emolitica

I prodotti IVIg possono contenere anticorpi di gruppo sanguigno capaci di agire come emolisine e indurre in vivo la copertura degli eritrociti da parte di immunoglobuline, causando una reazione positiva nel test antiglobulina diretto (test di Coombs diretto) e, raramente, emolisi. L'anemia emolitica può svilupparsi dopo la terapia con IVIg a causa di un aumento della sequestrazione eritrocitaria. I pazienti sottoposti a trattamento con immunoglobuline devono essere monitorati per la comparsa di sintomi clinici di emolisi (vedere il paragrafo «Sovradosaggio»).

Neutropenia/leucopenia

Dopo il trattamento con immunoglobuline endovenose (IVIg) sono state segnalate riduzioni temporanee del numero di neutrofili e/o episodi di neutropenia, talvolta gravi. Tale riduzione si verifica di solito entro poche ore o giorni dall'infusione di IVIg e si risolve spontaneamente entro 7–14 giorni.

Lesione polmonare acuta correlata alla trasfusione (transfusion-related acute lung injury – TRALI)

Sono stati riportati casi di edema polmonare acuto non cardiogeno [lesione polmonare acuta correlata alla trasfusione (TRALI)] in pazienti sottoposti a trattamento con IVIg. Il TRALI si caratterizza per grave ipossia, dispnea, tachipnea, cianosi, febbre e ipotensione. I sintomi del TRALI si sviluppano generalmente durante o entro 6 ore dalla somministrazione del prodotto, spesso entro 1–2 ore. Pertanto, è necessario monitorare attentamente i pazienti durante la somministrazione e interrompere immediatamente l'infusione di IVIg in caso di reazioni avverse a carico dei polmoni. Il TRALI è una condizione potenzialmente letale che richiede un trattamento immediato in terapia intensiva.

Modifiche degli indici sierologici

Dopo la somministrazione di immunoglobulina, l'aumento temporaneo di diversi anticorpi passivamente trasmessi nel sangue del paziente può portare a risultati falsamente positivi nei test sierologici.

Il passaggio passivo di anticorpi contro antigeni eritrocitari, ad esempio A, B, D, può influenzare alcuni test sierologici per gli anticorpi contro gli eritrociti, come il test antiglobulina diretto (test di Coombs diretto).

Agenti trasmissibili

Le misure standard per prevenire infezioni causate da medicinali ottenuti dal sangue o dal plasma umano comprendono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei pool di plasma per marcatori specifici di infezione, e l'inclusione di fasi di produzione efficaci per l'inattivazione/rimozione dei virus. Tuttavia, nonostante queste misure, non è possibile escludere completamente la possibilità di trasmissione di agenti infettivi con la somministrazione di medicinali ottenuti dal sangue o dal plasma umano. Ciò vale anche per virus e altri patogeni sconosciuti o nuovi.

Si ritiene che le misure adottate siano efficaci contro i virus a capside lipidico, come il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), il virus dell'epatite B (HBV) e il virus dell'epatite C (HCV), nonché contro i virus senza capside lipidico, come il virus dell'epatite A (HAV) e il parvovirus B19.

L'esperienza clinica è incoraggiante riguardo all'assenza di trasmissione di epatite A o parvovirus B19 con gli immunoglobulini, e si ritiene che il contenuto di anticorpi contribuisca in modo significativo alla sicurezza virale.

Bambini

Non esiste un rischio specifico per i pazienti pediatrici riguardo a nessuna delle reazioni avverse sopra menzionate. I pazienti pediatrici possono essere più suscettibili allo sviluppo di sovraccarico di volume (vedere il paragrafo «Sovradosaggio»).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza

La sicurezza d'uso di questo medicinale durante la gravidanza non è stata stabilita in studi clinici controllati, pertanto deve essere prescritto con cautela alle donne in gravidanza. È stato dimostrato che le IgG attraversano la placenta, in particolare nel terzo trimestre.

L'esperienza clinica con l'uso di immunoglobuline indica l'assenza di effetti dannosi sul corso della gravidanza o sul feto e sul neonato.

Allattamento

La sicurezza d'uso di questo medicinale durante l'allattamento non è stata stabilita in studi clinici controllati, pertanto deve essere prescritto con cautela alle donne che allattano. Le immunoglobuline sono escrete nel latte materno. Non si prevede un effetto negativo sui neonati/lattanti allattati al seno.

Fertilità

L'esperienza clinica con l'uso di immunoglobuline indica che non ci si deve attendere un effetto dannoso sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari

Bioven Mono® non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosaggio

La terapia con IVIg deve essere effettuata sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dei disturbi del sistema immunitario.

Modalità di somministrazione

Per somministrazione endovenosa.

L’immunoglobulina umana normale deve essere somministrata per via endovenosa con una velocità iniziale di 0,5 ml/kg/ora per 30 minuti. In assenza di reazioni avverse, la velocità di infusione può essere aumentata gradualmente fino a un valore massimo di 1,0–1,5 ml/kg/ora. Nei bambini, la velocità di infusione deve essere compresa tra 0,08 e 0,5 ml/min a seconda del peso corporeo. Un’infusione più rapida può causare reazioni di tipo collassoide.

In caso di reazioni avverse, la velocità di infusione deve essere ridotta o l’infusione interrotta.

Per informazioni su ulteriori misure di sicurezza, vedere la sezione «Precauzioni per l’uso».

Dosaggio

Il dosaggio e lo schema terapeutico dipendono dall’indicazione.

Può essere necessario un aggiustamento individuale del dosaggio per ogni paziente in base alla risposta clinica. Pazienti con peso corporeo insufficiente o eccessivo potrebbero richiedere un aggiustamento del dosaggio basato sul peso corporeo. Il dosaggio per pazienti con sovrappeso deve essere calcolato in base al peso corporeo fisiologico standard.

Gli schemi terapeutici indicati di seguito sono forniti come guida generale.

Sostituzione terapeutica nei sindromi da immunodeficienza primaria

Lo schema posologico deve garantire un livello minimo di IgG (misurato prima della successiva somministrazione endovenosa) di almeno 6,0 g/l oppure entro il range normale di riferimento per soggetti della stessa età. Per raggiungere l’equilibrio (livello stazionario di IgG) dopo l’inizio della terapia sono necessari 3–6 mesi. La dose iniziale raccomandata è di 0,4–0,8 g/kg in singola somministrazione, seguita da almeno 0,2 g/kg ogni 3–4 settimane.

La dose necessaria per raggiungere un livello minimo di IgG di 6,0 g/l è compresa tra 0,2 e 0,8 g/kg/mese. L’intervallo tra le somministrazioni dopo il raggiungimento dello stato di equilibrio varia da 3 a 4 settimane.

I livelli più bassi (concentrazione minima residua) di IgG devono essere misurati e valutati in base alla frequenza delle infezioni. Per ridurre l’incidenza delle infezioni batteriche potrebbe essere necessario aumentare il dosaggio e raggiungere una concentrazione minima residua di IgG più elevata.

Sostituzione terapeutica nelle immunodeficienze secondarie (come indicato nella sezione «Indicazioni»)

Dose raccomandata: 0,2–0,4 g/kg ogni 3–4 settimane.

La concentrazione minima residua del farmaco deve essere misurata e valutata in base alla frequenza delle infezioni.

Se necessario, il dosaggio deve essere aggiustato per ottenere una protezione ottimale contro le infezioni; nei pazienti con infezioni persistenti potrebbe essere necessario aumentare il dosaggio. Una riduzione del dosaggio può essere considerata in assenza di infezioni.

Forme gravi di infezioni batteriotossiche e virali negli adulti e nei bambini (inclusi complicanze chirurgiche associate a batteriemia e stati setticopiemici e nella preparazione preoperatoria di pazienti chirurgici) – 0,4 g/kg/giorno per 1–4 giorni.

Immunomodulazione nelle seguenti condizioni:

Purpura trombocitopenica immune primaria

Esistono due schemi terapeutici alternativi:

• 0,8–1,0 g/kg/giorno per 2 giorni consecutivi
• 0,4 g/kg giornalieri per 2–5 giorni.

In caso di recidiva, il ciclo terapeutico può essere ripetuto.

Sindrome di Guillain-Barré

0,4 g/kg/giorno per 5 giorni (è possibile una ripetizione della dose in caso di recidiva).

Malattia di Kawasaki

2,0 g/kg in singola somministrazione. I pazienti devono ricevere un trattamento concomitante con acido acetilsalicilico.

Neuropatia poliradiculoneuritica demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP)

Dose iniziale: 2,0 g/kg suddivisa in 2–5 giorni consecutivi.

Dose di mantenimento: 1,0 g/kg suddivisa in 1–2 giorni consecutivi ogni 3 settimane.

L’effetto terapeutico deve essere valutato dopo ogni ciclo; se non si osserva alcun beneficio dopo 6 mesi, il trattamento deve essere interrotto.

Se il trattamento risulta efficace, la durata successiva della terapia è stabilita dal medico in base alla risposta del paziente alla terapia di mantenimento. Dosaggio e intervalli possono essere adattati in base all’andamento individuale della malattia.

Neuropatia motoria multifocale (MMN)

Dose iniziale: 2,0 g/kg suddivisa in 2–5 giorni consecutivi.

Dose di mantenimento: 1,0 g/kg ogni 2–4 settimane oppure 2,0 g/kg ogni 4–8 settimane (suddivisa in dosi per 2–5 giorni).

L’effetto terapeutico deve essere valutato dopo ogni ciclo; se non si osserva alcun beneficio dopo 6 mesi, il trattamento deve essere interrotto.

Se il trattamento risulta efficace, la durata successiva della terapia è stabilita dal medico in base alla risposta del paziente alla terapia di mantenimento. Dosaggio e intervalli possono essere adattati in base all’andamento individuale della malattia.

Miositi infiammatorie, granulomatosi di Wegener – 0,2–0,4 g/kg/giorno per 3–7 giorni; se necessario, cicli di 5 giorni possono essere ripetuti a intervalli di 4 settimane.

Dermatomiosite – 1,0 g/kg/giorno per 3–5 giorni.

Malattie sistemiche del tessuto connettivo (artrite reumatoide ecc.) – 0,2–0,5 g/kg/giorno per 5 giorni.

Le raccomandazioni sugli schemi terapeutici sono riportate nella tabella 1.

Tabella 1

Indicazioni	Dosaggio	Frequenza di somministrazione
Terapia sostitutiva
Sindrome da immunodeficienza primaria (PID)	Dosaggio iniziale: 0,4 – 0,8 g/kg Dosaggio di mantenimento: 0,2 – 0,8 g/kg	Ogni 3 – 4 settimane
Immunodeficienze secondarie (HIV) (vedere sezione «Indicazioni»)	0,2 – 0,4 g/kg	Ogni 3 – 4 settimane
Forme gravi di infezioni batteriotoxiche e virali	0,4 g/kg/die	Per 1 – 4 giorni
Immunomodulazione
Trombocitopenia immune primaria	0,8 – 1 g/kg/die oppure	Per 2 giorni consecutivi
	0,4 g/kg/die	Per 2 – 5 giorni
Sindrome di Guillain-Barré	0,4 g/kg/die	Per 5 giorni
Malattia di Kawasaki	2,0 g/kg	In dose singola, associata ad acido acetilsalicilico
Neuropatia poliradiculoneurite demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP)	Dosaggio iniziale: 2,0 g/kg	Suddiviso in 2 – 5 giorni consecutivi
	Dosaggio di mantenimento: 1,0 g/kg	Suddiviso in 1 – 2 giorni consecutivi ogni 3 settimane
Neuropatia motoria multifocale (MMN)	Dosaggio iniziale: 2,0 g/kg	Suddiviso in 2 – 5 giorni consecutivi
	Dosaggio di mantenimento: 1,0 g/kg oppure	Ogni 2 – 4 settimane
	Dosaggio di mantenimento: 2,0 g/kg	Ogni 4 – 8 settimane, dosi suddivise per 2 – 5 giorni
Miopatia infiammatoria, granulomatosi di Wegener	0,2 – 0,4 g/kg/die	Per 3 – 7 giorni; se necessario, cicli di trattamento di 5 giorni possono essere ripetuti a intervalli di 4 settimane
Dermatomiosite	1,0 g/kg/die	Per 3 – 5 giorni
Malattie sistemiche del tessuto connettivo (artrite reumatoide, ecc.)	0,2 – 0,5 g/kg/die	Per 5 giorni

Alterazioni della funzione epatica

Non sono disponibili dati sulla necessità di aggiustare la dose.

Alterazioni della funzione renale

Non è clinicamente giustificata la necessità di aggiustamento della dose, si veda il paragrafo «Proprietà farmacocinetiche».

Pazienti anziani

Non è clinicamente giustificata la necessità di aggiustamento della dose, si veda il paragrafo «Proprietà farmacocinetiche».

Bambini

La posologia nei bambini e negli adolescenti (0-18 anni) non differisce da quella degli adulti, poiché la posologia per ciascuna indicazione è determinata dal peso corporeo e deve essere aggiustata in base all'efficacia clinica.

Sovradosaggio

Un sovradosaggio può provocare un sovraccarico di liquidi e un aumento della viscosità del sangue, in particolare nei pazienti a rischio, quali neonati, pazienti anziani e pazienti con insufficienza cardiaca o renale (si veda il paragrafo «Proprietà farmacocinetiche»).

Reazioni avverse

Riepilogo del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse causate dagli immunoglobulini normali umani (in ordine decrescente di frequenza) possono manifestarsi come segue (vedere anche il paragrafo "Avvertenze speciali e precauzioni di impiego"):

• brividi, cefalea, vertigini, febbre, vomito, reazioni allergiche, nausea, artralgia, abbassamento della pressione arteriosa e moderato dolore lombare;
• reazioni emolitiche reversibili; in particolare nei pazienti con gruppo sanguigno A, B e AB e (raramente) anemia emolitica che richiede trasfusione di sangue;
• (raramente) brusca caduta della pressione arteriosa e (in casi isolati) shock anafilattico, anche in assenza di ipersensibilità riscontrata in precedenti somministrazioni;
• (raramente) reazioni cutanee transitorie (incluso lupus eritematoso cutaneo, la cui frequenza è sconosciuta);
• (molto raramente) reazioni tromboemboliche, come infarto del miocardio, ictus, embolia polmonare, trombosi venosa profonda;
• casi di meningite asettica reversibile;
• casi di aumento del livello di creatinina nel siero e/o insorgenza di insufficienza renale acuta;
• casi di danno polmonare acuto correlato alla trasfusione (TRALI).

Elenco delle reazioni avverse in forma tabellare

La tabella riportata di seguito è stata compilata secondo la classificazione per sistemi e organi MedDRA (utilizzando i termini di primo livello).

La frequenza è stata valutata secondo i seguenti parametri: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 a < 1/10); non comune (≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

Fonte del database di sicurezza del medicinale Bioven Mono® – dati da studi clinici e segnalazioni spontanee.

Tabella 2

Classe di sistema organo secondo la classificazione MedDRA	Reazione avversa	Frequenza per paziente	Frequenza per infusione
Infezioni e infestazioni	Infezione delle vie respiratorie superiori, bronchite	Sconosciuta	Sconosciuta
	Infezione renale e delle vie urinarie	Sconosciuta	Sconosciuta
	Micosi	Sconosciuta	Sconosciuta
Disturbi del sangue e del sistema linfatico	Emolisi, anemia emolitica	Sconosciuta	Molto raro
	Anemia	Sconosciuta	Molto raro
	Leucopenia, neutropenia	Sconosciuta	Sconosciuta
	Linfadenopatia	Sconosciuta	Sconosciuta
Disturbi del sistema immunitario	Reazione allergica	Sconosciuta	Molto raro
	Ipersensibilità	Sconosciuta	Sconosciuta
	Reazione anafilattica, shock anafilattico	Sconosciuta	Sconosciuta
	Reazione anafilattoide	Sconosciuta	Sconosciuta
	Angioedema	Sconosciuta	Sconosciuta
	Edema facciale	Sconosciuta	Molto raro
Disturbi del sistema endocrino	Disturbi della funzione tiroidea	Sconosciuta	Sconosciuta
Disturbi psichiatrici	Agitazione, ansia, insonnia	Sconosciuta	Molto raro
Disturbi del sistema nervoso	Cefalea, emicrania	Sconosciuta	Raro
	Vertigini, alterazione dell'equilibrio	Sconosciuta	Molto raro
	Meningite asettica	Sconosciuta	Sconosciuta
	Alterazione della circolazione cerebrale, attacco ischemico transitorio, ictus	Sconosciuta	Sconosciuta
	Parestesia, ipoestesia, sensazione di bruciore	Sconosciuta	Molto raro
	Tremore	Sconosciuta	Molto raro
	Amnesia, disartria, disgeusia	Sconosciuta	Sconosciuta
Disturbi della vista	Congiuntivite	Sconosciuta	Sconosciuta
	Dolore oculare	Sconosciuta	Sconosciuta
	Edema oculare	Sconosciuta	Sconosciuta
Disturbi dell'orecchio e del labirinto	Liquido nell'orecchio interno	Sconosciuta	Sconosciuta
	Vertigine	Sconosciuta	Sconosciuta
Disturbi cardiaci	Infarto del miocardio	Sconosciuta	Sconosciuta
	Tachicardia, palpitazioni	Sconosciuta	Molto raro
Disturbi vascolari	Ipotensione arteriosa	Sconosciuta	Sconosciuta
	Iperensione arteriosa	Sconosciuta	Molto raro
	Reazioni tromboemboliche, trombosi venosa profonda	Sconosciuta	Sconosciuta
	Flebite	Sconosciuta	Sconosciuta
	Insufficienza vascolare periferica, freddo periferico, cianosi	Sconosciuta	Sconosciuta
Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico	Embolia polmonare	Sconosciuta	Sconosciuta
	Insufficienza respiratoria	Sconosciuta	Sconosciuta
	Dispnea, aumento della frequenza respiratoria	Sconosciuta	Molto raro
	Tosse	Sconosciuta	Molto raro
	Edema polmonare	Sconosciuta	Sconosciuta
	Broncospasmo, asma	Sconosciuta	Sconosciuta
Disturbi gastrointestinali	Nausea, vomito, diarrea	Sconosciuta	Molto raro
	Dolore addominale	Sconosciuta	Sconosciuta
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea, eruzione eritematosa, prurito, orticaria, eczema, dermatite, alopecia, reazioni di fotosensibilità	Sconosciuta	Raro
	Reazioni cutanee transitorie (incluso lupus eritematoso cutaneo)	Sconosciuta	Sconosciuta
	Iperidrosi	Sconosciuta	Sconosciuta
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Dolore alla schiena, dolore lombare moderato	Sconosciuta	Molto raro
	Dolore agli arti	Sconosciuta	Sconosciuta
	Artralgia	Sconosciuta	Molto raro
	Mialgia, crampi muscolari, contrazioni muscolari	Sconosciuta	Molto raro
Disturbi renali e delle vie urinarie	Insufficienza renale acuta	Sconosciuta	Sconosciuta
	Proteinuria	Sconosciuta	Sconosciuta
Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione	Febbre	Sconosciuta	Raro
	Brividi	Sconosciuta	Raro
	Astenia, debolezza, affaticamento aumentato	Sconosciuta	Molto raro
	Emorragia	Sconosciuta	Molto raro
	Sudore freddo, sudorazione notturna	Sconosciuta	Sconosciuta
	Sintomi simil-influenzali, inclusi malessere, sensazione di calore, congestione nasale, dolore faringo-laringeo, edema orofaringeo, rinorrea	Sconosciuta	Raro
	Disagio toracico, sensazione di costrizione al torace	Sconosciuta	Molto raro
	Edema periferico	Sconosciuta	Sconosciuta
	Reazioni in sede di somministrazione, inclusi dolore, aumento della sensibilità, emorragia, edema, flebite, prurito	Sconosciuta	Molto raro
Esami di laboratorio	Aumento della concentrazione di creatinina nel sangue	Sconosciuta	Sconosciuta
	Aumento della concentrazione di urea nel sangue	Sconosciuta	Sconosciuta
	Aumento dei livelli degli enzimi epatici nel sangue	Sconosciuta	Sconosciuta
	Aumento della concentrazione di colesterolo nel sangue	Sconosciuta	Sconosciuta
	Test diretto di Coombs positivo	Sconosciuta	Sconosciuta
	Diminuzione dell'ematocrito	Sconosciuta	Sconosciuta
	Diminuzione del numero di eritrociti	Sconosciuta	Sconosciuta
	Diminuzione della saturazione di ossigeno nel sangue	Sconosciuta	Sconosciuta
Lesioni, avvelenamenti e complicanze da procedure	Danno acuto ai polmoni correlato alla trasfusione (TRALI)	Sconosciuta	Sconosciuta

Pediatria

Negli studi clinici del farmaco Bioven Mono®, la maggior parte delle reazioni avverse nei bambini è stata valutata come lieve, risolvendosi rapidamente spontaneamente o in risposta a semplici misure (riduzione della velocità di somministrazione endovenosa o sua temporanea interruzione).

Si prevede che frequenza, tipo e gravità delle reazioni avverse nei bambini siano simili a quelli negli adulti.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette il monitoraggio del rapporto beneficio/rischio nell’uso di questo medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e la mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale al riparo dalla luce, a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Eventuali prodotti non utilizzati o rifiuti devono essere smaltiti in conformità alla normativa vigente.

Incompatibilità.

Il medicinale non deve essere mescolato con altri farmaci né con qualsiasi altro prodotto IgG destinato alla somministrazione endovenosa.

Confezione. Flaconi da 50 ml o da 100 ml. Un flacone per confezione.

Categoria di distribuzione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. SRL «BIOFARMA PLASMA», Ucraina.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Indirizzo legale: Ucraina, 09100, Oblast’ di Kiev, città di Bila Tserkva, viale Kyivska, 37-V.

Indirizzo del luogo di esercizio dell’attività:

Ucraina, 09100, Oblast’ di Kiev, città di Bila Tserkva, viale Kyivska, 37-V.