Bactiseptol-Zdorovya

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE BACTISEPTOL-ZDOROVYE (BAСTISEPTOLЕ-ZDOROVYE)

Composizione:

Principi attivi: sulfamethoxazole, trimethoprim;

5 ml| di sospensione contengono|contengono| sulfamethoxazole| 200 mg, trimethoprim| 40 mg;

Eccipienti: metilparaben (E 218); propilparaben (E 216); povidone; aspartame (E 951); ammonio glicirrizato; cellulosa microcristallina; sorbitolo (E 420); sodio cloruro; glicerina; sodio carbossimetilcellulosa purificata; giallo FCF (E 110); aroma alimentare «Albicocca 696», contenente propilenglicole; acqua depurata.

Forma farmaceutica. Sospensione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: sospensione di colore rosa-arancio|con tonalità rosa-arancio| con|con| aroma di frutta.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico|uso|. Combinazioni di sulfanilamidi e trimethoprim, inclusi i derivati. Codice ATC J01E E01.

Proprietà farmacodinamiche.

L'attività antibatterica del farmaco in vitro si estende sia ai microrganismi Gram-positivi che ai Gram-negativi, inclusi i microrganismi elencati di seguito, sebbene la sensibilità possa variare in base alla zona geografica.

Microorganismi solitamente sensibili (MIC 90 ≤2 mg/l [trimetoprim]; ≤38 mg/l [sulfametossazolo])

Cocchi: Moraxella catarrhalis.

Bacilli Gram-negativi: Haemophilus parainfluenzae, Citrobacter freundii, altri Citrobacter spp., Klebsiella oxytoca, altri Klebsiella spp., Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Hafnia alvei, Serratia marcescens, Serratia liquefaciens, altri Serratia spp., Yersinia enterocolitica, altri Yersinia spp., Vibrio cholerae.

Bacilli Gram-negativi vari: Edwardsiella tarda, Alcaligenes faecalis, Burkholderia pseudomallei.

Sulla base dell'esperienza clinica, i seguenti microrganismi sono considerati sensibili: Brucella spp., Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, Pneumocystis carinii, Cyclospora cayetanensis.

Microorganismi parzialmente sensibili (MIC 90 = 4 mg/l [trimetoprim]; = 76 mg/l [sulfametossazolo]).

Cocchi: Staphylococcus aureus (ceppi sensibili e resistenti alla meticillina), Staphylococcus spp. (coagulasi-negativi), Streptococcus pneumoniae (sensibile alla penicillina, resistente alla penicillina).

Bacilli Gram-negativi: Haemophilus influenzae (β-lattamasi-positivo, β-lattamasi-negativo), Haemophilus ducreyi, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, altri Providencia spp., Salmonella typhi, Salmonella enteritidis, Stenotrophomonas maltophilia (precedentemente Xanthomonas maltophilia).

Bacilli Gram-negativi vari: Acinetobacter lwoffi, Acinetobacter anitratus (soprattutto A. baumannii), Aeromonas hydrophila.

Microorganismi resistenti (MIC 90 ≥8 mg/l [trimetoprim]; ≥152 mg/l [sulfametossazolo])

Burkholderia (Pseudomonas) cepacia, Pseudomonas aeruginosa, Mycoplasma spp., Mycobacterium tuberculosis, Shigella spp., Treponema pallidum, Neisseria gonorrhoeae, Bacteroides, altri agenti esclusivamente anaerobi.

Quando si utilizza il farmaco in maniera empirica, è necessario considerare la diffusione locale della resistenza tra i batteri responsabili dell'infezione in corso di trattamento.

Nelle infezioni causate da microrganismi moderatamente sensibili, si raccomanda di effettuare test di sensibilità al fine di escludere la resistenza.

La sensibilità al farmaco può essere determinata mediante metodi standardizzati, come il metodo dei dischi o il metodo di diluizione, raccomandati dall'Institute for Clinical and Laboratory Standards (CLSI). Il CLSI raccomanda di utilizzare i seguenti criteri di sensibilità:

Livello di sensibilità	Metodo dei dischi*, diametro delle zone di inibizione della crescita (mm)	Metodo di diluizione, ** CMI (mg/ml)
		TM + SMZ
Sensibili Parzialmente sensibili Resistenti	≥16 11–15 ≤10	≤2 + ≤38 4 + 76 ≥8 + ≥152

* Disco: 1,25 mcg di trimetoprim e 23,75 mcg di sulfametossazolo.

** Trimetoprim (TMP) e sulfametossazolo (SMX) nel rapporto di 1 a 19.

La resistenza al farmaco durante il trattamento si sviluppa solo in rari casi. Esiste resistenza crociata tra tutti i sulfamidici; non si sviluppa resistenza crociata con antibiotici chimicamente non correlati a seguito dello sviluppo di resistenza al farmaco.

Sinergismo, antagonismo. Si osserva un marcato sinergismo tra sulfametossazolo e trimetoprim. Tale sinergismo si manifesta nella maggior parte dei casi anche in presenza di resistenza a uno dei due componenti del farmaco.

Farmacocinetica. Per quanto riguarda le proprietà farmacocinetiche clinicamente rilevanti, il trimetoprim e il sulfametossazolo sono in larga misura simili.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, trimetoprim e sulfametossazolo vengono rapidamente e quasi completamente assorbiti (biodisponibilità 80-100%) nelle porzioni superiori del tratto gastrointestinale. Dopo una dose singola di 160 mg di trimetoprim + 800 mg di sulfametossazolo, la concentrazione massima nel plasma sanguigno raggiunge i livelli di 1,5-3 mg/l per il trimetoprim e di 40-80 mg/l per il sulfametossazolo entro 1-4 ore. Se la somministrazione viene ripetuta ogni 12 ore, la concentrazione plasmatica di equilibrio di sulfametossazolo e trimetoprim è nella maggior parte dei casi superiore del 50-100% rispetto a quella ottenuta dopo una singola dose orale. Il livello plasmatico è proporzionale alla dose. L'effetto del cibo sulla cinetica delle sostanze attive non è stato studiato. Quando la sospensione di trimetoprim viene assunta dopo i pasti, l'assorbimento è inferiore rispetto all'assunzione a digiuno, sebbene la velocità di assorbimento non risulti alterata dall'assunzione con un pasto normale.

Distribuzione. Il volume di distribuzione del trimetoprim e del sulfametossazolo è rispettivamente di circa 1,6 l/kg e 0,2 l/kg. Alle concentrazioni sopra menzionate, il 37% del trimetoprim e il 62% del sulfametossazolo si lega alle proteine plasmatiche. Il farmaco penetra bene nei tessuti. Una quantità significativa di trimetoprim e una quantità minore di sulfametossazolo passano dalla circolazione nel liquido interstiziale e in altri liquidi extravascolari dell'organismo. La concentrazione di trimetoprim e sulfametossazolo può risultare aumentata nei tessuti infiammati. Trimetoprim e sulfametossazolo sono stati ritrovati nella placenta fetale, nel sangue del cordone ombelicale, nel liquido amniotico e nei tessuti fetali (fegato, polmoni), dimostrando che queste sostanze attraversano la barriera placentare. Generalmente, la concentrazione di trimetoprim è simile a quella nel circolo materno, mentre il livello di sulfametossazolo nel feto è inferiore (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l'allattamento»). Entrambe le sostanze attraversano nel latte materno. La concentrazione nel latte materno è simile (trimetoprim) o inferiore (sulfametossazolo) rispetto alla concentrazione plasmatica materna (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l'allattamento»).

Metabolismo. Circa il 20% della dose di trimetoprim viene metabolizzato. Non è noto quale isoenzima del sistema citocromo P450 partecipi al metabolismo ossidativo del trimetoprim. I principali metaboliti del trimetoprim sono gli ossidi 1- e 3- e i derivati idrossilati 3’- e 4’-; alcuni di questi metaboliti sono attivi. L’80% del sulfametossazolo viene metabolizzato nel fegato principalmente nella sua derivata N4-acetilata (circa il 40% della dose assunta) e in minor misura tramite glucuronidazione. Il sulfametossazolo subisce anche scissioni ossidative. Il primo stadio dell'ossidazione, che porta alla formazione di un derivato idrossilammina, è catalizzato dal CYP2C9; i suoi metaboliti sono inattivi.

Eliminazione. In condizioni di normale funzionalità renale, i tempi di emieliminazione di entrambi i componenti sono molto simili (in media 10 ore per il trimetoprim e 11 ore per il sulfametossazolo). La clearance totale è di circa 100 ml/min per il trimetoprim e 20 ml/min per il sulfametossazolo. Il tempo di emieliminazione del trimetoprim nei bambini è approssimativamente pari alla metà di quello negli adulti, mentre non si osservano differenze significative per quanto riguarda il sulfametossazolo. Entrambe le sostanze e i loro metaboliti vengono eliminati principalmente attraverso i reni, sia tramite filtrazione glomerulare che secrezione tubulare. La concentrazione di trimetoprim e sulfametossazolo nell'urina è rispettivamente circa 100 e 5 volte superiore rispetto alla concentrazione plasmatica corrispondente. Circa i 2/3 del trimetoprim vengono escreti inalterati nell'urina. La frazione della dose di sulfametossazolo escreta inalterata nell'urina varia dal 10 al 30% a seconda del pH urinario. La clearance plasmatica totale del trimetoprim è di 1,9 ml/min/kg, quella del sulfametossazolo fino a 0,32 ml/min/kg.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Infezioni causate da microrganismi sensibili al farmaco, ossia:

• infezioni delle vie respiratorie superiori e inferiori e infezioni dell’orecchio: riacutizzazione della bronchite cronica, bronchiectasie, polmonite (inclusa la polmonite causata da Pneumocystis carinii), sinusite, otite media;
• infezioni del sistema urinario e genitale: cistite acuta e cronica, pielonefrite, uretrite, prostatite;
• infezioni del tratto gastrointestinale, comprese la febbre tifoidea e paratifoidea (incluso il trattamento dei portatori cronici) e il colera (come terapia aggiuntiva alla reidratazione e al ripristino degli elettroliti);
• altre infezioni batteriche causate da microrganismi sensibili: brucellosi acuta, nocardiosi, actinomicetoma (eccetto quello causato da veri funghi), blastomicosi sudamericana (Paracoccidioides brasiliensis).

Nell’osteomielite – come farmaco di ultima linea (ad esempio, quando la vancomicina è controindicata), se è stata dimostrata la sensibilità degli agenti patogeni multiresistenti al farmaco.

È necessario seguire le raccomandazioni ufficiali sull’uso appropriato degli antibiotici, in particolare quelle relative all’uso preventivo per evitare l’aumento della resistenza agli antibiotici.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alle sostanze attive, ai sulfamidici o al trimetoprim, o a uno qualsiasi degli eccipienti.
• Grave malattia epatica parenchimale.
• Grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 15 ml/min), in assenza della possibilità di monitorare periodicamente la concentrazione plasmatica di trimetoprim e sulfametossazolo.
• Anemia megaloblastica causata da carenza di folati.
• Trombocitopenia immune indotta dall’uso di trimetoprim e/o sulfamidici.
• Alterazioni ematologiche.
• Combinazione con dofetilide (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni farmacocinetiche.

Il trimetoprim è un inibitore del trasportatore organico cationico 2 (OCT2) e un debole inibitore del CYP2C8. Il sulfametossazolo è un debole inibitore del CYP2C9.

Un aumento dei livelli plasmatici della digossina può svilupparsi durante il trattamento concomitante con il farmaco, in particolare nei pazienti anziani.

Dopo l’assunzione alle dosi abituali, il farmaco ha aumentato il tempo di dimezzamento della fenitoina del 39% e ridotto il suo clearance del 27%. Nei pazienti che ricevono fenitoina, è necessario monitorare attentamente la comparsa di segni di tossicità.

Lo stato dei pazienti che assumono derivati della sulfonilurea (ad esempio glibenclamide, glipizide, glimepiride, tolbutamide, clorpropamide), repaglinide, rosiglitazone o pioglitazone deve essere controllato regolarmente per la comparsa di ipoglicemia.

L’efficacia degli antidepressivi triciclici può ridursi con l’uso concomitante del farmaco.

I sulfonamidici, incluso il sulfametossazolo, possono spostare il metotrexato dai siti di legame alle proteine plasmatiche e peggiorare il trasporto renale del metotrexato, aumentando così la concentrazione di metotrexato libero e potenziandone l’effetto.

Il farmaco può influenzare la dose necessaria di farmaci antidiabetici orali.

Come per altri antibiotici, il farmaco può ridurre l’efficacia dei contraccettivi orali. Pertanto, alle pazienti deve essere raccomandato di adottare misure contraccettive aggiuntive durante il trattamento con il farmaco.

Interazioni osservate.

Nei pazienti anziani che assumevano contemporaneamente certi diuretici, soprattutto del tipo tiazidico, si è osservata una maggiore frequenza di trombocitopenia con porpora. Pertanto, è necessario controllare regolarmente il livello delle piastrine nei pazienti che assumono diuretici.

L’uso concomitante con il farmaco può aumentare l’esposizione sistemica di medicinali metabolizzati principalmente tramite CYP2C9, come i cumarinici (warfarin, acenocumarolo, fenprocumone), la fenitoina e i derivati della sulfonilurea (ad esempio glibenclamide, glipizide, glimepiride, tolbutamide, clorpropamide).

Nei pazienti che assumono cumarinici, è necessario monitorare la coagulazione.

Nei pazienti sottoposti a trapianto renale e che assumevano contemporaneamente il farmaco e la ciclosporina, si è osservato un peggioramento reversibile della funzionalità renale.

Sono stati riportati casi di pancitopenia in pazienti che assumevano la combinazione di trimetoprim e metotrexato (vedi sezione «Avvertenze particolari»). Il trimetoprim ha una bassa affinità per la diidrofolato reduttasi umana, ma può potenziare gli effetti collaterali del metotrexato, in particolare in presenza di altri fattori di rischio come età avanzata, ipoalbuminemia, compromissione renale, riduzione della riserva del midollo osseo e nei pazienti che ricevono alte dosi di metotrexato. Ai pazienti a rischio si raccomanda il trattamento con acido folico o folinato di calcio per contrastare l’effetto del metotrexato sull’ematopoiesi (trattamento d’urgenza).

Alcuni rapporti indicano che nei pazienti che assumono farmaci contenenti pirimetamina per la profilassi della malaria a dosi superiori a 25 mg di pirimetamina alla settimana, l’assunzione concomitante del farmaco può causare anemia megaloblastica.

La zidovudina e, in misura minore, il presente farmaco inducono alterazioni ematologiche. Pertanto, è potenzialmente possibile un effetto farmacodinamico additivo. Si raccomanda pertanto il monitoraggio della tossicità ematologica e l’eventuale aggiustamento della dose in caso di uso concomitante di questo farmaco e zidovudina.

L’uso concomitante di azatioprina o mercaptopurina può aumentare il rischio di reazioni avverse ematologiche, in particolare nei pazienti che assumono il farmaco per periodi prolungati e in quelli con un rischio aumentato di carenza di acido folico. Nei pazienti che assumono azatioprina o mercaptopurina, si deve valutare la possibilità di prescrivere un’alternativa al farmaco. Se il farmaco viene usato in combinazione con azatioprina o mercaptopurina, i pazienti devono essere monitorati per la tossicità ematologica.

A causa dell’effetto di risparmio del potassio del farmaco, si deve prestare cautela nell’uso concomitante con altri medicinali che aumentano il livello di potassio nel siero, come gli inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE) e i bloccanti dei recettori dell’angiotensina. Si raccomanda un controllo frequente del livello di potassio nel siero, specialmente nei pazienti con alterazioni preesistenti del potassio, insufficienza renale o nei pazienti che ricevono dosi elevate del farmaco.

L’uso concomitante con il presente farmaco può aumentare l’esposizione sistemica di medicinali trasportati tramite OCT2, come dofetilide, amantadina e memantina.

Il farmaco non deve essere usato in combinazione con dofetilide (vedi sezione «Controindicazioni»).

È stato dimostrato che il trimetoprim inibisce l’escrezione renale di dofetilide. Nell’uso concomitante di trimetoprim 160 mg in combinazione con sulfametossazolo 800 mg due volte al giorno e dofetilide 500 mcg due volte al giorno per 4 giorni, si è osservato un aumento dell’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) di dofetilide del 103% e della concentrazione massima nel plasma (Cmax) del 93%.

Dofetilide può causare un allungamento dell’intervallo QT con aritmie ventricolari gravi, inclusa la tachicardia ventricolare bidirezionale (tipo torsione di punta, torsades de pointes), direttamente dipendente dalla concentrazione plasmatica di dofetilide.

Nei pazienti che assumono amantadina o memantina, può aumentare il rischio di reazioni avverse neurologiche, come delirio e mioclonia. È stato riportato delirio tossico dopo l’assunzione concomitante del farmaco e amantadina.

L’uso concomitante con il farmaco può aumentare l’esposizione sistemica di medicinali metabolizzati principalmente tramite CYP2C8, in particolare paclitaxel, amiodarone, dapsona, repaglinide, rosiglitazone e pioglitazone.

Il paclitaxel e l’amiodarone hanno un indice terapeutico ristretto. Nei pazienti che assumono paclitaxel o amiodarone, si deve valutare la possibilità di prescrivere un antibiotico alternativo.

Sia la dapsona che il presente farmaco possono causare metemoglobinuria. Nei pazienti che assumono dapsona in combinazione con il presente farmaco, si deve monitorare la metemoglobinuria. Ove possibile, si deve considerare l’uso di alternative terapeutiche.

Interazioni farmacodinamiche e interazioni con meccanismo non chiarito.

Si deve evitare l’uso concomitante con clozapina, che può causare agranulocitosi.

Caratteristiche particolari dell'uso.

Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di allergia o asma bronchiale.

Tossicità respiratoria.

Durante il trattamento con sulfametossazolo in associazione con trimetoprim sono stati riportati casi molto rari ma gravi di tossicità respiratoria, talvolta evoluti in sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). L'insorgenza di manifestazioni polmonari come tosse, febbre e dispnea, con segni radiologici di infiltrati polmonari e peggioramento della funzionalità polmonare, possono essere segni premonitori di ARDS. In tali circostanze l'uso del medicinale deve essere interrotto e deve essere avviato un trattamento adeguato.

A seconda della dose e della durata del trattamento, il rischio di reazioni avverse gravi può aumentare nei pazienti anziani, nei pazienti con condizioni complicate come alterazioni della funzionalità epatica e/o renale, e nei pazienti che assumono contemporaneamente altri medicinali. Sono stati raramente riportati casi letali correlati a reazioni avverse, in particolare a seguito di alterazioni persistenti della formula ematica (discrasia), sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), eruzioni medicamentose con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e necrosi epatica fulminante.

Salvo in casi eccezionali, il medicinale non deve essere somministrato a pazienti con gravi alterazioni ematiche persistenti. In alcuni casi il medicinale è stato usato in pazienti in trattamento con agenti citotossici per leucemia, senza osservare effetti collaterali a carico del midollo osseo o del sangue periferico.

A causa della possibile emolisi, il medicinale non deve essere somministrato a pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato-deidrogenasi o con alcune emoglobinopatie (Hb-Zurigo, Hb-Colonia), salvo in casi di assoluta necessità e solo alle dosi minime.

Linfistiocitosi emofagocitaria (LHE).

Sono stati riportati molto raramente casi di linfistiocitosi emofagocitaria (LHE) in pazienti trattati con sulfametossazolo in associazione con trimetoprim. La linfistiocitosi emofagocitaria (LHE) è una sindrome da attivazione immunitaria patologica potenzialmente letale, caratterizzata da segni e sintomi clinici di infiammazione sistemica eccessiva (ad esempio febbre, epatosplenomegalia, ipertrigliceridemia, ipofibrinogenemia, elevati livelli sierici di ferritina, citopenia ed emofagocitosi). I pazienti che sviluppano segni precoci di attivazione immunitaria patologica devono essere immediatamente valutati. Se la diagnosi di LHE viene confermata, l'uso del medicinale deve essere interrotto.

Il trattamento deve essere immediatamente interrotto in caso di comparsa di eruzioni cutanee o di qualsiasi altra reazione avversa grave.

Per ridurre al minimo il rischio di reazioni avverse, la durata del trattamento con il medicinale deve essere la più breve possibile, in particolare nei pazienti anziani. In caso di alterazione della funzionalità renale, la posologia deve essere adeguata secondo le istruzioni riportate nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

La diarrea grave e persistente durante o dopo il trattamento può indicare colite pseudomembranosa, che richiede un trattamento urgente. In tali casi è necessario interrompere l'assunzione del medicinale e avviare le opportune indagini diagnostiche e terapeutiche (ad esempio somministrazione orale di vancomicina 250 mg quattro volte al giorno). I farmaci antiperistaltici sono controindicati in questi casi.

Se il medicinale viene assunto per un periodo prolungato, è necessario monitorare regolarmente l’emocromo. In caso di riduzione significativa del numero di elementi figurati del sangue al di sotto dei livelli normali, l’assunzione del medicinale deve essere interrotta.

Durante un trattamento prolungato è necessario monitorare la funzionalità renale e del sistema urinario, specialmente nei pazienti con alterazione della funzionalità renale.

Per prevenire lo sviluppo di cristalluria durante il trattamento, è necessario garantire un adeguato apporto di liquidi e una sufficiente diuresi.

Poiché il medicinale, come altri antibiotici, può ridurre l'efficacia dei contraccettivi orali, alle pazienti deve essere raccomandato di adottare misure contraccettive aggiuntive durante il trattamento.

Un trattamento prolungato con il medicinale può favorire la crescita eccessiva di microrganismi e funghi non sensibili. In caso di superinfezione è necessario avviare immediatamente un trattamento adeguato.

È necessaria cautela nel trattamento di pazienti con porfiria o alterazioni della funzionalità tiroidea.

Nei pazienti anziani o nei pazienti con alterazione della funzionalità renale possono verificarsi alterazioni ematiche indicative di carenza di acido folico. Tali alterazioni scompaiono dopo la somministrazione di acido folico.

È necessaria cautela nel trattamento di pazienti con ulteriori fattori di rischio per la carenza di acido folico, come il trattamento con fenitoina o altri antagonisti dell'acido folico e una nutrizione inadeguata.

Sono stati riportati casi di pancitopenia in pazienti che assumevano contemporaneamente trimetoprim e metotrexato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

È stato dimostrato che il trimetoprim influenza il metabolismo della fenilalanina. Tuttavia, ciò non riguarda i pazienti con fenilchetonuria che seguono una dieta appropriata.

I soggetti con acetilazione lenta possono avere un rischio aumentato di reazioni di idiosincrasia ai sulfamidici.

Il medicinale contiene metilparabene (E 218) e propilparabene (E 216), che possono causare reazioni allergiche (anche ritardate).

L'aspartame contenuto nel medicinale è un derivato della fenilalanina e può rappresentare un pericolo per i pazienti con fenilchetonuria.

Il medicinale contiene sorbitolo; pertanto, se il paziente ha una diagnosi di intolleranza a certi zuccheri, deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene 1,043 mmol (o 23,99 mg) di sodio in un misurino (5 ml di sospensione). È necessario prestare cautela nell'uso del medicinale nei pazienti che seguono una dieta controllata nel contenuto di sodio.

Il colorante giallo FCF (E 110) contenuto nel medicinale può causare reazioni allergiche.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Poiché il trimetoprim e il sulfametossazolo attraversano la barriera placentare e possono pertanto influire sul metabolismo dell'acido folico e causare kernittero, il medicinale non deve essere somministrato durante la gravidanza. Dosi molto elevate del medicinale hanno causato malformazioni negli animali, tipiche degli antagonisti dell'acido folico.

Esistono dati che indicano che il medicinale non comporta un rischio significativo di effetti teratogeni nell'uomo.

Allattamento. Poiché il trimetoprim e il sulfametossazolo passano nel latte materno, l’allattamento al seno durante il trattamento con il medicinale non è raccomandato.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Il medicinale generalmente non ha un effetto diretto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, esiste la possibilità che si verifichino effetti indesiderati a carico del sistema nervoso e psichici che possono influenzare tale capacità, in alcuni casi in modo significativo (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Modalità di somministrazione e posologia.

Agitare prima dell’uso. Assumere ogni 12 ore. Il medicinale è preferibile assumerlo dopo i pasti con un adeguata quantità di liquidi. Nelle infezioni acute il trattamento deve durare almeno 5 giorni.

Dosaggi nei bambini di età inferiore ai 12 anni:

Âge	Suspension, quantité de cuillères-mesures toutes les 12 heures
De 2 mois à 5 mois	½ (2,5 ml)
De 6 mois à 5 ans	1 (5 ml)
De 6 à 12 ans	2 (10 ml)

La posologia indicata per i bambini corrisponde approssimativamente a una dose giornaliera di 6 mg di trimetoprim e 30 mg di sulfametossazolo per chilogrammo di peso corporeo. Nei casi di infezioni gravi, le dosi possono essere aumentate del 50%.

Dosi in casi particolari.

Pazienti con polmonite causata da Pneumocystis carinii. La dose raccomandata è fino a 20 mg di trimetoprim e fino a 100 mg di sulfametossazolo per chilogrammo di peso corporeo al giorno, da assumere per via orale in dosi suddivise ogni 6 ore per 14 giorni. Le raccomandazioni generali relative alla dose massima in base al peso corporeo del paziente con polmonite causata da Pneumocystis carinii sono riportate nella tabella seguente:

Massa corporea, kg	Numero di cucchiai misurini di sospensione
8	1 (5 ml)
16	2 (10 ml)
24	3 (15 ml)
32	4 (20 ml)
40	5 (25 ml)
48	6 (30 ml)
64	8 (40 ml)
80	10 (50 ml)

Profilassi della polmonite causata da Pneumocystis carinii. Ai bambini si raccomanda una dose di trimetoprim di 150 mg/m²/die e di sulfametossazolo di 750 mg/m²/die, somministrata in due dosi uguali ogni 12 ore per 3 giorni consecutivi. La dose massima giornaliera non deve superare i 320 mg di trimetoprim e i 1600 mg di sulfametossazolo.

Nella tabella sottostante sono riportate le raccomandazioni generali sulla dose massima in base al peso corporeo dei pazienti con polmonite causata da Pneumocystis carinii:

Superficie corporea, m2	Numero di cucchiai misurini
0,26	½ (2,5 ml)
0,53	1 (5 ml)
1,06	2 (10 ml)

Dosaggio per pazienti con compromissione della funzione renale.

Clearance della creatinina	Regime posologico raccomandato
> 30 ml/min	Dose abituale
15–30 ml/min	Metà della dose abituale
< 15 ml/min	Non si raccomanda l'uso del medicinale

Pazienti in emodialisi. Se il medicinale è indicato nei pazienti in emodialisi, deve essere somministrato per la prima volta alla dose standard, quindi metà o un terzo della dose standard ogni 24-48 ore. È necessario garantire il monitoraggio della concentrazione del medicinale nel siero e la corrispondente correzione della dose.

Neonati e bambini. Il medicinale può essere utilizzato nei bambini di età compresa tra i 2 mesi e i 12 anni.

Il medicinale non deve essere somministrato ai neonati prematuri né ai neonati durante i primi 2 mesi di vita a causa del rischio aumentato di ittero nucleare (encefalopatia da bilirubina).

Overdose.

Sintomi. In caso di overdose acuta, possono manifestarsi i seguenti sintomi: nausea, vomito, diarrea, cefalea, vertigini, capogiri, disturbi cognitivi e visivi; nei casi gravi: cristalluria, ematuria, anuria.

Sintomi di overdose cronica: depressione del midollo osseo, manifestata da trombocitopenia, leucopenia, nonché altre alterazioni patologiche dell’emocromo dovute a carenza di acido folico.

Trattamento. In base ai sintomi, adottare le seguenti misure: evitare ulteriore assorbimento, aumentare l’escrezione renale mediante diuresi forzata (l’alcalinizzazione delle urine favorisce l’eliminazione del sulfametossazolo), emodialisi (l’emodialisi peritoneale non è efficace), monitoraggio degli indici ematici e dei livelli elettrolitici. In caso di alterazioni ematiche o ittero marcati, somministrare un trattamento specifico. Per contrastare l’effetto del trimetoprim sulla ematopoiesi, può essere somministrato folinato di calcio in dosi di 3-6 mg per via intramuscolare per 5-7 giorni.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati principali sono reazioni cutanee e disturbi gastrointestinali lievi.

Infezioni e infestazioni: infezioni fungine, in particolare candidosi.

Emolinfopoietico: prevalentemente neutropenia; leucopenia; granulocitopenia; trombocitopenia; eosinofilia; agranulocitosi; anemia (macroblastica, emolitica immune, aplastica); metemoglobinemia; pancitopenia. I più comuni cambiamenti ematici osservati erano lievi, asintomatici e reversibili dopo l’interruzione del farmaco.

Sistema immunitario: reazioni allergiche, in particolare: febbre, di solito associata a eruzioni cutanee; angioedema; orticaria; reazioni anafilattoidi e malattia da siero; periarterite nodosa; miocardite allergica, dermatite esfoliativa, lupus eritematoso sistemico.

*Alterazioni del sistema vascolare: con frequenza «non nota» – *shock circolatorio. Sono stati riportati casi di shock circolatorio, spesso associato a febbre e mancata risposta al trattamento standard per ipersensibilità, durante l’uso di sulfametossazolo + trimetoprim, soprattutto in pazienti immunocompromessi.

Disturbi del metabolismo: iponatriemia; aumento del livello di potassio nel siero ematico – in molti pazienti con polmonite da Pneumocystis carinii, alte dosi di trimetoprim causano un aumento progressivo ma reversibile della concentrazione di potassio nel siero ematico. Nei pazienti con alterazioni del metabolismo del potassio o insufficienza renale, o in quelli che assumono farmaci che inducono iperkaliemia, il trimetoprim può molto spesso causare iperkaliemia, anche alle dosi raccomandate. In tali pazienti è necessario effettuare un rigoroso monitoraggio del livello di potassio nel siero ematico.

Ipopoglicemia in pazienti non affetti da diabete mellito si sviluppa solitamente nei primi giorni di trattamento. Un rischio particolare riguarda i pazienti con alterata funzionalità renale, malattie epatiche o malnutrizione, nonché coloro che assumono alte dosi del farmaco.

Disturbi psichici: allucinazioni, depressione, apatia, insonnia, facile affaticabilità. Delirio e psicosi, in particolare in pazienti anziani; psicosi acuta.

Sistema nervoso: neuropatia (incluso nevrite periferico e parestesie), uveite. Meningite asettica o sintomi simili alla meningite, atassia, convulsioni, cefalea, vertigini, acufeni, tremore a riposo di tipo parkinsoniano, talvolta associato ad apatia, clono delle piante dei piedi e andatura con base ampia.

Apparato respiratorio: pneumonite con infiltrazione eosinofila.

Apparato gastrointestinale: nausea con o senza vomito, anoressia, stomatite, glossite, diarrea, enterocolite pseudomembranosa, pancreatite, inclusa pancreatite acuta in pazienti gravemente malati.

Sistema epatobiliare: epatite (inclusa forma grave), epatite fulminante, necrosi epatica, sindrome da scomparsa dei dotti biliari, aumento dei livelli degli enzimi epatici/transaminasi, bilirubina, colestasi, ittero colestatico.

Effetti indesiderati nei pazienti HIV positivi. I pazienti con infezione da HIV, con frequenti malattie concomitanti e trattamenti associati, ricevono solitamente una profilassi prolungata o il trattamento della polmonite da Pneumocystis carinii (Pneumocystis jiroveci) con alte dosi del farmaco. Oltre a un numero limitato di effetti indesiderati aggiuntivi, il profilo di effetti indesiderati in questi pazienti è simile a quello osservato nella popolazione di pazienti non HIV positivi. Tuttavia, alcuni effetti indesiderati si verificano più frequentemente e sono spesso più gravi, tanto da richiedere l’interruzione del trattamento in alcuni pazienti. In particolare, sono stati osservati con maggiore frequenza o in aggiunta i seguenti effetti indesiderati:

Pelle: eruzioni cutanee (incluso eruzioni maculopapulari, di solito pruriginose). Questi effetti indesiderati sono nella maggior parte dei casi lievi e scompaiono rapidamente dopo l’interruzione del farmaco. Come con altri medicinali contenenti sulfonilamide, reazioni indesiderate molto rare includono eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), eruzione medicamentosa con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), porpora, porpora di Schönlein-Henoch, fotosensibilità;

Apparato muscoloscheletrico: artralgia, mialgia, rabdomiolisi;

Renale e delle vie urinarie: alterazione della funzione renale e insufficienza renale, oliguria, anuria, nefrite interstiziale, aumento dell’azotemia, aumento della creatininemia, cristalluria. Le sulfonilamide possono aumentare l’effetto diuretico, in particolare nei pazienti con edemi dovuti a malattie cardiovascolari.

Periodo di validità: 2 anni.

Condizioni di conservazione: conservare nell’imballaggio originale alla temperatura da 2 °C a 8 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento: 100 ml in flacone con misurino in scatola.

Categoria di prescrizione: soggetto a prescrizione medica.

Produttore: Società a responsabilità limitata «Farmaceutica «Zdorovya».

Indirizzo del produttore e sede dell’attività: Ucraina, 61013, regione di Kharkiv, città di Kharkiv, via Shevchenka, 22.