Azéonam

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE AZEONAM (AZEONAM)

Composizione:

principio attivo: aztreonam;

1 flaconcino contiene aztreonam 1 g;

eccipiente: L-arginina.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per iniezione o infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere cristallina bianca inodore.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antimicrobici per uso sistemico.

Codice ATC J01D F01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Azéonam è un antibiotico beta-lattamico monociclico dotato di potente attività battericida nei confronti di un ampio spettro di microrganismi aerobi Gram-negativi. A differenza della maggior parte degli antibiotici beta-lattamici, non è un induttore dell'attività delle beta-lattamasi in vitro. Azéonam è generalmente attivo in vitro nei confronti di microrganismi aerobi resistenti i cui enzimi beta-lattamasi idrolizzano altri antibiotici.

Farmacocinetica.

Infusioni endovenose singole di 30 minuti di 0,5 g, 1,0 g e 2,0 g in volontari sani hanno determinato livelli massimi nel plasma di 54, 90 e 204 mg/l; iniezioni endovenose singole di 3 minuti delle stesse dosi hanno determinato picchi di concentrazione di 58, 125 e 242 mg/l. Le concentrazioni massime di aztreonam si raggiungono circa un'ora dopo la somministrazione intramuscolare. Dopo somministrazione di dosi singole identiche per via intramuscolare e endovenosa, le concentrazioni nel plasma dopo 1 ora (1,5 ore dall'inizio dell'infusione endovenosa) risultano comparabili.

La semivita di eliminazione plasmatica media di aztreonam è di circa 1,7 ore nei pazienti con funzionalità renale normale, indipendentemente dalla dose e dalla via di somministrazione. In volontari sani, il 60–70% della dose singola somministrata per via intramuscolare o endovenosa viene escreta nelle urine entro 8 ore, con eliminazione praticamente completata entro 12 ore.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Azéonam è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni causate da microrganismi aerobi Gram-negativi sensibili:

• Infezioni del tratto urinario, inclusi pielonefrite, cistite (iniziale e ricorrente) e batteriuria asintomatica, in particolare quelle causate da microrganismi resistenti ad aminoglicosidi, cefalosporine o penicilline.
• Gonorrea: infezione urinogenitale o anorettale acuta non complicata causata da ceppi di N. gonorrhoeae produttori o non produttori di beta-lattamasi.
• Infezioni delle basse vie respiratorie, inclusi polmonite, bronchite e infezioni polmonari in pazienti con fibrosi cistica.
• Bacteriemia/sepsi.
• Meningite causata da Haemophilus influenzae o Neisseria meningitidis. Poiché aztreonam agisce esclusivamente su microrganismi Gram-negativi, non deve essere utilizzato come terapia iniziale empirica monoterapica; tuttavia, può essere somministrato in associazione con un antibiotico attivo contro microrganismi Gram-positivi finché non sono disponibili i risultati dei test di sensibilità.
• Infezioni ossee e articolari.
• Infezioni della cute e dei tessuti molli, inclusi quelli associati a ferite post-chirurgiche, ulcere e ustioni.
• Infezioni intra-addominali: peritonite.
• Infezioni ginecologiche: salpingite, endometrite e parametrite.

Azéonam è indicato come terapia di supporto in interventi chirurgici per il trattamento di infezioni causate da organismi sensibili, inclusi ascessi, infezioni associate a perforazione di organi cavi, infezioni cutanee e infezioni delle superfici sierose.

È necessario effettuare esami batteriologici per identificare il microrganismo responsabile e la sua sensibilità all'aztreonam. La terapia può essere iniziata prima di ottenere i risultati dei test di sensibilità.

Nei pazienti con rischio di infezione da patogeni resistenti, è opportuno somministrare un trattamento antibiotico aggiuntivo in associazione ad Azéonam per garantire una copertura ampia fino all'identificazione e alla determinazione della sensibilità degli agenti eziologici. Sulla base di tali risultati, deve essere proseguita un'adeguata terapia antibatterica.

Nei pazienti con infezioni gravi da Pseudomonas, può essere indicato un trattamento concomitante con Azéonam e un aminoglicoside, grazie all'effetto sinergico. Se si prevede una terapia concomitante per questi pazienti, devono essere effettuati test di sensibilità in vitro per valutare l'attività della terapia combinata. Durante la terapia con aminoglicosidi, è necessario effettuare il consueto monitoraggio dei livelli ematici e della funzionalità renale.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Azéonam è controindicato durante la gravidanza. L'aztreonam attraversa la placenta e raggiunge la circolazione fetale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

L'assunzione concomitante di probenecid o furosemide con aztreonam determina un aumento clinicamente non significativo della concentrazione ematica di aztreonam.

A causa dell'induzione di beta-lattamasi, alcuni antibiotici (ad esempio cefoxitin, imipenem) hanno dimostrato di esercitare un effetto antagonista nei confronti di molti beta-lattamici, inclusi aztreonam, contro determinati aerobi Gram-negativi come Enterobacter species e Pseudomonas species.

Quando si somministrano contemporaneamente anticoagulanti, è necessario effettuare un adeguato monitoraggio. Potrebbe essere richiesto un aggiustamento della dose degli anticoagulanti orali per mantenere il livello desiderato di anticoagulazione (vedere le sezioni «Precauzioni per l'uso» e «Effetti indesiderati»).

Studi farmacocinetici con dose singola non hanno evidenziato interazioni significative tra aztreonam e gentamicina, cefradina, clindamicina o metronidazolo.

A differenza degli antibiotici a spettro ampio, aztreonam non altera la normale flora anaerobica intestinale. Non sono stati riportati effetti simili al disulfiram con l'assunzione di alcol.

Caratteristiche d'uso.

Reazioni allergiche

È necessario somministrare con cautela antibiotici e altri medicinali a pazienti con anamnesi di reazioni allergiche a composti strutturalmente affini. In caso di reazione allergica, si deve interrompere l'assunzione del medicinale e iniziare un'adeguata terapia di supporto. Le reazioni gravi di ipersensibilità possono richiedere l'amministrazione di adrenalina e altre misure di emergenza. Studi specifici non hanno evidenziato una sensibilità crociata significativa tra aztreonam e anticorpi diretti contro penicilline o cefalosporine. L'incidenza di ipersensibilità all'aztreonam negli studi clinici è stata bassa; tuttavia, in attesa di ulteriori dati, si raccomanda cautela nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità agli antibiotici beta-lattamici.

Insufficienza renale/epatica

Durante l'uso di beta-lattamici, in particolare di aztreonam, sono state osservate encefalopatie (ad esempio confusione mentale, alterazione della coscienza, epilessia, disturbi del movimento), soprattutto in pazienti con alterazioni della funzionalità renale e in caso di sovradosaggio di beta-lattamici.

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica e renale si raccomanda un adeguato monitoraggio durante il trattamento.

Disturbi gravi ematici/epidermici

Durante l'uso di aztreonam sono stati segnalati gravi disturbi ematici (inclusa pancitopenia) e cutanei (inclusa necrolisi epidermica tossica). In caso di gravi alterazioni cutanee o ematologiche, si raccomanda l'interruzione del trattamento con aztreonam.

Convulsioni

Durante il trattamento con beta-lattamici, inclusi aztreonam, sono state segnalate raramente convulsioni (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Diarrhea associata a Clostridium difficile

La diarrea associata a Clostridium difficile (CDAD) è stata osservata con quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusi aztreonam. Può variare in gravità, da diarrea lieve a colite con esito fatale. La diagnosi di CDAD deve essere considerata in tutti i pazienti con diarrea dopo l'assunzione di antibiotici. È necessaria un'accurata anamnesi, poiché la CDAD può manifestarsi fino a 2 mesi dopo la somministrazione di agenti antibatterici. Se si sospetta o si conferma CDAD, potrebbe essere necessario interrompere gli antibiotici non diretti contro C. difficile. Non devono essere somministrati farmaci che inibiscono la peristalsi intestinale.

La terapia concomitante con altri agenti antimicrobici e aztreonam è raccomandata come trattamento iniziale nei pazienti a rischio di infezioni da patogeni non sensibili all'aztreonam.

Come per altri antibiotici, nel trattamento delle esacerbazioni polmonari nei pazienti affetti da fibrosi cistica, pur osservando generalmente un miglioramento clinico, non si riesce a ottenere un'erradicazione batterica duratura.

Crescita eccessiva di microrganismi non sensibili

La terapia con il medicinale può provocare una crescita eccessiva di microrganismi non sensibili, inclusi microrganismi Gram-positivi e funghi. In caso di superinfezione durante il trattamento, si devono adottare misure appropriate. Negli studi comparativi, il numero di pazienti trattati per superinfezione è stato simile a quello del gruppo di controllo.

Allungamento del tempo di protrombina / aumento dell'attività degli anticoagulanti orali

Raramente è stato osservato un allungamento del tempo di protrombina in pazienti trattati con aztreonam. Inoltre, nei pazienti in terapia con antibiotici, inclusi i beta-lattamici, sono stati riportati numerosi casi di aumento dell'attività degli anticoagulanti orali. Infezioni gravi o infiammazioni, età avanzata e condizioni generali del paziente sono fattori di rischio. Quando si somministrano concomitantemente anticoagulanti, è necessario un adeguato monitoraggio. Potrebbe essere richiesto un aggiustamento della dose degli anticoagulanti orali per mantenere il livello desiderato di anticoagulazione (vedere sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

Uso concomitante con aminoglicosidi

Se gli aminoglicosidi vengono somministrati contemporaneamente all'aztreonam, specialmente con alte dosi iniziali o con terapie prolungate, si deve monitorare la funzionalità renale a causa della potenziale nefrotossicità e ototossicità degli antibiotici aminoglicosidici.

Bambini

I dati sulla sicurezza ed efficacia nei neonati di età inferiore a una settimana sono limitati; pertanto, l'opportunità di utilizzare il medicinale Azéonam in questi pazienti richiede una valutazione accurata.

Arginina

Aztreonam per iniezione contiene arginina. Studi nei neonati con basso peso alla nascita hanno mostrato che l'arginina somministrata nell'ambito di aztreonam può causare un aumento dei livelli ematici di arginina, insulina e bilirubina indiretta. Le conseguenze dell'assunzione di questa aminoacido durante il trattamento dei neonati non sono state completamente chiarite.

Effetto sui risultati dei test sierologici

Durante il trattamento con aztreonam può verificarsi un risultato positivo nel test diretto o indiretto di Coombs.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Aztreonam è controindicato durante la gravidanza. Aztreonam attraversa la placenta e raggiunge la circolazione fetale.

Non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati in donne in gravidanza. Negli studi effettuati su ratti e conigli gravidi, ai quali è stata somministrata una dose fino a 15 volte superiore alla dose massima raccomandata nell'uomo, non sono stati osservati segni di embrio- o fetotossicità né di teratogenicità. Poiché i risultati degli studi sugli animali non sono sempre applicabili all'uomo, aztreonam deve essere somministrato durante la gravidanza solo in caso di stretta necessità.

Allattamento. Aztreonam passa nel latte materno in concentrazioni inferiori all'1% di quelle nel sangue materno. Le donne devono astenersi dall'allattamento durante il trattamento con aztreonam.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o sull'uso di macchinari.

Questo medicinale può influire in modo significativo sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari in caso di insorgenza di encefalopatia (vedere sezioni «Caratteristiche d'uso» e «Sovradosaggio»).

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale deve essere somministrato per via intramuscolare o per iniezione endovenosa oppure per infusione endovenosa. La somministrazione intramuscolare deve avvenire mediante iniezione profonda in un grosso gruppo muscolare, come il quadrante superiore del muscolo gluteo massimo o la faccia laterale della coscia.

Adulti

Il dosaggio di aztreonam varia da 1 a 8 g al giorno, suddivisi in somministrazioni equamente distribuite. Il dosaggio abituale è compreso tra 3 e 4 g al giorno. La dose massima raccomandata è di 8 g al giorno. Il dosaggio e la via di somministrazione devono essere determinati in base alla sensibilità dei microrganismi, alla gravità dell'infezione e alle condizioni del paziente.

Dosaggi raccomandati per gli adulti

La via endovenosa è raccomandata per i pazienti che richiedono dosi singole superiori a 1 g, nonché per i pazienti con setticemia batterica, ascesso parenchimale localizzato (ad esempio, ascesso intra-addominale), peritonite, meningite, altre infezioni sistemiche gravi o infezioni potenzialmente letali.

Pazienti anziani

La funzionalità renale è il principale fattore che determina il dosaggio nei soggetti anziani; questi pazienti possono presentare una ridotta funzionalità renale. La creatinina sierica può non essere un indicatore accurato dello stato renale. Pertanto, come per l'uso di tutti gli altri antibiotici eliminati attraverso i reni, è necessario determinare la clearance della creatinina e, se necessario, adattare la dose.

I pazienti anziani generalmente presentano una clearance della creatinina superiore a 30 ml/min e devono quindi ricevere la dose raccomandata normale. Se la clearance della creatinina è inferiore a 30 ml/min, lo schema posologico deve essere adattato (vedere la sezione «Insufficienza renale»).

Insufficienza renale

L'eliminazione dell'aztreonam dal siero può essere prolungata nei pazienti con insufficienza renale transitoria o cronica; pertanto, dopo una dose iniziale standard, la posologia dell'aztreonam deve essere dimezzata nei pazienti con livelli di creatinina compresi tra 10 e 30 ml/min/1,73 m².

Ai pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min/1,73 m²) in emodialisi deve essere somministrata inizialmente la dose standard. La dose di mantenimento deve corrispondere a un quarto della dose iniziale standard, da somministrare con l'intervallo fisso abituale di 6, 8 o 12 ore. Per infezioni gravi o potenzialmente letali, oltre alle dosi di mantenimento, deve essere somministrata un'ottava parte della dose iniziale dopo ogni seduta di emodialisi.

Insufficienza epatica

Per il trattamento prolungato di pazienti con disturbi cronici della funzionalità epatica con cirrosi, si raccomanda una riduzione della dose del 20-25%, specialmente nei casi di cirrosi alcolica e quando anche la funzionalità renale è compromessa.

Bambini

La dose abituale per bambini di età superiore a 1 settimana è di 30 mg/kg ogni 6 o 8 ore. In caso di infezioni gravi, ai pazienti di età superiore a 2 anni si raccomanda di somministrare 50 mg/kg ogni 6 o 8 ore. La dose raccomandata per tutti i pazienti nel trattamento delle infezioni causate da P. aeruginosa è di 50 mg/kg ogni 6-8 ore.

La dose giornaliera massima nei bambini non deve superare la dose massima raccomandata per gli adulti.

Non sono disponibili informazioni sulla posologia per neonati di età inferiore a 1 settimana.

Ricostituzione

Il medicinale per infusione o iniezione in polvere per soluzione iniettabile Azéonam 1 g è fornito in fiale da 20 ml.

Dopo l'aggiunta del solvente, il contenuto della fiala deve essere agitato vigorosamente e immediatamente.

Le fiale con il prodotto ricostituito sono destinate all'uso monouso; qualsiasi residuo di soluzione dopo la somministrazione di una dose deve essere eliminato.

A seconda del tipo e della quantità di solvente, il pH varia tra 4,5 e 7,5 e il colore può variare da incolore a giallo paglierino chiaro, potendo assumere una leggera sfumatura rosa in seguito a sedimentazione; tuttavia, ciò non influisce sull'efficacia del prodotto.

Per iniezione intramuscolare: aggiungere almeno 3 ml di acqua per preparazioni iniettabili o cloruro di sodio 0,9 % per iniezioni per ogni grammo di aztreonam e agitare bene.

Per iniezione endovenosa: aggiungere al contenuto del flaconcino 6-10 ml di acqua per preparazioni iniettabili e agitare bene. Somministrare lentamente direttamente in vena per 3-5 minuti.

Per infusione endovenosa: aggiungere almeno 3 ml di acqua per preparazioni iniettabili per ogni grammo di aztreonam e agitare bene. Questa soluzione iniziale deve essere diluita con un’adeguata soluzione per infusione fino a una concentrazione finale inferiore al 2 % m/v (almeno 50 ml di soluzione per grammo di aztreonam). L’infusione deve essere effettuata nell’arco di 20-60 minuti.

Soluzioni per infusione appropriate:

soluzione 0,9 % di cloruro di sodio per iniezione;

soluzione 5 % di glucosio per infusione endovenosa;

mannitolo 5 % o 10 % per infusione endovenosa;

lattato di sodio per infusione endovenosa;

soluzione 0,9 %, 0,45 % o 0,2 % di cloruro di sodio e soluzione 5 % di glucosio per infusione endovenosa;

soluzione di Ringer per iniezione;

soluzione di Hartmann per iniezione.

Un set per il controllo del volume di somministrazione può essere utilizzato per aggiungere la soluzione iniziale di aztreonam a una soluzione per infusione compatibile. Quando si utilizza un connettore a Y, si deve prestare particolare attenzione al calcolo del volume della soluzione di aztreonam necessario per somministrare l’intera dose.

Le soluzioni per infusione endovenosa di aztreonam per iniezione, preparate con soluzione 0,9 % di cloruro di sodio per iniezione o con soluzione 5 % di glucosio per somministrazione endovenosa, contenute in contenitori di PVC o in vetro, a cui sono stati aggiunti fosfato di clindamicina, solfato di gentamicina, solfato di tobramicina o cefazolina sodica alle concentrazioni comunemente utilizzate in ambito clinico, mantengono la loro stabilità per 24 ore in frigorifero (2-8 °C). La miscela di ampicillina sodica con aztreonam in soluzione 0,9 % di cloruro di sodio per iniezione mantiene la sua stabilità per 24 ore in frigorifero (2-8 °C); la soluzione di glucosio 5 % per somministrazione endovenosa mantiene la sua stabilità per 8 ore in frigorifero.

Nel caso in cui aztreonam e metronidazolo debbano essere utilizzati contemporaneamente, devono essere somministrati separatamente, poiché dopo la conservazione di soluzioni contenenti la combinazione dei due prodotti si verifica una colorazione rosso ciliegia.

Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuto derivato deve essere smaltito in conformità alle norme vigenti.

Bambini.

I dati sulla sicurezza ed efficacia dell’aztreonam nei neonati di età inferiore a 1 settimana sono limitati; pertanto, l’opportunità di utilizzare il medicinale Azéonam in questi pazienti richiede una valutazione accurata.

Sovradosaggio.

La terapia con beta-lattamici, inclusi aztreonam, può causare encefalopatia (ad esempio, confusione mentale, alterazione della coscienza, epilessia, disturbi del movimento), specialmente nei pazienti con compromissione della funzionalità renale e in caso di sovradosaggio di beta-lattamici.

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio. Se necessario, l’aztreonam può essere rimosso dal siero ematico mediante emodialisi e/o dialisi peritoneale. L’aztreonam può inoltre essere rimosso dal siero ematico mediante filtrazione ematica artero-venosa continua.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono elencati per sistemi e organi in base al MedDRA [Medical Dictionary for Regulatory Activities]. La frequenza è definita secondo le seguenti categorie: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1000); molto raro (<1/10.000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

* Di solito reversibile durante il trattamento e senza segni o sintomi evidenti di disfunzione epatobiliare.

1 Vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale».

Segnalazione degli effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di mantenere un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetto effetto indesiderato o mancanza di efficacia del medicinale tramite il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

La soluzione ricostituita deve essere conservata a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C per un massimo di 18 ore.

Incompatibilità.

Azéonam non deve essere mescolato con altri farmaci, antibiotici o solventi, eccetto quelli elencati nella sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio».

Nel caso di infusione intermittente di Azéonam e di un altro farmaco attraverso lo stesso tubo, il tubo deve essere risciacquato prima e dopo la somministrazione di Azéonam con una soluzione infusione compatibile con entrambe le soluzioni medicinali. I farmaci non devono essere somministrati contemporaneamente.

Confezionamento.

1 g di medicinale in un flaconcino di vetro chiuso con tappo di gomma e capsula di alluminio con componente «flip-off», un flaconcino per confezione.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

"Venus Remedies Limited".

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Hill Top Industrial Estate, Jarmajgari, ERIR Phase-1 (Ext.), Batholi Kalan, Baddi, Dist. Solan, Himachal Pradesh, 173205, India.

Richiedente.

Ananta Medikear Ltd.

Sede del richiedente.

Suite 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, Londra, Regno Unito.