Atrogrel

ISTRUZIONI PER L’USO MEDICO DEL MEDICINALE ATROGREL

Composizione:

Principio attivo: clopidogrel;

1 compressa contiene clopidogrel bisolfato 98 mg, equivalente a clopidogrel 75 mg;

Eccipienti: mannite (E 421); cellulosa microcristallina; idrossipropilcellulosa;

macrogol 6000; olio di ricino idrogenato; crospovidone; biossido di silicio colloidale anidro;

Film coating: Opadry II rosa (idrossipropilmetilcellulosa; lattosio monoidrato; biossido di titanio (E 171); triacetina; ossido di ferro rosso (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse di forma rotonda, con superficie biconvessa, rivestite con un film di colore rosa.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antitrombotici. Antiaggreganti. Codice ATC B01A C04.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Il clopidogrel inibisce selettivamente il legame dell’adenosindifosfato (ADP) con il recettore sulla superficie delle piastrine e l’attivazione successiva del complesso GPIIb/IIIa indotta dall’ADP, inibendo così l’aggregazione piastrinica. Per sviluppare un’inibizione efficace dell’aggregazione piastrinica è necessaria la biotrasformazione del clopidogrel. Il clopidogrel inibisce anche l’aggregazione piastrinica indotta da altri agonisti, bloccando l’attivazione piastrinica mediata dal rilascio di ADP. Il clopidogrel modifica irreversibilmente i recettori dell’ADP sulle piastrine. Di conseguenza, le piastrine che hanno interagito con il clopidogrel rimangono modificate per tutta la durata del loro ciclo vitale. La funzione piastrinica normale si ripristina con una velocità corrispondente al tasso di rinnovamento delle piastrine.

Già dal primo giorno di trattamento con dosi giornaliere ripetute di 75 mg si osserva un significativo rallentamento dell’aggregazione piastrinica indotta dall’ADP. Questo effetto aumenta progressivamente e si stabilizza tra il 3° e il 7° giorno. A regime stabile, il livello medio di inibizione dell’aggregazione con una dose giornaliera di 75 mg è compreso tra il 40% e il 60%. L’aggregazione piastrinica e la durata del sanguinamento tornano ai livelli iniziali in media entro 5 giorni dal termine del trattamento.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale di una singola dose o di dosi ripetute di 75 mg al giorno, il clopidogrel viene rapidamente assorbito. Le concentrazioni plasmatiche massime del clopidogrel invariato (circa 2,2–2,5 ng/ml dopo una singola dose orale di 75 mg) vengono raggiunte circa 45 minuti dopo l’assunzione. L’assorbimento è di almeno il 50%, in base all’escrezione urinaria dei metaboliti del clopidogrel.

Distribuzione. Il clopidogrel e il suo principale metabolita (inattivo) circolante nel sangue si legano in vitro in modo reversibile alle proteine plasmatiche umane (rispettivamente al 98% e al 94%). Questo legame rimane non saturabile in vitro in un ampio intervallo di concentrazioni.

Metabolismo. Il clopidogrel viene ampiamente metabolizzato nel fegato. In vitro e in vivo esistono due principali vie metaboliche: una coinvolge le esterasi, che determinano l’idrolisi con formazione di un derivato acido carbossilico inattivo (che rappresenta l’85% di tutti i metaboliti circolanti nel plasma), e l’altra coinvolge gli enzimi del sistema del citocromo P450. Inizialmente, il clopidogrel viene trasformato in un metabolita intermedio, il 2-oxo-clopidogrel. Successivamente, il 2-oxo-clopidogrel viene ulteriormente metabolizzato a un derivato tiolico, ovvero il metabolita attivo. In vitro, questa via metabolica è mediata dagli enzimi CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 e CYP2B6. Il metabolita attivo del clopidogrel (derivato tiolico), isolato in vitro, si lega rapidamente e irreversibilmente ai recettori piastrinici, impedendo così l’aggregazione piastrinica.

Eliminazione. Entro 120 ore dopo la somministrazione orale di clopidogrel marcatore con 14C nell’uomo, circa il 50% della radioattività viene eliminata con le urine e circa il 46% con le feci. Dopo somministrazione orale di una singola dose di 75 mg, il periodo di emivita del clopidogrel è di circa 6 ore. Il periodo di emivita del principale metabolita (inattivo) circolante nel sangue è di 8 ore dopo somministrazione singola e ripetuta.

Farmacogenetica. È noto che il clopidogrel viene attivato da diversi enzimi polimorfici del citocromo P450. Il CYP2C19 partecipa alla formazione sia del metabolita attivo che del metabolita intermedio 2-oxo-clopidogrel. La farmacocinetica del metabolita attivo del clopidogrel e gli effetti antiaggreganti, misurati mediante aggregazione piastrinica ex vivo, variano in base al genotipo CYP2C19. L’allele CYP2C19*1 corrisponde a un metabolismo completamente funzionante, mentre gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 corrispondono a un metabolismo non funzionante. Gli alleli CYP2C19*2 e CYP2C19*3 sono responsabili della maggior parte degli alleli a funzione ridotta nei pazienti di razza caucasica (85%) e mongoloide (99%) con metabolismo ridotto. Altri alleli associati all’assenza o riduzione del metabolismo sono molto meno comuni. Tra questi vi sono CYP2C19*4, *5, *6, *7 e *8, ma sono rari nella popolazione generale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione delle manifestazioni di aterotrombosi negli adulti:

• in pazienti che hanno avuto un infarto miocardico (inizio del trattamento: entro alcuni giorni, ma non oltre 35 giorni dall’insorgenza), ictus ischemico (inizio del trattamento: entro 7 giorni, ma non oltre 6 mesi dall’insorgenza) o che presentano malattia arteriosa periferica (coinvolgimento delle arterie e aterotrombosi dei vasi delle estremità inferiori);
• in pazienti con sindrome coronarica acuta:
  • senza elevazione del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onda Q), compresi i pazienti sottoposti ad angioplastica coronarica percutanea con impianto di stent – in associazione con acido acetilsalicilico (AAS);
  • con infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST – in associazione con acido acetilsalicilico (in pazienti sottoposti a terapia farmacologica standard e per i quali è indicata la terapia trombolitica).

Prevenzione delle complicanze aterotrombotiche e tromboemboliche nella fibrillazione atriale.

Clopidogrel in associazione con AAS è indicato in pazienti adulti con fibrillazione atriale che presentano almeno un fattore di rischio per complicanze vascolari, nei quali è controindicato il trattamento con antagonisti della vitamina K (AVK) e che hanno un basso rischio di sanguinamento, per la prevenzione delle complicanze aterotrombotiche e tromboemboliche, compreso l’ictus.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti. Insufficienza epatica grave. Emorragia acuta (ad esempio, ulcera peptica o emorragia intracranica).

Interazioni con altri medicinali e altri tipi di interazioni.

Anticoagulanti orali. L’uso concomitante di Atrogrel con anticoagulanti orali non è raccomandato poiché tale combinazione può aumentare l’intensità dell’emorragia (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Sebbene l’assunzione di clopidogrel alla dose di 75 mg al giorno non alteri il profilo farmacocinetico di S-varfarina né il rapporto normalizzato internazionale (INR) in pazienti in trattamento prolungato con varfarina, l’uso concomitante di clopidogrel e varfarina aumenta il rischio di emorragia a causa dell’effetto indipendente sui processi emostatici.

Inibitori dei recettori glicoproteici IIb/IIIa. Clopidogrel deve essere somministrato con cautela ai pazienti che ricevono inibitori dei recettori glicoproteici IIb/IIIa (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Acido acetilsalicilico (AAS). L’acido acetilsalicilico non modifica l’effetto inibitorio del clopidogrel sull’aggregazione piastrinica indotta da ADP, ma clopidogrel potenzia l’effetto dell’AAS sull’aggregazione piastrinica indotta da collagene. Tuttavia, l’assunzione concomitante di 500 mg di AAS due volte al giorno per un giorno non ha causato un aumento clinicamente significativo del tempo di sanguinamento prolungato a seguito dell’assunzione di clopidogrel. Poiché è possibile un’interazione farmacodinamica tra clopidogrel e acido acetilsalicilico con aumento del rischio di emorragia, l’uso concomitante di questi farmaci richiede cautela (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Nonostante ciò, clopidogrel e AAS possono essere utilizzati in associazione fino a 1 anno (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Eparina. Esistono dati che indicano che clopidogrel non richiede aggiustamenti della dose di eparina e non altera l’effetto dell’eparina sulla coagulazione. L’uso concomitante di eparina non ha modificato l’effetto inibitorio di clopidogrel sull’aggregazione piastrinica. Poiché è possibile un’interazione farmacodinamica tra clopidogrel ed eparina con aumento del rischio di emorragia, l’uso concomitante di questi farmaci richiede cautela.

Farmaci trombolitici. Nei pazienti con infarto miocardico acuto, l’uso concomitante di clopidogrel, agenti trombolitici fibrino-specifici o non fibrino-specifici ed eparine ha mostrato una frequenza di emorragie clinicamente significative simile a quella osservata con l’uso concomitante di agenti trombolitici ed eparine insieme ad AAS.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). L’uso concomitante di clopidogrel e naprossene aumenta il numero di emorragie gastrointestinali occulte. Tuttavia, a causa della mancanza di studi sull’interazione del farmaco con altri FANS, non è ancora chiaro se il rischio di emorragia gastrointestinale aumenti con tutti i FANS. Pertanto, è necessaria cautela nell’uso concomitante di FANS, in particolare inibitori della COX-2, con clopidogrel (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Uso concomitante con altri farmaci. Poiché clopidogrel viene trasformato nel suo metabolita attivo in parte tramite l’azione del CYP2C19, l’uso di farmaci che riducono l’attività di questo enzima probabilmente porterà a una riduzione della concentrazione del metabolita attivo di clopidogrel nel plasma e a una riduzione dell’efficacia clinica. Si deve evitare l’uso concomitante di farmaci che inibiscono l’attività del CYP2C19.

I farmaci che inibiscono l’attività del CYP2C19 includono omeprazolo, esomeprazolo, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemide, voriconazolo, fluconazolo, ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina, carbamazepina, osscarbazepina e cloramfenicolo.

Inibitori della pompa protonica (IPP). Omeprazolo alla dose di 80 mg una volta al giorno, quando somministrato contemporaneamente a clopidogrel o entro 12 ore tra i due farmaci, riduce la concentrazione del metabolita attivo nel sangue del 45 % (dose di carico) e del 40 % (dose di mantenimento). Questa riduzione è accompagnata da una diminuzione dell’inibizione dell’aggregazione piastrinica del 39 % (dose di carico) e del 21 % (dose di mantenimento). Si prevede che l’interazione tra esomeprazolo e clopidogrel sia analoga.

Studi osservazionali e clinici hanno fornito dati contrastanti riguardo alle conseguenze cliniche di queste interazioni farmacocinetiche (FK) e farmacodinamiche (FD) in termini di sviluppo di complicanze cardiovascolari maggiori. Come misura precauzionale, non si deve usare omeprazolo o esomeprazolo contemporaneamente a clopidogrel (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Una riduzione meno marcata delle concentrazioni del metabolita nel sangue è stata osservata con l’uso di pantoprazolo o lansoprazolo.

Con l’uso concomitante di pantoprazolo alla dose di 80 mg una volta al giorno, le concentrazioni plasmatiche del metabolita attivo sono diminuite del 20 % (dose di carico) e del 14 % (dose di mantenimento). Questa riduzione è stata accompagnata da una diminuzione media dell’inibizione dell’aggregazione piastrinica del 15 % e dell’11 % rispettivamente. I risultati ottenuti indicano la possibilità di utilizzare clopidogrel e pantoprazolo in associazione.

Non ci sono evidenze che altri farmaci che riducono la produzione di acido gastrico, come gli antagonisti H2 (tranne la cimetidina, che è un inibitore del CYP2C9) o gli antiacidi, influenzino l’attività antiaggregante di clopidogrel.

Combinazione con altri farmaci. Non è stata osservata un’interazione farmacodinamica clinicamente significativa quando clopidogrel è stato somministrato contemporaneamente ad atenololo, nifedipino o a entrambi i farmaci. Inoltre, l’attività farmacodinamica di clopidogrel è praticamente invariata quando somministrato contemporaneamente a fenobarbital, cimetidina o estrogeni.

La farmacocinetica di digossina e teofillina non è modificata dall’assunzione concomitante di clopidogrel. Gli antiacidi non influenzano il grado di assorbimento di clopidogrel.

I metaboliti carbossilici di clopidogrel possono inibire l’attività del citocromo P450 2C9. Potenzialmente, ciò può portare ad un aumento dei livelli plasmatici di farmaci come fenitoina e tolbutamide, e di FANS metabolizzati dal P450 2C9. Fenitoina e tolbutamide possono essere utilizzati in sicurezza in associazione con clopidogrel.

Non sono stati condotti studi specifici sull’interazione di clopidogrel con farmaci comunemente prescritti ai pazienti con aterotrombosi. Tuttavia, nei pazienti che assumevano contemporaneamente altri farmaci, inclusi diuretici, beta-bloccanti, inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina, antagonisti del calcio, farmaci ipocolesterolemizzanti, vasodilatatori coronarici, farmaci antidiabetici (inclusa l’insulina), farmaci antiepilettici, terapia ormonale sostitutiva e antagonisti GPIIb/IIIa, non è stata osservata alcuna reazione avversa clinicamente significativa.

Caratteristiche di impiego.

Emorragia e disturbi ematologici. A causa del rischio di sviluppo di emorragia e di effetti indesiderati ematologici, qualora durante il trattamento con il medicinale si manifestino sintomi che possano indicare un’emorragia, si deve effettuare immediatamente un emocromo completo e/o altri test appropriati (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Come per tutti gli altri agenti antiaggreganti, il clopidogrel deve essere usato con cautela nei pazienti con aumentato rischio di emorragia a causa di trauma, interventi chirurgici o altre condizioni patologiche, così come nei pazienti che assumono ASA, eparina, inibitori della glicoproteina IIb/IIIa o farmaci antiinfiammatori non steroidei, compresi gli inibitori della COX-2. È necessario monitorare attentamente la comparsa di segni di emorragia, compresa l’emorragia occultata, specialmente nelle prime settimane di trattamento e/o dopo procedure invasive cardiache o interventi chirurgici. L’uso concomitante di clopidogrel con anticoagulanti orali non è raccomandato poiché può aumentare l’intensità delle emorragie (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

In caso di intervento chirurgico programmato che non richieda l’uso di agenti antiaggreganti, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto 7 giorni prima dell’intervento. I pazienti devono informare il medico (incluso il dentista) che stanno assumendo clopidogrel prima di qualsiasi intervento chirurgico o prima di assumere un nuovo medicinale. Il clopidogrel prolunga la durata dell’emorragia e pertanto deve essere usato con cautela nei pazienti con aumentato rischio di emorragia (in particolare gastrointestinale e intraoculare).

I pazienti devono essere avvertiti che durante il trattamento con clopidogrel (da solo o in associazione con ASA) l’emorragia può arrestarsi più tardi del normale e che devono informare il medico di qualsiasi episodio di emorragia insolita (per sede o durata).

Trombocitopenia trombotica trombotica (TTP). Sono stati raramente riportati casi di trombocitopenia trombotica trombotica (TTP) dopo l’assunzione di clopidogrel, talvolta anche dopo un breve periodo di trattamento. La TTP si manifesta con trombocitopenia e anemia emolitica microangiopatica associata a manifestazioni neurologiche, disfunzione renale o febbre. La TTP è una condizione potenzialmente grave che può essere fatale e richiede pertanto un trattamento immediato, compresa la plasmaferesi.

Emofilia acquisita. Sono stati riportati casi di sviluppo di emofilia acquisita dopo l’assunzione di clopidogrel. In caso di allungamento confermato isolato del TTPA (tempo di tromboplastina parziale attivato), con o senza emorragia, si deve considerare la diagnosi di emofilia acquisita. I pazienti con diagnosi confermata di emofilia acquisita devono essere monitorati dal medico e sottoposti a trattamento appropriato; l’assunzione di clopidogrel deve essere interrotta.

Ictus ischemico recente. A causa dell’insufficienza di dati, non è raccomandato prescrivere clopidogrel nei primi 7 giorni successivi a un ictus ischemico acuto.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19). Farmacogenetica: nei pazienti con funzione CYP2C19 geneticamente ridotta si osserva una minore concentrazione del metabolita attivo di clopidogrel nel plasma e un effetto antiaggregante meno marcato. Attualmente esistono test in grado di identificare il genotipo CYP2C19 del paziente.

Poiché il clopidogrel viene trasformato nel suo metabolita attivo parzialmente tramite l’azione del CYP2C19, l’uso concomitante di medicinali che riducono l’attività di questo enzima probabilmente determinerà una riduzione della concentrazione del metabolita attivo di clopidogrel nel plasma. Tuttavia, il significato clinico di questa interazione non è stato chiarito. Pertanto, come misura precauzionale, si deve evitare l’uso concomitante di inibitori forti e moderati del CYP2C19 (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»; l’elenco degli inibitori del CYP2C19 è riportato nella sezione «Farmacocinetica»).

Reattività crociata tra le tienopiridine. I pazienti devono essere valutati per verificare la presenza, in anamnesi, di ipersensibilità ad altre tienopiridine (come ticlopidina, prasugrel), poiché esistono dati che indicano una cross-reazione allergica tra le tienopiridine (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). L’uso delle tienopiridine può causare reazioni allergiche da lievi a gravi, come eruzioni cutanee, angioedema di Quincke, o reazioni ematologiche come trombocitopenia e neutropenia. I pazienti che in passato hanno avuto reazioni allergiche e/o ematologiche a una tienopiridina hanno un rischio aumentato di sviluppare la stessa o un’altra reazione all’assunzione di un’altra tienopiridina. Si raccomanda il monitoraggio per la reattività crociata.

Disturbi renali. L’esperienza terapeutica con clopidogrel nei pazienti con insufficienza renale è limitata; pertanto il medicinale deve essere somministrato con cautela a questi pazienti (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Disturbi epatici. L’esperienza con il medicinale nei pazienti con malattia epatica di grado moderato e con rischio di diatesi emorragica è limitata; pertanto clopidogrel deve essere somministrato con cautela a questi pazienti (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Sostanze eccipienti. Atrogrel contiene lattosio. I pazienti con rari disturbi ereditari come intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento da glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Atrogrel contiene olio di ricino idrogenato, che può causare disturbi gastrici e diarrea.

Avvertenze particolari riguardo allo smaltimento di residui e rifiuti. Il medicinale non utilizzato o i rifiuti devono essere smaltiti in conformità ai requisiti locali.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Poiché non esistono dati clinici sull’uso di clopidogrel durante la gravidanza, non è consigliabile prescrivere clopidogrel alle donne in stato di gravidanza.

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti negativi diretti o indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo postnatale.

Non è noto se clopidogrel sia escreto nel latte materno nelle donne. Gli studi sugli animali hanno mostrato che viene escreto nel latte materno. Pertanto, durante il trattamento con Atrogrel, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Clopidogrel non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

Adulti e pazienti anziani. Atrogrel deve essere somministrato alla dose di 75 mg una volta al giorno, indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Per i pazienti con sindrome coronarica acuta senza sopraslivamento del tratto ST (angina instabile o infarto miocardico senza onda Q all'ECG), il trattamento deve essere iniziato con una dose di carico singola di 300 mg, seguita da una dose di mantenimento di 75 mg una volta al giorno (in associazione con acido acetilsalicilico (ASA) in dose da 75 a 325 mg al giorno). Poiché l'uso di dosi più elevate di ASA aumenta il rischio di emorragia, si raccomanda di non superare la dose di 100 mg di acido acetilsalicilico. La durata ottimale del trattamento non è formalmente stabilita. Esistono dati che supportano l'uso del farmaco fino a 12 mesi, con l'effetto massimo osservato dopo 3 mesi di trattamento.

Nei pazienti con infarto miocardico acuto con sopraslivamento del tratto ST si deve somministrare il farmaco alla dose di 75 mg una volta al giorno, iniziando con una dose di carico singola di 300 mg in combinazione con ASA, con o senza l'uso di agenti trombolitici. Nei pazienti di età superiore a 75 anni, il trattamento deve essere iniziato senza dose di carico di clopidogrel. La terapia combinata deve essere iniziata il più presto possibile dopo l'insorgenza dei sintomi e deve essere continuata per almeno 4 settimane. I benefici dell'associazione di clopidogrel con ASA oltre le 4 settimane in questa patologia non sono stati studiati.

Nei pazienti con fibrillazione atriale, il farmaco deve essere somministrato alla dose giornaliera singola di 75 mg. Insieme al farmaco, deve essere iniziato e continuato l'uso di ASA (in dose da 75 a 100 mg al giorno).

In caso di dimenticanza della dose:

• se sono trascorse meno di 12 ore dall'assunzione programmata: il paziente deve assumere immediatamente la dose dimenticata e assumere la dose successiva all'orario abituale;
• se sono trascorse più di 12 ore, il paziente deve assumere la dose successiva all'orario abituale senza raddoppiare la dose per compensare quella dimenticata.

Popolazione pediatrica e adolescenti. Sicurezza ed efficacia del farmaco nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite.

Insufficienza renale. L'esperienza terapeutica nell'uso del farmaco nei pazienti con insufficienza renale è limitata (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Insufficienza epatica. L'esperienza terapeutica nell'uso del farmaco nei pazienti con malattia epatica di grado moderato e con rischio di diatesi emorragica è limitata (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Bambini.

Sicurezza ed efficacia del farmaco nei bambini non sono state stabilite; pertanto, non deve essere utilizzato in pazienti di età inferiore a 18 anni.

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio di clopidogrel, può verificarsi un prolungamento del tempo di sanguinamento con conseguenti complicanze. In caso di emorragia, si raccomanda un trattamento sintomatico.

Non esiste un antidoto specifico per clopidogrel. Se necessario, per correggere immediatamente il prolungamento del tempo di sanguinamento, l'effetto del clopidogrel può essere annullato mediante trasfusione di concentrato piastrinico.

Effetti indesiderati.

Il sanguinamento è l'effetto indesiderato più comune e si verifica più frequentemente durante il primo mese di trattamento.

Dal punto di vista del sangue e del sistema linfatico. Trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia, neutropenia, compresa neutropenia grave, purpura trombotica trombocitopenica (TTP) (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»), anemia aplastica, pancitopenia, agranulocitosi, trombocitopenia grave, emofilia A acquisita, granulocitopenia, anemia.

Dal punto di vista del sistema immunitario. Malattia da siero, reazioni anafilattoidi, ipersensibilità crociata tra tienopiridini (come ticlopidina, prasugrel) (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Dal punto di vista psichico. Allucinazioni, confusione mentale.

Dal punto di vista del sistema nervoso. Emorragie intracraniche (in alcuni casi con esito fatale), cefalea, parestesia, capogiri, alterazione del gusto.

Dal punto di vista degli organi della vista. Sanguinamento nell'occhio (congiuntivale, oculare, retinico).

Dal punto di vista degli organi dell'udito e del labirinto. Capogiri.

Dal punto di vista del sistema cardiocircolatorio. Ematoma, emorragia grave, sanguinamento dalla ferita chirurgica, vasculite, ipotensione arteriosa.

Disturbi respiratori, toracici e mediastinici. Epistassi, emorragie delle vie respiratorie (emottisi, emorragie polmonari), broncospasmo, pneumonite interstiziale, pneumonite eosinofila.

Dal punto di vista del tratto gastrointestinale. Emorragie gastrointestinali, diarrea, dolore addominale, dispepsia, ulcera gastrica e duodenale, gastrite, vomito, nausea, stitichezza, meteorismo, emorragia retroperitoneale, emorragie gastrointestinali e retroperitoneali con esito fatale, pancreatite, colite (in particolare colite ulcerosa o linfocitaria), stomatite.

Dal punto di vista del sistema epatobiliare. Insufficienza epatica acuta, epatite, alterazioni dei parametri di funzionalità epatica.

Dal punto di vista della pelle e del tessuto sottocutaneo. Emorragia sottocutanea, eruzioni cutanee, prurito, emorragie intradermiche (purpura), dermatite bollosa (necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme), angioedema, eruzione eritematosa, orticaria, sindrome da ipersensibilità da farmaco, sindrome da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), eczema, lichen planus.

Dal punto di vista del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo e osseo. Emorragie muscoloscheletriche (emartrosi), artrite, artralgia, mialgia.

Dal punto di vista del sistema urinario. Ematuria, glomerulonefrite, aumento del livello di creatinina nel sangue.

Disturbi generali. Emorragie nel sito di iniezione, febbre.

Esami di laboratorio. Prolungamento del tempo di sanguinamento, riduzione del numero di neutrofili e piastrine.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale da parte delle autorità competenti è un processo importante. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si raccomanda ai professionisti sanitari di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Durata della validità. 2 anni dalla data di produzione del medicinale nella confezione bulk.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

10 compresse in un blister; 1 blister per confezione.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società con responsabilità limitata «Farmaceutica «Zdorovia».

(produzione a partire dal bulk del medicinale da parte di LLC «FARMEKS GRUP», Ucraina).

Indirizzo.

Ucraina, 61013, Oblast' di Kharkiv, città di Kharkiv, via Shevchenka, 22.