INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ATROGRELL

Composición:

Principio activo: clopidogrel;

1 tableta contiene 98 mg de clopidogrel bisulfato, equivalente a 75 mg de clopidogrel;

Excipientes: manitol (E 421); celulosa microcristalina; hidroxipropilcelulosa;
macrogol 6000; aceite de ricino hidrogenado; crospovidona; dióxido de silicio coloidal anhidro;

Recubrimiento: Opadry II rosa (hipromelosa; lactosa monohidrato; dióxido de titanio (E 171); triacetina; óxido de hierro rojo (E 172)).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas redondas, con superficie biconvexa, recubiertas con una película de color rosa.

Grupo farmacoterapéutico.

Agentes antiagregantes. Antiagregantes plaquetarios. Código ATC B01A C04.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinamia.

El clopidogrel inhibe selectivamente la unión del adenosín difosfato (ADP) al receptor en la superficie de las plaquetas y la subsiguiente activación del complejo GPIIb/IIIa mediada por ADP, inhibiendo así la agregación plaquetaria. Para lograr una inhibición activa de la agregación plaquetaria es necesaria la biotransformación del clopidogrel. El clopidogrel también inhibe la agregación plaquetaria inducida por otros agonistas, bloqueando el aumento de la actividad plaquetaria provocado por la liberación de ADP. El clopidogrel modifica irreversiblemente los receptores de ADP en las plaquetas. Por lo tanto, las plaquetas que han interactuado con el clopidogrel permanecen modificadas hasta el final de su ciclo vital. La función normal de las plaquetas se recupera a una velocidad equivalente a la tasa de renovación plaquetaria.

Desde el primer día de tratamiento con dosis diarias repetidas de 75 mg se observa una marcada disminución de la agregación plaquetaria inducida por ADP. Este efecto aumenta progresivamente y se estabiliza entre el tercer y el séptimo día. En estado de equilibrio, el grado medio de inhibición de la agregación con una dosis diaria de 75 mg oscila entre el 40 % y el 60 %. La agregación plaquetaria y la duración de la hemorragia regresan al nivel basal en promedio cinco días después de la interrupción del tratamiento.

Farmacocinética.

Absorción. Tras la administración oral de dosis únicas y múltiples de 75 mg/día, el clopidogrel se absorbe rápidamente. Las concentraciones plasmáticas máximas del clopidogrel sin modificar (aproximadamente 2,2–2,5 ng/ml tras una dosis única de 75 mg por vía oral) se alcanzan aproximadamente a los 45 minutos tras la ingestión. La absorción es de al menos el 50 %, según datos de excreción de metabolitos del clopidogrel en orina.

Distribución. El clopidogrel y su metabolito principal (inactivo) circulante en sangre se unen reversiblemente in vitro a las proteínas plasmáticas humanas (98 % y 94 %, respectivamente). Esta unión permanece no saturable in vitro dentro de un amplio rango de concentraciones.

Metabolismo. El clopidogrel se metaboliza ampliamente en el hígado. In vitro e in vivo existen dos vías principales de metabolismo: una mediada por esterasas que conduce a la hidrólisis y formación de un derivado inactivo de ácido carboxílico (que representa el 85 % de todos los metabolitos circulantes en plasma), y otra que implica enzimas del sistema del citocromo P450. Inicialmente, el clopidogrel se transforma en un metabolito intermedio, el 2-oxo-clopidogrel. A través del metabolismo posterior del 2-oxo-clopidogrel se genera un derivado tiol, que es el metabolito activo. In vitro, esta vía metabólica está mediada por las enzimas CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 y CYP2B6. El metabolito activo del clopidogrel (derivado tiol), aislado in vitro, se une rápida e irreversiblemente a los receptores plaquetarios, impidiendo así la agregación plaquetaria.

Eliminación. A las 120 horas tras la administración oral de clopidogrel marcado con 14C en humanos, aproximadamente el 50 % de la marca se excreta por orina y cerca del 46 % por heces. Tras la administración oral de una dosis única de 75 mg, el periodo de semivida del clopidogrel es de aproximadamente 6 horas. El periodo de semivida del metabolito principal (inactivo) circulante en sangre es de 8 horas tras una dosis única y tras administración múltiple.

Farmacogenética. Se sabe que el clopidogrel es activado por varias enzimas polimórficas CYP450. La CYP2C19 participa en la formación tanto del metabolito activo como del metabolito intermedio 2-oxo-clopidogrel. La farmacocinética del metabolito activo del clopidogrel y los efectos antiplaquetarios, medidos mediante la agregación plaquetaria ex vivo, varían según el genotipo CYP2C19. El alelo CYP2C19*1 corresponde a un metabolismo completamente funcional, mientras que los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 corresponden a un metabolismo no funcional. Los alelos CYP2C19*2 y CYP2C19*3 son responsables de la mayoría de los alelos con función reducida en pacientes de raza europea (85 %) y mongoloide (99 %) con metabolismo disminuido. Otros alelos asociados con ausencia o reducción del metabolismo son mucho menos frecuentes. Entre ellos se incluyen CYP2C19*4, *5, *6, *7 y *8, aunque su prevalencia en la población es significativamente menor.

Características clínicas.

Indicaciones.

Prevención de las manifestaciones de aterotrombosis en adultos:

En pacientes que han sufrido infarto de miocardio (inicio del tratamiento: a los pocos días, pero no más tarde de 35 días tras el evento), accidente cerebrovascular isquémico (inicio del tratamiento: a los 7 días, pero no más tarde de 6 meses tras el evento) o que tienen diagnosticada una enfermedad arterial periférica (afectación arterial y aterotrombosis de los vasos de las extremidades inferiores);
En pacientes con síndrome coronario agudo:
- sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q), incluyendo pacientes a quienes se les ha implantado un stent durante la angioplastia coronaria percutánea – en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS);
- con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST – en combinación con ácido acetilsalicílico (en pacientes que reciben tratamiento farmacológico estándar y a quienes se indica terapia trombolítica).

Prevención de complicaciones aterotrombóticas y tromboembólicas en la fibrilación auricular.

Clopidogrel en combinación con AAS está indicado en pacientes adultos con fibrilación auricular que tengan al menos un factor de riesgo de complicaciones vasculares, en quienes existan contraindicaciones para el tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVK) y que presenten bajo riesgo de sangrado, para la prevención de complicaciones aterotrombóticas y tromboembólicas, incluyendo el accidente cerebrovascular.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los componentes del medicamento. Insuficiencia hepática grave. Hemorragia activa (por ejemplo, úlcera péptica o hemorragia intracraneal).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Anticoagulantes orales. No se recomienda la administración concomitante de Atrogrel con anticoagulantes orales, ya que dicha combinación puede intensificar la hemorragia (véase la sección «Precauciones de uso»). Aunque la administración de clopidogrel en dosis de 75 mg al día no altera el perfil farmacocinético del S-varfarina ni la razón normalizada internacional (INR) en pacientes que reciben tratamiento prolongado con warfarina, la administración concomitante de clopidogrel y warfarina aumenta el riesgo de hemorragia debido al efecto independiente sobre la hemostasia.

Inhibidores de los receptores glucoproteicos IIb/IIIa. Clopidogrel debe administrarse con precaución en pacientes que reciben inhibidores de los receptores glucoproteicos IIb/IIIa (véase la sección «Precauciones de uso»).

Ácido acetilsalicílico (AAS). El ácido acetilsalicílico no modifica el efecto inhibitorio de clopidogrel sobre la agregación plaquetaria inducida por ADP, pero clopidogrel potencia el efecto del AAS sobre la agregación plaquetaria inducida por colágeno. Sin embargo, la administración concomitante de 500 mg de AAS dos veces al día durante un día no provocó un aumento significativo del tiempo de sangrado prolongado por el uso de clopidogrel. Dado que es posible una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y ácido acetilsalicílico que aumenta el riesgo de hemorragia, la administración concomitante de estos medicamentos requiere precaución (véase la sección «Precauciones de uso»). No obstante, clopidogrel y AAS pueden administrarse conjuntamente hasta por un año (véase la sección «Propiedades farmacológicas»).

Heparina. Existen datos que indican que clopidogrel no requiere ajuste de la dosis de heparina ni altera su efecto sobre la coagulación. La administración concomitante de heparina no modificó el efecto inhibitorio de clopidogrel sobre la agregación plaquetaria. Dado que es posible una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y heparina que aumenta el riesgo de hemorragia, la administración concomitante de estos medicamentos requiere precaución.

Medicamentos trombolíticos. En pacientes con infarto agudo de miocardio, la frecuencia de hemorragias clínicamente significativas con la administración concomitante de clopidogrel, agentes trombolíticos fibrinoespecíficos o no fibrinoespecíficos y heparina es similar a la observada con la administración conjunta de trombolíticos y heparina junto con AAS.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINE). La administración concomitante de clopidogrel y naproxeno incrementa el número de hemorragias gastrointestinales ocultas. Sin embargo, debido a la falta de estudios sobre la interacción con otros AINE, aún no se ha determinado si el riesgo de hemorragia gastrointestinal aumenta con todos los AINE. Por lo tanto, se requiere precaución al administrar concomitantemente AINE, especialmente inhibidores selectivos de la COX-2, con clopidogrel (véase la sección «Precauciones de uso»).

Administración concomitante con otros medicamentos. Dado que clopidogrel se transforma en su metabolito activo parcialmente mediante la acción de CYP2C19, es muy probable que la administración de medicamentos que reduzcan la actividad de esta enzima provoque una disminución de la concentración del metabolito activo de clopidogrel en plasma, así como una reducción de su eficacia clínica. Debe evitarse la administración concomitante de medicamentos que inhiban la actividad de CYP2C19.

Entre los medicamentos que inhiben la actividad de CYP2C19 se incluyen omeprazol, esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, ciprofloxacino, cimetidina, carbamazepina, oxcarbazepina y cloranfenicol.

Inhibidores de la bomba de protones (IBP). Omeprazol en dosis de 80 mg una vez al día, cuando se administra simultáneamente con clopidogrel o con un intervalo de hasta 12 horas entre ambos medicamentos, reduce la concentración del metabolito activo en sangre en un 45 % (dosis de carga) y un 40 % (dosis de mantenimiento). Esta reducción se asocia con una disminución del 39 % (dosis de carga) y del 21 % (dosis de mantenimiento) en la inhibición de la agregación plaquetaria. Se espera que la interacción entre esomeprazol y clopidogrel sea análoga.

Los estudios observacionales y ensayos clínicos han proporcionado datos contradictorios sobre las consecuencias clínicas de estas interacciones farmacocinéticas (FK) y farmacodinámicas (FD) respecto al desarrollo de complicaciones cardiovasculares mayores. Como medida preventiva, no se deben administrar simultáneamente omeprazol ni esomeprazol con clopidogrel (véase la sección «Precauciones de uso»).

Se ha observado una reducción menos marcada en las concentraciones del metabolito con el uso de pantoprazol o lansoprazol.

Con la administración concomitante de pantoprazol en dosis de 80 mg una vez al día, las concentraciones plasmáticas del metabolito activo disminuyeron un 20 % (dosis de carga) y un 14 % (dosis de mantenimiento). Esta reducción se asoció con una disminución media del 15 % y 11 %, respectivamente, en la inhibición de la agregación plaquetaria. Estos resultados indican la posibilidad de administrar conjuntamente clopidogrel y pantoprazol.

No hay evidencia de que otros medicamentos que reducen la producción de ácido gástrico, como los bloqueadores H2 (excepto la cimetidina, que es un inhibidor de CYP2C9) o los antiácidos, afecten la actividad antiagregante de clopidogrel.

Combinación con otros medicamentos. No se ha observado interacción farmacodinámica clínicamente significativa cuando clopidogrel se administra simultáneamente con atenolol, nifedipino o con ambos. Además, la actividad farmacodinámica de clopidogrel prácticamente no se altera con la administración concomitante de fenobarbital, cimetidina o estrógenos.

La farmacocinética de la digoxina y la teofilina no se modifica con la administración concomitante de clopidogrel. Los antiácidos no afectan el grado de absorción de clopidogrel.

Los metabolitos carboxílicos de clopidogrel pueden inhibir la actividad del citocromo P450 2C9. Potencialmente, esto puede provocar un aumento en los niveles plasmáticos de medicamentos como la fenitoína y la tolbutamida, así como de AINE metabolizados por P450 2C9. La fenitoína y la tolbutamida pueden administrarse de forma segura conjuntamente con clopidogrel.

No se han realizado estudios sobre la interacción de clopidogrel con medicamentos habitualmente prescritos a pacientes con aterotrombosis. Sin embargo, en pacientes que recibieron simultáneamente otros medicamentos, incluyendo diuréticos, betabloqueadores, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas del calcio, vasodilatadores coronarios, agentes hipoglucemiantes (incluyendo insulina), antiepilépticos, terapia sustitutiva hormonal y antagonistas de GPIIb/IIIa, no se ha detectado ningún efecto adverso clínicamente significativo.

Características de aplicación.

Sangrado y trastornos hematológicos. Debido al riesgo de sangrado y efectos adversos hematológicos, se debe realizar inmediatamente un análisis sanguíneo completo y/u otras pruebas adecuadas si durante el tratamiento con el medicamento se presentan síntomas que indiquen posible sangrado (véase la sección «Reacciones adversas»). Como otros agentes antiagregantes plaquetarios, el clopidogrel debe usarse con precaución en pacientes con riesgo aumentado de sangrado debido a traumatismos, intervenciones quirúrgicas u otras condiciones patológicas, así como en pacientes que toman AAS, heparina, inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa o antiinflamatorios no esteroideos, incluidos los inhibidores de la COX-2. Es necesario vigilar cuidadosamente la aparición de signos de sangrado, incluido el sangrado oculto, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento y/o tras procedimientos invasivos cardíacos o intervenciones quirúrgicas. No se recomienda el uso concomitante de clopidogrel con anticoagulantes orales, ya que podría aumentar la intensidad del sangrado (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Antes de una intervención quirúrgica programada que no requiera el uso de agentes antiagregantes, el tratamiento con el medicamento debe suspenderse 7 días antes de la cirugía. Los pacientes deben informar a su médico (incluido el dentista) que están tomando clopidogrel antes de cualquier intervención quirúrgica o antes de iniciar un nuevo medicamento. El clopidogrel prolonga la duración del sangrado, por lo que debe usarse con precaución en pacientes con riesgo aumentado de sangrado (especialmente gastrointestinal e intraocular).

Se debe advertir a los pacientes de que durante el tratamiento con clopidogrel (solo o en combinación con AAS), el sangrado puede tardar más en detenerse de lo habitual, y deben informar a su médico de cualquier episodio de sangrado inusual (por localización o duración).

Trombocitopenia trombótica trombótica (TTT). Rara vez se han descrito casos de trombocitopenia trombótica trombótica (TTT) tras el uso de clopidogrel, incluso tras un uso breve. La TTT se caracteriza por trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática, acompañada de manifestaciones neurológicas, disfunción renal o fiebre. La TTT es un trastorno potencialmente grave que puede ser fatal y requiere tratamiento inmediato, incluida la realización de plasmaféresis.

Hemofilia adquirida. Se han notificado casos de hemofilia adquirida tras el uso de clopidogrel. En casos de alargamiento aislado confirmado del TTPA (tiempo de tromboplastina parcial activada), con o sin sangrado, debe considerarse el diagnóstico de hemofilia adquirida. Los pacientes con diagnóstico confirmado de hemofilia adquirida deben estar bajo supervisión médica y recibir tratamiento, y el uso de clopidogrel debe suspenderse.

Accidente cerebrovascular isquémico reciente. Debido a la insuficiencia de datos, no se recomienda administrar clopidogrel durante los primeros 7 días tras un accidente cerebrovascular isquémico agudo.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19). Farmacogenética: en pacientes con función genética reducida del CYP2C19 se observa una menor concentración del metabolito activo de clopidogrel en plasma y un efecto antiagregante plaquetario menos pronunciado. Actualmente existen pruebas que permiten identificar el genotipo CYP2C19 del paciente.

Dado que clopidogrel se convierte en su metabolito activo parcialmente mediante la acción del CYP2C19, es probable que el uso concomitante de medicamentos que reduzcan la actividad de esta enzima conduzca a una disminución de la concentración del metabolito activo de clopidogrel en plasma. Sin embargo, la relevancia clínica de esta interacción no está completamente aclarada. Por precaución, se debe evitar el uso concomitante de inhibidores fuertes y moderados del CYP2C19 (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»; la lista de inhibidores del CYP2C19 se encuentra en la sección «Farmacocinética»).

Reactividad cruzada entre tienopiridinas. Los pacientes deben evaluarse para detectar antecedentes de hipersensibilidad a otras tienopiridinas (como ticlopidina o prasugrel), ya que existen datos sobre reacciones alérgicas cruzadas entre estas sustancias (véase la sección «Reacciones adversas»). El uso de tienopiridinas puede provocar reacciones alérgicas que van desde leves a graves, como erupciones cutáneas, angioedema de Quincke, o reacciones hematológicas como trombocitopenia y neutropenia. Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas y/o hematológicas a una tienopiridina tienen un riesgo aumentado de desarrollar la misma o una reacción diferente con otra tienopiridina. Se recomienda el monitoreo de reactividad cruzada.

Alteraciones de la función renal. La experiencia terapéutica con clopidogrel en pacientes con insuficiencia renal es limitada, por lo que debe administrarse con precaución en estos pacientes (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Alteraciones de la función hepática. La experiencia con el medicamento en pacientes con enfermedad hepática de moderada gravedad y riesgo de trastorno hemorrágico es limitada, por lo que clopidogrel debe administrarse con precaución en estos pacientes (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Sustancias auxiliares. Atrugrel contiene lactosa. Los pacientes con enfermedades hereditarias raras como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Atrugrel contiene aceite de ricino hidrogenado, que puede provocar molestias gastrointestinales y diarrea.

Precauciones especiales respecto a la eliminación de residuos y desechos. El medicamento no utilizado o los desechos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Dado que no existen datos clínicos sobre el uso de clopidogrel durante el embarazo, no se recomienda su uso en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales no han mostrado efectos negativos directos ni indirectos sobre el curso del embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el desarrollo postnatal.

No se sabe si clopidogrel se excreta en la leche materna en mujeres. Los estudios en animales han demostrado que se excreta en la leche materna. Por lo tanto, durante el tratamiento con Atrugrel, se debe suspender la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Clopidogrel no tiene efecto o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Adultos y pacientes de edad avanzada. Atrugel se debe administrar a una dosis de 75 mg una vez al día, independientemente de la ingestión de alimentos.

En pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q en el ECG), el tratamiento debe iniciarse con una dosis de carga única de 300 mg, seguida de una dosis de mantenimiento de 75 mg una vez al día (junto con ácido acetilsalicílico [AAS] en una dosis de 75–325 mg al día). Dado que el uso de dosis más altas de AAS aumenta el riesgo de hemorragia, se recomienda no exceder una dosis de ácido acetilsalicílico de 100 mg al día. La duración óptima del tratamiento no ha sido establecida formalmente. Existen datos que apoyan el uso del medicamento hasta por 12 meses, siendo el efecto máximo observado tras 3 meses de tratamiento.

En pacientes con infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, se debe administrar 75 mg del fármaco una vez al día, comenzando con una dosis de carga única de 300 mg, en combinación con AAS, con o sin la administración de agentes trombolíticos. En pacientes de 75 años o más, el tratamiento debe iniciarse sin la dosis de carga de clopidogrel. La terapia combinada debe comenzar lo antes posible tras la aparición de los síntomas y continuar durante al menos 4 semanas. No se ha estudiado el beneficio del uso de la combinación de clopidogrel con AAS más allá de las 4 semanas en esta enfermedad.

En pacientes con fibrilación auricular, el fármaco debe administrarse en una dosis diaria única de 75 mg. Junto con este medicamento, se debe iniciar y continuar el tratamiento con AAS (en una dosis de 75–100 mg al día).

En caso de olvido de una dosis:

Si han pasado menos de 12 horas desde el momento en que debió tomarse la dosis: el paciente debe tomar inmediatamente la dosis olvidada y continuar con la siguiente dosis a la hora habitual;
Si han pasado más de 12 horas, el paciente debe tomar la siguiente dosis a la hora habitual sin duplicar la dosis para compensar la dosis olvidada.

Niños y adolescentes. La seguridad y eficacia del fármaco en niños y adolescentes no han sido establecidas.

Insuficiencia renal. La experiencia terapéutica con el fármaco en pacientes con insuficiencia renal es limitada (ver sección «Precauciones de uso»).

Insuficiencia hepática. La experiencia terapéutica con el fármaco en pacientes con enfermedad hepática de moderada gravedad y riesgo de diatesis hemorrágica es limitada (ver sección «Precauciones de uso»).

Niños.

La seguridad y eficacia del fármaco en niños no han sido establecidas, por lo que no debe administrarse a pacientes menores de 18 años.

Sobredosificación.

En caso de sobredosificación de clopidogrel, puede observarse un alargamiento del tiempo de sangrado con consiguientes complicaciones. Si ocurre hemorragia, se recomienda tratamiento sintomático.

No se conoce antídoto específico para clopidogrel. En caso de necesidad de corrección inmediata del tiempo prolongado de sangrado, la acción de clopidogrel puede revertirse mediante la transfusión de concentrado de plaquetas.

Reacciones adversas.

El sangrado es la reacción adversa más frecuente y suele presentarse durante el primer mes de tratamiento.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático. Trombocitopenia, leucopenia, eosinofilia, neutropenia, incluyendo neutropenia grave, trombocitopenia trombótica trombocitopénica (TTT) (ver sección «Precauciones de uso»), anemia aplásica, pancitopenia, agranulocitosis, trombocitopenia grave, hemofilia adquirida tipo A, granulocitopenia, anemia.

Trastornos del sistema inmunitario. Enfermedad del suero, reacciones anafilactoides, hipersensibilidad cruzada entre tiopiridinas (como ticlopidina, prasugrel) (ver sección «Precauciones de uso»).

Trastornos psiquiátricos. Alucinaciones, confusión mental.

Trastornos del sistema nervioso. Hemorragias intracraneales (en algunos casos con desenlace fatal), cefalea, parestesia, vértigo, alteración del gusto.

Trastornos oculares. Hemorragia ocular (conjuntival, ocular, retiniana).

Trastornos del oído y del laberinto. Vértigo.

Trastornos cardiovasculares. Hematoma, hemorragia grave, sangrado en la herida quirúrgica, vasculitis, hipotensión arterial.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos. Epistaxis, hemorragias del tracto respiratorio (hemoptisis, hemorragia pulmonar), broncoespasmo, neumonitis intersticial, neumonía eosinofílica.

Trastornos gastrointestinales. Hemorragias gastrointestinales, diarrea, dolor abdominal, dispepsia, úlcera gástrica y duodenal, gastritis, vómitos, náuseas, estreñimiento, flatulencia, hemorragia retroperitoneal, hemorragias gastrointestinales y retroperitoneales con desenlace fatal, pancreatitis, colitis (especialmente colitis ulcerosa o linfocítica), estomatitis.

Trastornos hepatobiliares. Insuficiencia hepática aguda, hepatitis, alteraciones en los parámetros funcionales hepáticos.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo. Hemorragia subcutánea, erupción cutánea, prurito, hematomas cutáneos (púrpura), dermatitis bullosa (necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme), angioedema, erupción eritematosa, urticaria, síndrome de hipersensibilidad medicamentosa, erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS), eccema, liquen plano.

Trastornos del sistema musculoesquelético, del tejido conjuntivo y óseo. Hemorragias musculoesqueléticas (hemartrosis), artritis, artralgia, mialgia.

Trastornos renales y urinarios. Hematuria, glomerulonefritis, aumento de los niveles séricos de creatinina.

Trastornos generales. Hemorragias en el lugar de inyección, fiebre.

Alteraciones en pruebas de laboratorio. Prolongación del tiempo de sangrado, disminución del número de neutrófilos y plaquetas.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es un procedimiento importante. Permite la vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios que informen de todas las reacciones adversas sospechosas.

Periodo de validez. 2 años desde la fecha de fabricación del producto en envase «in bulk».

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster; 1 blíster por caja.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Sociedad con responsabilidad limitada «Compañía farmacéutica «Zdorovia».

(fabricación a partir del producto «in bulk» de la empresa «FARMEKS GRUP», Ucrania).

Dirección.

Ucrania, 61013, región de Járkov, ciudad de Járkov, calle Shevchenko, 22.