Aclify

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE ACLIFY (AKLIEF)

Composizione:

sostanza attiva: trifarotene;

1 g di crema contiene trifarotene 0,05 mg;

sostanze ausiliarie: propilenglicole; allantoina; trigliceridi a catena media; fenossietanolo; ciclometicone; copolimero di acrilamide e acriloil dimetil taurato di sodio, dispersione al 40 % nell'isoesadecano; etanolo 96 %; acqua depurata.

Forma farmaceutica. Crema.

Principali proprietà fisico-chimiche: preparato bianco e omogeneo.

Categoria farmacoterapeutica. Preparati per il trattamento topico dell'acne. Retinoidi per il trattamento topico dell'acne. Trifarotene. Codice ATC D10AD06.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

La crema Aclify contiene 0,05 mg/g di trifaroten, un derivato chimicamente stabile dell’acido terfenilico con attività simile a quella dei retinoidi. Si tratta di un potente agonista RARγ (recettore γ dell’acido retinoico), caratterizzato da un’elevata specificità per questo recettore rispetto a RARα e RARβ (rispettivamente 50 e 8 volte maggiore), senza attività sui recettori del retinoide X (RXR).

Inoltre, il trifaroten modula i geni bersaglio dei retinoidi (coinvolti nella differenziazione e nei processi infiammatori) nei cheratinociti immortalizzati e nell’epidermide ricostruita.

Effetto farmacodinamico

In uno studio condotto su un modello murino con mutazione Rhino, il trifaroten ha dimostrato una marcata attività comedolitica, con riduzione del numero di comedoni, e un evidente aumento dello spessore dell’epidermide. In questo modello, un effetto comedolitico simile è stato ottenuto con una dose di trifaroten circa 10 volte inferiore rispetto ad altri retinoidi noti.

Il trifaroten ha mostrato anche attività antinfiammatoria e depigmentante.

Farmacocinetica

Assorbimento

L’assorbimento del trifaroten è stato valutato in adulti e bambini (10-17 anni) con acne comune. I pazienti sono stati trattati per 30 giorni con l’applicazione una volta al giorno di 2 g di Aclify sul viso, spalle, torace e parte superiore della schiena.

In generale, i livelli di esposizione sistemica sono risultati bassi e simili sia negli adulti che nei bambini.

Dopo 4 settimane di trattamento, sette su diciannove (37%) pazienti adulti presentavano livelli di trifaroten nel plasma quantificabili. Il valore di Cmax era compreso tra il limite inferiore della quantificazione (LOQ < 5 pg/ml) e 10 pg/ml, mentre l’AUC0-24h era compresa tra 75 e 104 pg·h/ml.

Tre su diciassette (18%) pazienti pediatrici presentavano esposizione sistemica misurabile. Il valore di Cmax era compreso tra il limite inferiore della quantificazione (LOQ < 5 pg/ml) e 9 pg/ml, mentre l’AUC0-24h era compresa tra 89 e 106 pg·h/ml.

Lo stato stazionario è stato raggiunto sia negli adulti che nei bambini dopo 2 settimane di applicazione topica. Non è previsto un accumulo del farmaco con un uso prolungato.

Distribuzione

Il trifaroten penetra nella pelle in modo esponenziale (aumento graduale e continuo della concentrazione nei tessuti), dallo strato corneo fino all’epidermide e al derma.

Studi in vitro hanno dimostrato che il trifaroten si lega alle proteine plasmatiche per oltre il 99,9%. Non è stato osservato un significativo legame con gli eritrociti.

Biotrasformazione

Studi in vitro con microsomi epatici umani e enzimi CYP450 ricombinanti hanno mostrato che il trifaroten è metabolizzato principalmente da CYP2C9, CYP3A4 e CYP2C8, e in misura minore da CYP2B6.

Potenziale di interazione farmacocinetica

Studi in vitro hanno dimostrato che la crema Aclify, alle concentrazioni raggiungibili sistemicamente dopo applicazione topica, non inibisce gli isofermenti CYP450 CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4, né induce CYP1A2, 2B6 o 3A4.

Altri studi in vitro hanno mostrato che la crema Aclify, alle concentrazioni raggiungibili sistemicamente dopo applicazione topica, non inibisce i trasportatori di uptake MATE, OATP, OAT e OCT, né i trasportatori di efflusso BCRP, PgP, BSEP e MRP.

Dati preclinici di sicurezza

Nota: in base ai risultati degli studi sugli animali, i calcoli dei multipli di esposizione sistemica nell’uomo si sono basati sul confronto tra le aree sotto la curva (AUC) ottenute dopo l’applicazione topica di una dose di 2 g di crema Aclify, somministrata una volta al giorno all’uomo.

I dati preclinici non hanno evidenziato particolari rischi per l’uomo sulla base degli usuali studi di farmacologia della sicurezza, tossicità da dosi ripetute per via orale, genotossicità o potenziale cancerogeno.

Negli studi di tossicità cutanea da dosi ripetute su maiali nani fino a 9 mesi, l’esposizione sistemica al trifaroten è risultata molto bassa, generalmente al di sotto del limite di quantificazione. Non sono stati osservati effetti sistemici; l’unico effetto rilevante è stata una irritazione cutanea reversibile nei siti di applicazione.

Studi sull’amministrazione orale nei ratti hanno mostrato che il trifaroten e/o i suoi metaboliti correlati passano nel latte materno.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Aclify è indicato per il trattamento dell'acne vulgaris sul viso e/o sul tronco in pazienti a partire dai 12 anni di età, in caso di presenza di numerosi comedoni, papule e pustole.

Controindicazioni.

• Gravidanza.
• Progettazione di una gravidanza.
• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto della crema Aclify su altri medicinali

Uno studio clinico sull'interazione tra farmaci ha dimostrato che l'applicazione topica di trifarotene non influisce sulle concentrazioni circolanti di contraccettivi ormonali (etinilestradiolo e levonorgestrel) assunti per via orale.

Effetto di altri medicinali sulla crema Aclify

Non sono stati condotti studi clinici di interazione farmacologica per valutare l'effetto di altri farmaci sui livelli sistemici di trifarotene (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).

Non sono disponibili dati sul potenziale di interazione farmacodinamica del trifarotene. È necessario prestare particolare cautela nell'uso di prodotti cosmetici con effetto desquamante o che irritano o seccano la pelle, poiché l'uso contemporaneo con il medicinale può causare un'irritazione aggiuntiva (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Caratteristiche particolari di impiego.

Nell'uso della crema Aclify possono verificarsi eritema, desquamazione, secchezza e sensazione di formicolio/bruciore (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere istruiti che, per ridurre il rischio di tali reazioni, durante il trattamento è necessario utilizzare un prodotto emolliente e, se necessario, ridurre la frequenza di applicazione della crema Aclify o sospendere temporaneamente il trattamento. Se, nonostante le misure di attenuazione, non si riescono a risolvere reazioni gravi, il trattamento può essere interrotto.

Il prodotto non deve essere applicato su ferite, abrasioni, aree con eczema o su cute affetta da scottature solari.

Come per l'uso di altri retinoidi, si deve evitare la depilazione con la cera sulla cute trattata con il prodotto Aclify.

In caso di sospetta ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti del prodotto, l'uso della crema Aclify deve essere interrotto. Si deve prestare particolare cautela nell'uso di prodotti cosmetici con effetto desquamante o che irritano o seccano la cute, poiché l'uso contemporaneo con il prodotto medicinale può causare ulteriore irritazione.

Si deve evitare il contatto del prodotto Aclify con occhi, palpebre, labbra o membrane mucose. In caso di contatto con gli occhi, questi devono essere immediatamente e abbondantemente sciacquati con acqua tiepida.

Durante il trattamento si deve evitare l'esposizione eccessiva alla luce solare, comprese lampade solari e dispositivi per fototerapia. Quando non è possibile evitare l'esposizione, si raccomanda l'uso di una crema solare resistente all'acqua a spettro ampio con fattore di protezione solare (SPF) 30 o superiore e di coprire con indumenti le aree trattate.

Questo prodotto contiene propilenglicole (E1520), che può causare irritazione cutanea. Il prodotto contiene inoltre alcol (etanolo) 50 mg/g, che può causare sensazione di bruciore sulla cute lesa.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

L'assunzione orale di retinoidi è associata al rischio di malformazioni congenite. Quando applicati per via topica secondo le raccomandazioni, i retinoidi generalmente esercitano un effetto sistemico minimo a causa dell'assorbimento cutaneo limitato. Tuttavia, possono esistere fattori individuali (ad esempio danni alla barriera cutanea, uso eccessivo) che possono influenzare un aumento dell'effetto sistemico.

Gravidanza

Il prodotto Aclify è controindicato (vedere la sezione «Controindicazioni») in caso di gravidanza o in donne che pianificano una gravidanza.

Studi su animali con trifarotene hanno dimostrato tossicità riproduttiva dopo somministrazione orale di alte dosi del prodotto.

Se il prodotto viene utilizzato durante la gravidanza o se una paziente rimane incinta durante il trattamento, il trattamento deve essere interrotto.

Allattamento

Non è noto se il trifarotene o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.

I dati disponibili ottenuti da studi farmacologici/tossicologici su animali hanno dimostrato l'escrezione di trifarotene/metaboliti nel latte materno.

Non può essere escluso il rischio per il neonato allattato al seno. Pertanto, occorre prendere una decisione riguardo all'interruzione dell'allattamento o all'interruzione/sospensione della terapia con Aclify, considerando i benefici dell'allattamento per il neonato e quelli della terapia per la madre.

Per evitare il rischio di ingestione del prodotto da parte del neonato e/o un contatto diretto con il neonato, le donne che allattano non devono applicare la crema a base di trifarotene sul seno o sulla zona del torace.

Fertilità

Non sono stati condotti studi sull'effetto del prodotto Aclify sulla funzione riproduttiva.

Negli studi riproduttivi con somministrazione orale su ratti non è stato osservato alcun effetto del trifarotene sulla fertilità. Tuttavia, dopo somministrazione orale nei cani sono state osservate alterazioni delle cellule germinali.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di automezzi o nell'uso di macchinari.

Il prodotto Aclify non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla velocità di reazione nella guida di automezzi o nell'uso di macchinari.

Modalità di somministrazione e dosi

Dosaggio

Applicare uno strato sottile di crema Aclify sulle aree interessate del viso e/o del tronco una volta al giorno, la sera, su pelle pulita e asciutta.

Si raccomanda di rivolgersi al medico per una valutazione del miglioramento a lungo termine del paziente dopo tre mesi di trattamento.

Gruppi di pazienti specifici

Pazienti anziani

La sicurezza e l'efficacia dell'uso del medicinale Aclify nei pazienti geriatrici di età superiore a 65 anni non sono state stabilite.

Insufficienza renale ed epatica

Non sono stati condotti studi con il medicinale Aclify su pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica.

Modalità di somministrazione

Solo per uso topico.

Applicare uno strato sottile di crema Aclify sulle aree interessate del viso (fronte, naso, mento, guancia destra e sinistra) e del tronco una volta al giorno, la sera, su pelle pulita e asciutta.

Per comodità d'uso, il contenitore contenente il medicinale Aclify è dotato di una pompa. Prima del primo utilizzo, è necessario riempirla premendo più volte fino all'uscita di una piccola quantità di prodotto (massimo fino a 10 volte). La pompa è ora pronta all'uso:

• Un'unica pressione sulla pompa è sufficiente per l'applicazione sul viso (cioè fronte, guance, naso e mento).
• Due pressioni sulla pompa sono sufficienti per l'applicazione sulla parte superiore del tronco (cioè schiena superiore accessibile, spalle e torace). Un'ulteriore pressione sulla pompa può essere utilizzata per applicare la crema sulla parte media e inferiore della schiena, se presenti acne.

I pazienti devono essere istruiti a evitare il contatto del medicinale con occhi, palpebre, labbra e membrane mucose e a lavare le mani dopo l'applicazione del medicinale.

Se necessario, durante l'uso del medicinale Aclify è raccomandato l'uso di una crema idratante. È necessario attendere un tempo sufficiente affinché la pelle sia asciutta sia prima che dopo l'applicazione del medicinale Aclify.

Pazienti pediatrici

La sicurezza e l'efficacia dell'uso del medicinale Aclify nei bambini di età inferiore ai 12 anni non sono state stabilite.

Sovradosaggio

Aclify è indicato solo per uso topico una volta al giorno.

L'applicazione eccessiva del medicinale non determinerà risultati più rapidi o migliori, ma può causare arrossamento evidente, desquamazione o disagio cutaneo. In tal caso, si deve interrompere l'uso del prodotto e attendere il ripristino della pelle.

In caso di ingestione accidentale, si devono adottare misure sintomatiche appropriate. L'ingestione ripetuta del medicinale può causare gli stessi effetti indesiderati di un eccessivo uso orale di vitamina A.

Reazioni avverse

Profilo di sicurezza riassuntivo

Reazioni cutanee locali come eritema, desquamazione, secchezza e formicolio/bruciore sono state segnalate tra le altre reazioni avverse come indicatore della tollerabilità locale. Queste reazioni cutanee sul volto sono molto comuni e presentano intensità lieve, moderata e grave rispettivamente nel 39%, 29,7% e 6,2% dei pazienti. Sul tronco, lievi, moderate e gravi reazioni si sono verificate rispettivamente nel 32,9%, 18,9% e 5,2% dei pazienti. Il grado massimo di gravità delle reazioni cutanee locali sul volto si è generalmente verificato alla prima settimana di trattamento, mentre sul tronco tra la seconda e la quarta settimana, diminuendo con l’ulteriore proseguimento del trattamento (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Le reazioni avverse più comunemente segnalate, descritte nella tabella seguente, sono irritazione nel sito di applicazione, prurito e scottature solari nel sito di applicazione, osservate dal 1,2% al 6,5% dei pazienti trattati con crema Aclify negli studi clinici.

Tabella riassuntiva delle reazioni avverse

Le reazioni avverse riportate negli studi controllati con placebo di fase III della durata di 12 settimane su 1220 pazienti trattati con crema Aclify (e per le quali l’incidenza con crema Aclify è risultata superiore rispetto alla crema placebo) sono riportate nella tabella.

Le reazioni avverse sono classificate per sistemi e organi e per frequenza come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), frequenza non nota (non può essere determinata dai dati disponibili).