Zopercin®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ZOPERCIN® (ZOPERCIN)

Composición:

Principios activos: piperacilina, tazobactam;

1 frasco contiene: piperacilina sódica Farm. EE. UU. (estéril), equivalente a 4 g de piperacilina; tazobactam sódico (estéril), equivalente a 0,5 g de tazobactam Farm. EE. UU., y 9,4 mEq (216 mg) de sodio;

Excipientes: ausentes.

Forma farmacéutica. Polvo para preparar solución para inyección.

Principales propiedades físico-químicas: polvo cristalino blanco o casi blanco; la solución del polvo es transparente, incolora o ligeramente amarillenta, libre de partículas extrañas visibles a simple vista; pH de la solución entre 5 y 7.

Grupo farmacoterapéutico.

Combinaciones de penicilinas, incluyendo inhibidores de β-lactamasas. Código ATC J01CR05.

Propiedades farmacodinámicas.

Medicamento antibacteriano combinado que contiene piperacilina, un antibiótico semisintético de amplio espectro de acción, y tazobactam, un inhibidor de la mayoría de las β-lactamasas.

Farmacodinámica. El mecanismo de acción del piperacilina sódica se debe a la inhibición de la síntesis de la pared celular, mostrando el medicamento actividad bactericida. El tazobactam sódico es un inhibidor de las β-lactamasas de la clasificación de Richmond-Sykes clase III: penicilinasas y cefalosporinasas. El tazobactam en las dosis recomendadas no estimula las β-lactamasas cromosómicas.

La presencia de tazobactam amplía significativamente el espectro de acción de la piperacilina. La mayoría de las cepas de microorganismos productores de β-lactamasas, resistentes a la piperacilina, son sensibles a la combinación piperacilina/tazobactam. El medicamento es activo frente a un amplio espectro de bacterias:

bacterias aerobias grampositivas sensibles: Brevibacterium spp., Corynebacterium xerosis, Corynebacterium spp., Enterococcus durans, Enterococcus faecalis, Enterococcus spp., Gemella haemolysans, Gemella morbillorum, Lactococcus lactis cremoris, Listeria monocytogenes, Propionibacterium granulosum, Propionibacterium spp., Staphylococcus aureus (sensibles a la meticilina), Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus sciuri, Staphylococcus xylosus, Staphylococcus spp. (coagulasa-negativos), Streptococcus agalactiae, Streptococcus anginosus, Streptococcus β-no hemolíticos grupo A, Streptococcus β-hemolíticos grupo D, Streptococcus constellatus, Streptococcus gordonii, Streptococcus intermedius, Streptococcus milleri, Streptococcus milleri-group, Streptococcus mitis, Streptococcus morbillorum, Streptococcus oralis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus sanguis, Streptococcus viridans, Streptococcus viridans group, Streptococcus spp.;

bacterias aerobias gramnegativas sensibles: Acinetobacter anitratus, Acinetobacter lwoffii, Aeromonas sobria, Alcaligenes spp., Branhamella catarrhalis, Burkholderia cepacia, Citrobacter diversus, Citrobacter farmeri, Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Citrobacter spp., Eikenella corrodens, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae, Enterobacter spp., Escherichia coli, Escherichia hermannii, Escherichia vulneris, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus spp., Klebsiella ornithinolytica, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella spp., Morganella morganii, Pasteurella multocida, Proteus, indole positivo, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus spp., Providencia stuartii, Providencia species, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas putida, Pseudomonas spp., Salmonella arizonae, Salmonella species, Serratia liquefaciens, Serratia marcescens, Serratia odorifera, Serratia spp., Shigella boydii, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei;

bacterias anaerobias grampositivas sensibles: Bifidobacterium spp., Clostridium bifermentans, Clostridium butyricum, Clostridium cadaveris, Clostridium clostridiforme, Clostridium difficile, Clostridium hastiforme, Clostridium limosum, Clostridium perfringens, Clostridium ramosum, Clostridium tertium, Clostridium spp., Eubacterium aerofaciens, Eubacterium lentum, Eubacterium spp., Peptococcus asaccharolyticus, Peptococcus spp., Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, Peptostreptococcus prevotii, Peptostreptococcus species;

bacterias anaerobias gramnegativas sensibles: Bacteroides caccae, Bacteroides capillosus, Bacteroides distasonis, Bacteroides fragilis, Bacteroides fragilis group, Bacteroides ovatus, Bacteroides putredinis, Bacteroides stercoris, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides ureolyticus, Bacteroides vulgatus, Bacteroides spp., Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium varium, Fusobacterium spp., Porphyromonas asaccharolytica, Porphyromonas gingivalis, Porphyromonas species, Prevotella bivia, Prevotella disiens, Prevotella intermedia, Prevotella melaninogenica, Prevotella oralis, Prevotella spp.;

con sensibilidad intermedia (bacterias aerobias grampositivas): Enterococcus avium, Enterococcus faecium, Propionibacterium acnes;

con sensibilidad intermedia (bacterias aerobias gramnegativas): Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter spp., Enterobacter aerogenes, Pseudomonas stutzeri, Stenotrophomonas maltophilia;

bacterias aerobias grampositivas resistentes: Corynebacterium jeikeium, Staphylococcus aureus (resistente a la meticilina), Staphylococcus coagulasa-negativo (resistente a la meticilina);

bacterias aerobias gramnegativas resistentes: Legionella spp., Stenotrophomonas maltophilia.

El criterio de actividad del medicamento piperacilina/tazobactam es la concentración inhibitoria mínima (CIM).

El método de diluciones seriadas en medios líquidos permite determinar la concentración inhibitoria mínima (CIM).

Tabla 1.

Microorganismos	sensibles	intermedios	resistentes
Enterobacteriaceae	< 16 mg/l	32-64 mg/l	> 128 mg/l
Pseudomonas spp.	< 64 mg/l	-	> 128 mg/l
Staphylococcus spp.	< 8 mg/l	-	> 16 mg/l
* Streptococcus spp.	< 1 mg/l	-	> 2 mg/l
Anaerobios	< 32 mg/l	64 mg/l	> 128 mg/l

* El nivel de resistencia adquirida puede variar en diferentes zonas geográficas y períodos de tiempo para cada especie bacteriana.

Valores de corte según las recomendaciones del Comité Europeo para la Prueba de Sensibilidad Antimicrobiana (datos basados en la determinación del crecimiento bacteriano en concentraciones de corte para piperacilina/tazobactam (2009-12-02, v 1).

Tabla 2.

Microorganismos	sensibles	resistentes
Enterobacteriaceae	8	16
Pseudomonas	16	16
Bacterias anaerobias grampositivas y gramnegativas	8	16
Rango de valores de la concentración inhibitoria mínima (CIM) del medicamento piperacilina/tazobactam, no relacionado con una especie bacteriana específica.	4	16

Los aislamientos de Streptococci sensibles a la penicilina pueden considerarse sensibles a la piperacilina y a la oxacilina.

Farmacocinética. Todos los parámetros farmacocinéticos tras la administración separada o combinada de piperacilina y tazobactam fueron similares.

Absorción. Tras la administración intravenosa, la concentración máxima de piperacilina y tazobactam en plasma se alcanza prácticamente de inmediato. Tras la administración de 4 g de piperacilina sódica, la concentración máxima en plasma es de 298 µg/ml.

Tras la administración de 500 mg de tazobactam sódico, la concentración máxima en plasma es de 34 µg/ml.

Absorción. La concentración máxima en plasma (C máx) se alcanza inmediatamente tras la inyección intravenosa.

Distribución. La unión a proteínas es característica tanto de la piperacilina como del tazobactam y es aproximadamente del 30 %. La piperacilina y el tazobactam se distribuyen ampliamente, particularmente en pulmones, órganos reproductores femeninos (útero, ovarios, trompas de Falopio), vesícula biliar, bilis, mucosa intestinal y líquido intersticial. La concentración en tejidos en general representa entre el 50 y el 100 % en comparación con la concentración plasmática. La distribución de la piperacilina y el tazobactam en el líquido cefalorraquídeo es baja si no existe inflamación de las meninges.

Biotransformación. La piperacilina se metaboliza a un metabolito desetilado que presenta actividad microbiológica insignificante. El tazobactam se metaboliza a un único metabolito microbiológicamente inactivo.

Metabolismo. La piperacilina se metaboliza a un metabolito desetilado que presenta actividad antimicrobiana. El tazobactam se metaboliza a un único metabolito que presenta actividad farmacológica y antibacteriana.

Eliminación. Tras la administración de dosis únicas o múltiples de piperacilina/tazobactam en voluntarios sanos, el período de semieliminación desde el plasma osciló entre 0,7 y 1,2 horas. La dosis y la duración de la infusión no influyeron en este parámetro. El período de semieliminación tanto de la piperacilina como del tazobactam aumentó en caso de disminución del aclaramiento renal.

La administración de tazobactam no influyó significativamente en la farmacocinética de la piperacilina. La piperacilina reduce el índice de eliminación del tazobactam. La piperacilina y el tazobactam se eliminan por los riñones mediante filtración glomerular y secreción tubular. La piperacilina se elimina rápidamente, ya que es un fármaco inalterado. Se elimina el 68 % de la dosis en la orina. El tazobactam y sus metabolitos se eliminan principalmente (en un 80 %) por vía renal.

Pacientes con alteración de la función renal. El período de semieliminación de la piperacilina y del tazobactam aumentó con la disminución del aclaramiento de creatinina. El aumento fue de dos y cuatro veces para la piperacilina y el tazobactam, respectivamente, cuando el aclaramiento de creatinina era inferior a 20 ml/min, en comparación con pacientes con función renal normal. Mediante hemodiálisis se eliminó entre el 30 y el 50 % del medicamento Zopercin® y además se eliminó un 5 % adicional de la dosis de tazobactam en forma de metabolito. Como resultado del diálisis peritoneal se eliminó entre el 6 y el 21 % de la piperacilina y el tazobactam, respectivamente, y además un 18 % del tazobactam en forma de metabolito.

Pacientes con alteración de la función hepática. En pacientes con alteración de la función hepática, la concentración de piperacilina y tazobactam en plasma aumentó. El período de semieliminación de la piperacilina y del tazobactam aumentó aproximadamente en un 25 % y un 18 %, respectivamente, en pacientes con cirrosis hepática en comparación con voluntarios sanos. Sin embargo, no hay necesidad de ajustar la dosis del medicamento en pacientes con alteración de la función hepática.

Pacientes pediátricos. La farmacocinética del medicamento Zopercin® se ha estudiado en niños con infecciones intraabdominales y otros tipos de infecciones. En cada grupo de edad, la fracción de eliminación renal de la piperacilina y del tazobactam fue aproximadamente del 70 % y del 80 %, respectivamente, como en adultos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Zopercin® se utiliza en el tratamiento de las infecciones siguientes en adultos y niños a partir de 2 años de edad.

Adultos y adolescentes.

• Neumonía grave, incluyendo neumonía nosocomial y neumonía asociada a ventilador;
• Infecciones complicadas del tracto urinario (incluyendo pielonefritis);
• Infecciones intraabdominales complicadas;
• Infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos (incluyendo síndrome del pie diabético).

Tratamiento de pacientes con bacteriemia asociada o probablemente asociada con cualquiera de las infecciones mencionadas anteriormente.

El medicamento Zopercin® puede utilizarse en el tratamiento de pacientes con neutropenia febril cuya causa probable es una infección bacteriana.

Niños de 2 a 12 años.

• Infecciones intraabdominales complicadas.

El medicamento Zopercin® puede utilizarse en el tratamiento de niños con neutropenia febril cuya causa probable es una infección bacteriana.

Se debe prestar atención a las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de agentes antibacterianos.

Contraindicaciones.

Reacciones alérgicas a cualquier penicilina, cefalosporina o inhibidores de β-lactamasas.

Precauciones especiales.

Se han notificado reacciones alérgicas graves, y en ocasiones fatales (anafilácticas/anafilactoides, incluyendo shock), durante el tratamiento con medicamentos del grupo de las penicilinas, incluyendo el medicamento Zopercin®. Los pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a múltiples alérgenos son más propensos a presentar estas reacciones.

También se han notificado reacciones graves durante el tratamiento con cefalosporinas en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a penicilinas. Si ocurren reacciones alérgicas durante la terapia con Zopercin®, el tratamiento debe interrumpirse. Las reacciones graves de hipersensibilidad pueden requerir la administración de adrenalina u otras medidas de emergencia.

Antes de iniciar el tratamiento con Zopercin®, se debe investigar cuidadosamente si el paciente tiene antecedentes de reacciones alérgicas a penicilinas, cefalosporinas u otros alérgenos.

En caso de aparición de diarrea grave y persistente, debe considerarse la posibilidad de colitis pseudomembranosa inducida por antibióticos, una condición potencialmente mortal.

Sus síntomas pueden manifestarse durante o después del tratamiento antibacteriano. En tales casos, debe suspenderse inmediatamente la administración del medicamento y debe iniciarse un tratamiento adecuado (por ejemplo, administración oral de metronidazol o vancomicina). Los medicamentos que inhiben la peristalsis están contraindicados.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Probenecid. La administración concomitante de probenecid y Zopercin® prolonga el período de semivida y reduce el aclaramiento renal tanto del piperacilino como del tazobactam. Sin embargo, esto no afecta la concentración máxima en plasma de ninguno de los dos fármacos.

Antibióticos. El piperacilino, solo o en combinación con tazobactam, no provoca cambios clínicamente significativos en la farmacocinética de la tobramicina en pacientes con función renal normal o con insuficiencia renal leve o moderada. La administración de tobramicina no altera significativamente la farmacocinética del piperacilino, el tazobactam ni el metabolito M1. Tampoco se ha observado una interacción clínicamente significativa entre la farmacocinética de Zopercin® y la de la vancomicina en voluntarios adultos sanos con función renal normal.

Debido a la incompatibilidad física in vitro entre los aminoglucósidos y los antibióticos beta-lactámicos, no se deben mezclar Zopercin® y aminoglucósidos. Se recomienda administrarlos por separado. En caso de terapia combinada, el polvo de Zopercin® para preparar solución inyectable y el aminoglucósido deben disolverse y diluirse por separado.

Anticoagulantes. Al administrarse concomitantemente con heparina, anticoagulantes orales y otros medicamentos que puedan afectar al sistema de coagulación sanguínea, incluyendo la función plaquetaria, se debe realizar un control regular de las pruebas de coagulación.

Vecuronio. La administración concomitante de piperacilino con vecuronio prolonga el bloqueo neuromuscular. Debido al mecanismo de acción similar, se espera que el bloqueo neuromuscular provocado por cualquier relajante muscular no despolarizante pueda prolongarse con la administración de piperacilino. Esto debe tenerse en cuenta al utilizar Zopercin® durante procedimientos quirúrgicos.

Metotrexato. El piperacilino puede reducir la excreción de metotrexato. En pacientes que reciben metotrexato, se debe controlar el nivel sérico de este fármaco.

Efecto sobre los análisis de laboratorio. Como con otros medicamentos del grupo de las penicilinas, la administración de Zopercin® puede dar lugar a un resultado falso positivo en la detección de glucosa en orina (cuando se utiliza el método de reducción). Se recomienda utilizar pruebas basadas en reacciones enzimáticas de glucosa oxidasa.

Se han notificado resultados positivos en la prueba de inmunoensayo (ELISA) Platelia Aspergillus Bio-Rad Laboratories en pacientes que recibieron inyecciones de Zopercin® y en los que posteriormente no se detectó aspergilosis. También se han notificado reacciones cruzadas con polisacáridos y polifuranosas no aspergílicos en la prueba Platelia Aspergillus ELISA de Bio-Rad Laboratories. Por lo tanto, los resultados positivos en pacientes que reciben Zopercin® deben interpretarse con precaución y confirmarse mediante otros métodos diagnósticos.

Características de uso.

Dado que durante la terapia prolongada pueden desarrollarse leucopenia y neutropenia, se debe realizar un monitoreo periódico de los parámetros sanguíneos.

Al administrar dosis elevadas del medicamento (especialmente en pacientes con función renal alterada), al igual que con otros medicamentos del grupo de las penicilinas, pueden presentarse complicaciones neurológicas como convulsiones. Durante el tratamiento prolongado, es necesario controlar periódicamente la función renal y hepática.

En algunos pacientes que han tomado antibióticos betalactámicos se han observado síntomas de hemorragia. En ocasiones, estas reacciones se han asociado con alteraciones de la coagulación, específicamente en el tiempo de coagulación, agregación plaquetaria y tiempo de protrombina. Estas alteraciones se observan con mayor frecuencia en pacientes con insuficiencia renal. En caso de presentarse hemorragia, se debe suspender la administración del antibiótico y comenzar el tratamiento adecuado.

Como ocurre con otros antibióticos, debe tenerse siempre presente la posibilidad de que se requiera asistencia de emergencia, especialmente durante tratamientos prolongados.

Puede ser necesario realizar estudios microbiológicos para detectar cualquier superinfección. En caso de presentarse signos de superinfección, se deben tomar las medidas adecuadas.

Como con otros medicamentos del grupo de las penicilinas, la administración de dosis superiores a las recomendadas puede provocar excitación neuromuscular o convulsiones en los pacientes.

Zopercin® contiene 216 mg (9,4 mEq) de sodio por frasco de 4,5 g. La administración de este medicamento puede aumentar el nivel total de sodio en el organismo del paciente. Esto debe tenerse en cuenta en pacientes sometidos a dietas con bajo contenido de sodio.

En pacientes con niveles bajos de potasio en el organismo o en aquellos que toman medicamentos que reducen el potasio, puede desarrollarse hipopotasemia. En estos pacientes, se debe controlar periódicamente el equilibrio electrolítico.

Puede producirse un ligero aumento en los valores de las pruebas hepáticas.

Los medicamentos antimicrobianos administrados en dosis altas durante un corto período de tiempo para el tratamiento de la gonorrea pueden ocultar o retrasar la aparición de los síntomas del sífilis. Por ello, antes de iniciar el tratamiento, los pacientes con gonorrea deben someterse también a pruebas para detectar sífilis. En pacientes con lesión primaria, se debe realizar microscopía en campo oscuro, así como pruebas serológicas de seguimiento a las 6 semanas y a los 3 meses.

Al usar penicilinas (especialmente piperacilina) en pacientes con fibrosis quística, puede observarse fiebre y erupciones cutáneas.

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo. Actualmente no existen estudios adecuados y bien controlados sobre la combinación piperacilina/tazobactam, ni sobre la piperacilina o el tazobactam por separado, realizados en mujeres embarazadas. Zopercin® atraviesa la placenta. El medicamento solo debe usarse durante el embarazo si el beneficio esperado supera el riesgo potencial para la mujer y el feto.

Lactancia. La piperacilina se excreta en pequeñas concentraciones en la leche materna; no se ha estudiado la concentración de tazobactam en la leche materna. Durante el tratamiento, se recomienda suspender la lactancia.

Capacidad para afectar la rapidez de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se ha establecido el efecto del medicamento sobre la rapidez de reacción al conducir vehículos o al manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento debe administrarse lentamente mediante infusión intravenosa de más de 30 minutos de duración.

La dosis y frecuencia de administración del medicamento Zopercin® dependen de la gravedad y localización de la infección, así como de los posibles agentes causales.

Adultos y niños a partir de 12 años (con peso corporal superior a 50 kg) con función renal normal. La dosis habitual para adultos y niños a partir de 12 años es de 4,5 g del medicamento Zopercin® (4 g de piperacilina/0,5 g de tazobactam) cada 8 horas.

En caso de neutropenia y en neumonía grave, la dosis recomendada del medicamento Zopercin® (4 g de piperacilina/0,5 g de tazobactam) es de 4,5 g cada 6 horas.

Este esquema posológico también puede utilizarse para el tratamiento de pacientes con otras afecciones complicadas relacionadas con infección aguda.

En la tabla 3 se indica la frecuencia recomendada de administración para pacientes adultos y adolescentes.

Tabla 3.

Frecuencia de administración	Indicaciones
Cada 6 horas	Neumonía grave
	Neutropenia en adultos acompañada de fiebre, cuya causa probable es una infección bacteriana.
Cada 8 horas	Infecciones urinarias complicadas (incluyendo pielonefritis).
	Infecciones intraabdominales complicadas.
	Infecciones complicadas de la piel y de los tejidos blandos (incluyendo síndrome del pie diabético).

Pacientes de edad avanzada con función renal normal. A los pacientes de edad avanzada se les puede administrar piperacilina y tazobactam en la misma dosis que a los adultos, excepto a aquellos con insuficiencia renal (ver más abajo).

Insuficiencia renal en adultos, pacientes de edad avanzada y niños. En pacientes con insuficiencia renal, la dosis intravenosa del medicamento debe ajustarse según el grado de alteración de la función renal (es necesario evaluar a cada paciente para detectar signos de toxicidad; la dosis del medicamento y el intervalo deben ajustarse en consecuencia; ver tabla 4).

Tabla 4.

Depuración de la creatinina (ml/min)	Dosis recomendada de piperacilina/tazobactam
≥ 40	No se requiere ajuste de dosis
20-40	Dosis diaria: 12 g/1,5 g. Dosis individuales: 4 g/0,5 g cada 8 horas
<20	Dosis diaria: 8 g/1 g. Dosis individuales: 4 g/0,5 g cada 12 horas

Dado que la hemodiálisis elimina entre el 30 y el 50 % del piperacilino en 4 horas, es necesario administrar una dosis adicional de 2 g/0,25 g de piperacilina/tazobactam tras cada sesión de diálisis. En pacientes con insuficiencia renal o hepática, la determinación de los niveles séricos de piperacilina/tazobactam permitirá un ajuste adecuado de la dosis.

Niños de 2 a 12 años con función renal normal y peso corporal inferior a 50 kg.

Neutropenia. La dosis debe ajustarse a 90 mg/kg (80 mg de piperacilina/10 mg de tazobactam) y administrarse cada 6 horas en combinación con aminoglucósidos, sin exceder 4,5 g (4 g de piperacilina/0,5 g de tazobactam) cada 6 horas.

Infecciones intraabdominales complicadas. Para el tratamiento de niños de 2 a 12 años, la dosis debe ajustarse a 112,5 mg/kg (100 mg de piperacilina/12,5 mg de tazobactam) y administrarse cada 8 horas, sin exceder 4,5 g (4 g de piperacilina/0,5 g de tazobactam) cada 8 horas.

Dado que la experiencia con el uso del medicamento Zopercin® en niños es limitada, en esta población se utiliza principalmente para el tratamiento de la neutropenia o de las formas complicadas de apendicitis aguda.

Insuficiencia renal en niños menores de 12 años. En niños con insuficiencia renal, la dosis intravenosa del medicamento debe ajustarse según el estado de la función renal (véase la tabla 5).

Tabla 5.

Depuración de la creatinina (ml/min)	Dosificación recomendada de piperacilina/tazobactam
>50	No se requiere ajuste de dosis.
≤20-40	70 mg de piperacilina/8,75 mg de tazobactam/kg cada 8 horas

A los niños con un peso corporal <50 kg sometidos a hemodiálisis, se recomienda administrar una dosis adicional de 40 mg de piperacilina/5 mg de tazobactam/kg después de cada sesión de diálisis.

Debe observarse cuidadosamente el estado de los pacientes y controlarse la aparición de síntomas de toxicidad del medicamento. La dosis y el intervalo de administración deben ajustarse adecuadamente.

Uso en niños menores de 2 años. La seguridad y eficacia de este medicamento en el tratamiento de niños menores de 2 años no han sido establecidas. No existen datos publicados de estudios clínicos controlados.

Pacientes con insuficiencia hepática. En la mayoría de los casos no es necesario ajustar la dosis.

Si fuera necesario, en pacientes con insuficiencia renal y hepática, la determinación de los niveles séricos de piperacilina y tazobactam permitirá un ajuste adecuado de la dosis.

Duración del tratamiento. Para determinar la duración del tratamiento, debe guiarse por el estado del paciente, la gravedad de la infección, los resultados del estudio bacteriológico y las normativas y directrices vigentes sobre terapia antibiótica racional.

Habitualmente, la duración del curso de tratamiento oscila entre 5 y 14 días.

Instrucciones para la preparación de la solución.

El contenido del frasco que contiene piperacilina/tazobactam en una cantidad de 4 g/0,5 g se disuelve en 20 ml de uno de los siguientes diluyentes.

Después de la disolución, el medicamento debe diluirse hasta el volumen deseado (de 50 ml a 150 ml) con uno de los siguientes diluyentes:

• ● Solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 %;
• ● Solución acuosa de glucosa al 5 %;
  • Agua estéril para inyección (el volumen máximo recomendado por dosis es de 50 ml).

Se recomienda que la solución preparada se utilice inmediatamente.

Sustitución volumétrica. 1 gramo de polvo cristalino de piperacilina/tazobactam tiene un índice de sustitución volumétrica de 0,7 ml.

El medicamento que contiene 4 g/0,5 g de piperacilina/tazobactam sustituye 3,15 ml.

Tabla 6.

Dosificación de piperacilina/tazobactam	Volúmen necesario del disolvente*	Volúmen final de la infusión de piperacilina/tazobactam (cloruro de sodio al 0,9 %)	Concentración final de la infusión de piperacilina/tazobactam
4 g/0,5 g	20 ml	100 ml	45 mg/ml
		150 ml	30 mg/ml

*agua estéril para inyecciones, solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9 %, solución inyectable de glucosa al 5 %.

Instrucciones que debe verificar el personal médico durante la infusión.

1. La zona de administración debe limpiarse con una solución desinfectante (para garantizar la esterilidad); el sistema de infusión no debe utilizarse durante más de 24 horas.

2. El frasco para infusión debe etiquetarse con el nombre completo del paciente, el nombre y la cantidad del diluyente añadido, la fecha y la hora de preparación, y, si es posible, la fecha o la hora de vencimiento del período de validez.

3. Es necesario verificar periódicamente el proceso de infusión intravenosa. Si se observa turbidez, cristalización, cambio de color o cualquier otro signo de interacción o contaminación del fármaco, la infusión debe interrumpirse inmediatamente.

4. La duración de la administración por infusión debe ser de al menos 30 minutos.

Si la solución preparada no se utiliza inmediatamente, el profesional médico encargado de la administración posterior del fármaco será responsable de las condiciones y el tiempo de almacenamiento antes de la administración.

La solución no utilizada debe eliminarse (destruirse).

Niños. El medicamento puede administrarse a niños a partir de los 2 años de edad.

Sobredosis.

Síntomas. En estudios poscomercialización se han notificado casos de sobredosis del fármaco. La mayoría de estos casos, que se asociaron con náuseas, vómitos y diarrea, ocurrieron tras la administración de las dosis recomendadas habituales. En los pacientes puede presentarse excitación neuromuscular o convulsiones si se superan las dosis recomendadas para administración intravenosa (especialmente en pacientes con insuficiencia renal).

Tratamiento. En caso de sobredosis, debe interrumpirse la administración posterior de piperacilina/tazobactam. No se conoce un antídoto específico.

El tratamiento será de soporte y sintomático, según el estado del paciente. En caso de emergencia, deben aplicarse medidas de terapia intensiva similares a las empleadas en la sobredosis de piperacilina.

La concentración excesiva de piperacilina o tazobactam en suero puede reducirse mediante hemodiálisis.

En caso de excitación motora o convulsiones, pueden administrarse fármacos espasmolíticos (por ejemplo, diazepam o barbitúricos).

En caso de reacciones anafilácticas graves, deben iniciarse las medidas profilácticas habituales.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas con este medicamento (≥ 1 % - ≤ 10 %) son: diarrea, náuseas, vómitos y erupción cutánea.

Las reacciones adversas se indican según su frecuencia de aparición: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 – < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 - < 1/100); raras (≥ 1/10.000 - < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000) y desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones. Frecuentes: superinfección por candidiasis.

Sistema sanguíneo y linfático. Frecuentes: trombocitopenia, leucopenia, neutropenia. Raras: anemia, manifestaciones hemorrágicas (incluyendo púrpura, epistaxis, prolongación del tiempo de sangrado), eosinofilia, anemia hemolítica. Muy raras: agranulocitosis, prueba directa de Coombs positiva, pancitopenia, tiempo parcial de tromboplastina prolongado, tiempo de protrombina prolongado, trombocitosis.

Sistema inmunitario. Poco frecuentes: reacciones de hipersensibilidad. Raras: reacciones anafilácticas/anafilactoides (incluyendo shock).

Alteraciones del metabolismo y nutrición. Muy raras: hipoalbuminemia, hipoglucemia, hipoproteinemia, hipokalemia.

Sistema nervioso. Poco frecuentes: cefalea, insomnio. Raras: debilidad muscular, alucinaciones, convulsiones, sequedad bucal.

Sistema cardiaco. Poco frecuentes: hipotensión arterial, flebitis, tromboflebitis. Raras: sofocos.

Aparato gastrointestinal. Frecuentes: diarrea, náuseas, vómitos. Poco frecuentes: estreñimiento, dispepsia, ictericia, estomatitis. Raras: dolor abdominal, colitis pseudomembranosa, hepatitis.

Alteraciones hepatobiliares. Poco frecuentes: aumento de los niveles de ALT y AST. Raras: aumento de los niveles de bilirrubina, fosfatasa alcalina sérica, gamma-glutamil transferasa, hepatitis.

Piel y tejido subcutáneo. Frecuentes: erupción cutánea. Poco frecuentes: prurito, urticaria, eritema. Raras: dermatitis ampollosa, eritema multiforme, sudoración aumentada, eccema, exantema. Muy raras: síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica.

Aparato musculoesquelético y tejido conjuntivo. Raras: artralgia, mialgia.

Riñón y vías urinarias. Poco frecuentes: aumento de la creatinina en sangre. Raras: nefritis intersticial, insuficiencia renal. Muy raras: aumento del nitrógeno ureico en sangre.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración. Poco frecuentes: fiebre, reacciones en el sitio de inyección. Raras: escalofríos, fatiga, edema.

El tratamiento con piperacilina en pacientes con fibrosis quística se ha asociado con un aumento en la frecuencia de fiebre y erupciones cutáneas.

La administración de altas dosis de antibióticos beta-lactámicos, especialmente en pacientes con insuficiencia renal, puede provocar encefalopatía (alteraciones del estado de conciencia, mioclonía, convulsiones).

Periodo de validez. 24 meses (2 años).

Condiciones de conservación. Conservar el polvo en su envase original a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar inaccesible para los niños.

La solución recién preparada para administración intravenosa es estable durante 24 horas si se conserva a una temperatura no superior a 25 °C, o durante 48 horas si se conserva a una temperatura de 2–8 °C.

Incompatibilidades.

La mezcla in vitro de antibióticos beta-lactámicos con aminoglucósidos puede provocar incompatibilidad física de los aminoglucósidos.

No se debe mezclar el medicamento Zopercin® con otros medicamentos en la misma jeringa o frasco para infusión, ya que su compatibilidad no ha sido establecida.

El piperacilina/tazobactam debe administrarse por separado mediante un sistema de infusión, sin mezclar con otros medicamentos, hasta que se demuestre su compatibilidad.

Debido a la inestabilidad química del medicamento Zopercin®, no se recomienda su uso conjunto con soluciones que contengan únicamente bicarbonato sódico.

La solución de Ringer con lactato (Ringer-Lactato) no es compatible con el medicamento Zopercin®.

No se debe añadir Zopercin® a productos sanguíneos ni a hidrolizados de albúmina.

Envase. 4,5 g de polvo en un frasco de vidrio transparente de 30 ml. Un frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Astral Steritech Private Limited / Astral Steritech Private Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

911, Gidc, Makarpura, Vadodara, Gujarat 390010, India /
911, Gidc, Makarpura, Vadodara, Gujarat 390010, India (IND).

Titular del medicamento.

Orchid Pharma Limited / Orchid Pharma Limited.

Dirección del titular.

Orchid Towers, 313, Valluvar Kottam High Road, Nungambakkam, Chennai – 600 034, India /
Orchid Towers, 313, Valluvar Kottam High Road, Nungambakkam, Chennai – 600 034, India.