Forxiga

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO FORZADO (FORZADO)

Composición:

Principio activo: fingolimod;

1 cápsula dura contiene 0,56 mg de fingolimod hidrocloruro equivalente a 0,5 mg de fingolimod;

Excipientes: beta-ciclodextrina, estearato de magnesio, cápsula dura de gelatina nº 3 (composición de la cubierta de la cápsula: gelatina, agua purificada, óxido de hierro amarillo (E 172), dióxido de titanio (E 171), laurilsulfato sódico).

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Propiedades físico-químicas principales: cápsulas duras de gelatina tamaño "3", compuestas por una tapa opaca de color amarillo oscuro, con la inscripción en tinta negra "FGM", y un cuerpo opaco de color blanco, con la inscripción en tinta negra "0.5 mg", rellenas con un polvo de color blanco a casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Inmunosupresores selectivos.

Código ATC L04A A27.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

Fingolimod es un modulador de los receptores de esfingosina-1-fosfato. Fingolimod es metabolizado por la esfingosina quinasa a su metabolito activo, fingolimod fosfato. En concentraciones nanomolares bajas, fingolimod fosfato se une a los receptores de esfingosina-1-fosfato (S1P) de tipo 1 presentes en la superficie de los linfocitos, atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica y se une a los receptores S1P de tipo 1 en la superficie de las neuronas del sistema nervioso central (SNC). Al actuar como antagonista funcional de los receptores S1P localizados en la superficie de los linfocitos, fingolimod fosfato bloquea la capacidad de los linfocitos para salir de los ganglios linfáticos, lo que conduce a una redistribución de los linfocitos, y no a una reducción del número total de linfocitos en el organismo. Estudios en animales han demostrado que, como consecuencia de esta redistribución, se reduce la infiltración de linfocitos patológicos, incluidas células proinflamatorias del tipo Th17, en el SNC, donde podrían dañar las fibras nerviosas y el tejido nervioso. Estudios en animales y experimentos in vitro indican que fingolimod también podría actuar mediante interacción con los receptores S1P en la superficie de las neuronas.

Efectos farmacodinámicos

Entre 4 y 6 horas después de la primera dosis de fingolimod a 0,5 mg, el número de linfocitos en sangre periférica disminuye aproximadamente hasta el 75 % del valor basal. Con la administración diaria prolongada, el número de linfocitos continúa disminuyendo durante 2 semanas, alcanzando un valor mínimo de aproximadamente 500 células/µL o alrededor del 30 % del valor basal. En el 18 % de los pacientes, se observó al menos una vez una reducción del número de linfocitos por debajo de 200 células/µL. Con la administración regular diaria del medicamento, el número de linfocitos permanece bajo. La mayoría de los linfocitos T y B atraviesan regularmente los órganos linfoides, y estas células son principalmente afectadas por fingolimod. Aproximadamente el 15-20 % de los linfocitos T son células efectoras de memoria y desempeñan un papel importante en el control inmunitario periférico. Dado que esta subpoblación de linfocitos generalmente no atraviesa los órganos linfoides, no se ve afectada por fingolimod. En los días posteriores a la interrupción del tratamiento con fingolimod, se observa un aumento del número de linfocitos en sangre periférica, y la normalización ocurre entre 1 y 2 meses. La administración continua de fingolimod provoca una disminución leve del número de neutrófilos, aproximadamente al 80 % del valor basal. Los monocitos no se ven afectados por fingolimod.

Al inicio del tratamiento, fingolimod provoca una disminución transitoria de la frecuencia cardíaca y un retraso en la conducción atrioventricular. La reducción máxima de la frecuencia cardíaca se observa durante las primeras 6 horas tras la administración del medicamento, y aproximadamente el 70 % del efecto cronotrópico negativo se alcanza el primer día de tratamiento. Con la continuación del tratamiento, la frecuencia cardíaca vuelve a los valores basales en aproximadamente 1 mes. La disminución de la frecuencia cardíaca provocada por fingolimod puede corregirse con la administración de atropina o isoproterenol. Se ha demostrado que salbutamol, por inhalación, también tiene un efecto cronotrópico positivo moderado. Al comienzo del tratamiento con fingolimod se observa un aumento en la frecuencia de extrasístoles auriculares, sin que se acompañe de un incremento en la frecuencia de fibrilación/aleteo auricular, arritmias ventriculares o ectopías. El tratamiento con fingolimod no se asocia con una disminución del gasto cardíaco. Las funciones autónomas del corazón, incluyendo la variabilidad circadiana de la frecuencia cardíaca y la respuesta al ejercicio físico, no se ven afectadas por el tratamiento con fingolimod.

Este efecto puede estar parcialmente mediado por el receptor S1P4, aunque este receptor no es el principal responsable de la reducción del número de linfocitos. En condiciones in vitro, en cobayas y en modelos de aorta aislada y arteria coronaria de conejo, se ha estudiado el mecanismo de acción que provoca bradicardia y vasoconstricción. Se concluyó que la bradicardia es principalmente consecuencia de la activación del canal de potasio de rectificación interna o del canal K+ activado por proteína G (IKACh/GIRK), mientras que la vasoconstricción aparentemente está mediada por la acción de la Rho-cinasa y un mecanismo dependiente del calcio.

La administración única o múltiple de fingolimod en dosis de 0,5 y 1,25 mg durante dos semanas no se asocia con un aumento significativo de la resistencia de las vías respiratorias, medida mediante el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) y la velocidad espiratoria forzada (VEF) durante la espiración al 25-75 % de la capacidad vital forzada. Sin embargo, se observó un aumento dependiente de la dosis en la resistencia de las vías respiratorias tras la administración única de fingolimod en dosis ≥ 5 mg (10 veces la dosis recomendada). La administración múltiple de fingolimod en dosis de 0,5, 1,25 o 5 mg no se asoció con alteraciones en la oxigenación o saturación de oxígeno durante el ejercicio físico, ni con un aumento en la reactividad de las vías respiratorias al metacolino. Los pacientes tratados con fingolimod presentan una respuesta broncodilatadora normal tras la administración de agonistas beta inhalados.

Farmacocinética.

Los datos farmacocinéticos se obtuvieron en voluntarios sanos adultos, pacientes adultos con trasplante renal y pacientes adultos con esclerosis múltiple.

El metabolito farmacológicamente activo es fingolimod fosfato.

Absorción

La absorción de fingolimod es lenta (Tmax: 12-16 horas) y extensa (≥85 %). La biodisponibilidad absoluta aparente tras la administración oral es del 93 % (intervalo de confianza del 95 %: 79-111 %). Las concentraciones en equilibrio en sangre se alcanzan entre 1 y 2 meses tras la administración diaria, y son aproximadamente 10 veces superiores a las observadas tras la primera dosis.

La ingesta de alimentos no afecta la concentración máxima en plasma (Cmax) ni la exposición (AUC) de fingolimod. La Cmax de fingolimod fosfato disminuye ligeramente (en un 34 %), pero la AUC no cambia. Por lo tanto, el medicamento puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

Distribución

Fingolimod se distribuye ampliamente en los eritrocitos (la fracción de fingolimod en las células sanguíneas es del 86 %). Fingolimod fosfato tiene menor capacidad para penetrar en las células sanguíneas (<17 %). Tanto fingolimod como fingolimod fosfato se unen extensamente a las proteínas plasmáticas (>99 %).

Fingolimod se distribuye ampliamente en los tejidos corporales (el volumen de distribución es aproximadamente 1200 ± 260 L). Un estudio realizado con 4 voluntarios sanos que recibieron una dosis intravenosa única de un análogo radiomarcado de fingolimod mostró que fingolimod penetra en el cerebro. En un estudio con 13 pacientes masculinos con esclerosis múltiple que recibieron el medicamento por vía oral a una dosis de 0,5 mg/día, la cantidad media de fingolimod (y fingolimod fosfato) en el eyaculado en estado de equilibrio fue aproximadamente 10 000 veces menor que la dosis administrada (0,5 mg).

Biotransformación

La biotransformación de fingolimod en humanos ocurre mediante fosforilación estereoselectiva inversa, formando el enantiómero (S) farmacológicamente activo, fingolimod fosfato. Fingolimod se elimina mediante biotransformación oxidativa, principalmente por el isoformo CYP4F2 y posiblemente otros isoformos, seguida de degradación similar a los ácidos grasos, dando lugar a metabolitos inactivos. También se observa la formación de análogos ceramídicos no polares farmacológicamente inactivos de fingolimod. El principal enzima implicado en el metabolismo de fingolimod está parcialmente identificado, y podría ser CYP4F2 o CYP3A4.

Tras una dosis oral única de [14C]fingolimod, los principales componentes relacionados con fingolimod en sangre, determinados por su contribución al AUC total de componentes radiomarcados durante 34 días tras la dosis, son fingolimod sin cambios (23 %), fingolimod fosfato (10 %) y metabolitos inactivos [metabolito del ácido carboxílico M3 (8 %), metabolito ceramídico M29 (9 %) y metabolito ceramídico M30 (7 %)].

Eliminación

La depuración de fingolimod desde la sangre es de 6,3 ± 2,3 L/h, y la semivida terminal aparente media (T1/2) es de 6-9 días. La disminución de las concentraciones de fingolimod y fingolimod fosfato en sangre en la fase terminal ocurre de forma paralela, por lo que las semividas de eliminación de ambos compuestos son similares.

Tras la administración oral, aproximadamente el 81 % de la dosis se elimina lentamente por orina en forma de metabolitos inactivos. Fingolimod y fingolimod fosfato no se excretan sin cambios por orina, pero son los compuestos principales en heces, donde cada uno representa menos del 2,5 % de la dosis administrada. A los 34 días, la excreción total de la dosis administrada alcanza el 89 %.

Linealidad

Tras la administración múltiple de dosis de 0,5 mg y 1,25 mg una vez al día, las concentraciones de fingolimod y fingolimod fosfato aumentan casi proporcionalmente a la dosis.

Características farmacocinéticas en grupos especiales de pacientes

La farmacocinética de fingolimod y fingolimod fosfato no difiere entre hombres y mujeres, entre pacientes de diferentes orígenes étnicos, ni en pacientes con alteraciones de la función renal de leve a grave.

En pacientes con alteraciones hepáticas de leve, moderada o grave (clase A, B y C según la clasificación de Child-Pugh), no se observaron cambios en la Cmax de fingolimod, pero el AUC aumentó en un 12 %, 44 % y 103 %, respectivamente. En pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según Child-Pugh), la Cmax de fingolimod fosfato se redujo en un 22 %, pero el AUC no cambió significativamente. La farmacocinética de fingolimod fosfato no fue evaluada en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. En pacientes con alteración hepática leve, la semivida aparente no cambia, mientras que en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave aumenta aproximadamente en un 50 %.

Fingolimod no debe administrarse en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según Child-Pugh). Fingolimod debe administrarse con precaución en pacientes con alteración hepática leve o moderada.

La experiencia clínica y los datos farmacocinéticos en pacientes mayores de 65 años son limitados. En pacientes mayores de 65 años, el medicamento debe administrarse con precaución.

Población pediátrica

En pacientes pediátricos (10 años o más), las concentraciones de fingolimod fosfato aumentan casi proporcionalmente a la dosis en el rango de 0,25 mg a 0,5 mg.

La concentración de fingolimod fosfato en estado de equilibrio en pacientes pediátricos (10 años o más) es aproximadamente un 25 % más baja con la administración diaria de 0,25 mg o 0,5 mg de fingolimod, en comparación con la concentración en adultos que reciben 0,5 mg de fingolimod una vez al día.

No existen datos disponibles en niños menores de 10 años.

Características clínicas.

Indicaciones.

Forsado está indicado como monoterapia modificadora de la enfermedad en adultos y niños a partir de 10 años con esclerosis múltiple recidivante-remitente altamente activa y recurrente, en los siguientes grupos de pacientes:

• Pacientes con enfermedad altamente activa.

Este grupo incluye pacientes en los que un tratamiento completo y adecuado (no inferior a un año) con al menos un medicamento modificador de la enfermedad (excepciones e información sobre el período de lavado se detallan en las secciones «Precauciones de uso» y «Propiedades farmacológicas») no ha demostrado efecto terapéutico.

• Pacientes con curso recidivante-remitente grave y de rápida progresión.

Presencia de dos o más brotes incapacitantes en un año, o detección mediante resonancia magnética (RM) cerebral de una o varias lesiones con realce con gadolinio, o aumento en el número de lesiones hiperintensas en T2 en comparación con la RM previa.

Contraindicaciones.

Síndrome de inmunodeficiencia.

Riesgo elevado de infecciones oportunistas, incluyendo pacientes con sistema inmunitario debilitado (incluyendo pacientes que reciben terapia inmunosupresora y pacientes con inmunidad debilitada debido a tratamientos previos).

Infecciones agudas graves o infecciones crónicas activas (hepatitis, tuberculosis).

Neoplasias malignas en fase activa.

Alteraciones hepáticas graves (Clase C según la clasificación de Child-Pugh).

Infarto de miocardio ocurrido en los últimos 6 meses, angina inestable, accidente cerebrovascular (ACV), ataque isquémico transitorio (AIT), insuficiencia cardíaca descompensada (que requirió hospitalización), insuficiencia cardíaca clase III/IV según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA).

Arritmias cardíacas graves que requieran tratamiento concomitante con antiarrítmicos de clase Ia o clase III.

Bloqueo auriculoventricular de segundo grado tipo II de Mobitz, bloqueo auriculoventricular de tercer grado, síndrome del seno enfermo (en ausencia de marcapasos).

Intervalo QTc ≥ 500 ms.

Embarazo. Está contraindicado en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos eficaces.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Agentes antineoplásicos, inmunosupresores o inmunomoduladores

Debido al posible efecto adicional sobre el sistema inmunitario, no se debe administrar fingolimod concomitantemente con agentes antineoplásicos, inmunosupresores o inmunomoduladores.

Asimismo, debe tenerse precaución al iniciar el tratamiento con fingolimod en pacientes previamente tratados con medicamentos de acción prolongada que afectan al sistema inmunitario, como natalizumab, teriflunomida o mitoxantrona. En estudios clínicos en esclerosis múltiple, el tratamiento concomitante con corticosteroides de corta duración durante brotes no se asoció con un aumento en la frecuencia de infecciones.

Vacunación

La vacunación puede ser menos eficaz durante el tratamiento con fingolimod y durante los 2 meses posteriores a la finalización del mismo. La administración de vacunas vivas atenuadas aumenta el riesgo de infecciones y, por tanto, no se recomienda (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Medicamentos que provocan bradicardia

Se ha estudiado la administración de fingolimod en combinación con atenolol y diltiazem. En estudios de interacción en voluntarios sanos, la administración conjunta de fingolimod con atenolol produjo una reducción adicional de la frecuencia cardíaca (FC) del 15 % al inicio del tratamiento con fingolimod, pero este efecto no se observó con diltiazem. No se debe iniciar el tratamiento con fingolimod en pacientes que reciben betabloqueantes u otros medicamentos que puedan reducir la FC, como antiarrítmicos de clase Ia y III, bloqueadores de los canales de calcio (como verapamilo o diltiazem), digoxina, agentes anticolinesterásicos o pilocarpina, debido al posible efecto aditivo sobre la frecuencia cardíaca. Si se prevé el tratamiento con fingolimod en estos pacientes, se debe consultar a un cardiólogo para considerar la sustitución por medicamentos que no reduzcan la FC o para realizar un monitoreo adecuado al menos durante la primera noche de tratamiento, si no es posible suspender el medicamento que reduce la FC.

Interacciones farmacocinéticas de otros medicamentos con fingolimod

Fingolimod se metaboliza principalmente por la acción de la isoenzima CYP4F2. Otras isoenzimas, como CYP3A4, también pueden participar en su metabolismo, especialmente en caso de marcada inducción de CYP3A4. No se espera que los potentes inhibidores de proteínas de transporte afecten la farmacocinética de fingolimod. La administración concomitante de fingolimod con ketoconazol aumentó el AUC de fingolimod y de fingolimod fosfato en 1,7 veces debido a la inhibición de CYP4F2. Debe tenerse precaución al administrar fingolimod concomitantemente con medicamentos que puedan inhibir la actividad de CYP3A4 (inhibidores de proteasas, antifúngicos azólicos, algunos macrólidos como claritromicina o telitromicina).

La administración concomitante de carbamazepina a dosis de 600 mg dos veces al día en estado de equilibrio y una dosis única de fingolimod de 2 mg redujo el AUC de fingolimod y de su metabolito aproximadamente en un 40 %.

Otros potentes inductores de la enzima CYP3A4, como rifampicina, fenobarbital, fenitoína, efavirenz y hipérico, podrían reducir casi en la misma medida el AUC de fingolimod y de su metabolito. Dado que esto podría afectar potencialmente la eficacia, debe tenerse precaución con la administración concomitante de estos medicamentos. No se recomienda la administración concomitante de hipérico (ver sección «Precauciones de uso»).

La farmacocinética de posibles interacciones no indica un efecto significativo de fluoxetina, paroxetina (potentes inhibidores de CYP2D6) y carbamazepina (potente inhibidor enzimático) sobre fingolimod y fingolimod fosfato. Además, las siguientes sustancias no tuvieron un impacto clínicamente relevante sobre fingolimod y fingolimod fosfato: baclofeno, gabapentina, oxibutinina, amantadina, modafinilo, amitriptilina, pregabalina, corticosteroides y anticonceptivos orales.

Efecto sobre pruebas de laboratorio

Dado que fingolimod reduce el número de linfocitos en sangre mediante su redistribución a órganos linfoides secundarios, el recuento de linfocitos en sangre periférica no puede utilizarse para evaluar el estado de los linfocitos.

Los estudios de laboratorio de mononucleares circulantes requieren un mayor volumen de sangre debido a la disminución del número de linfocitos circulantes.

Interacciones farmacocinéticas de fingolimod con otros medicamentos

Es poco probable que fingolimod interactúe con medicamentos cuya eliminación depende principalmente de las isoenzimas CYP450 o de los sustratos de las principales proteínas de transporte.

No se observaron cambios en la exposición a ciclosporina o a fingolimod cuando se administraron conjuntamente. Por lo tanto, no se espera que fingolimod altere la farmacocinética de medicamentos que son sustratos de la isoenzima CYP3A4.

La administración concomitante de fingolimod con anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel) no alteró la exposición a los anticonceptivos orales. A pesar de la falta de estudios de interacción con anticonceptivos orales que contengan otros progestágenos, no se espera que fingolimod afecte a estos.

Características de uso.

Bradiarritmia

Al inicio del tratamiento con el medicamento Fosfado se observa una disminución temporal de la frecuencia cardíaca, que puede ir acompañada de una disminución en la conducción atrioventricular, incluyendo casos aislados de bloqueo atrioventricular completo transitorio que desaparece espontáneamente.

Después de la administración de la primera dosis del medicamento, la disminución de la frecuencia cardíaca comienza dentro de la primera hora y alcanza su máximo aproximadamente a las 6 horas. Este efecto persiste durante varios días posteriores, aunque generalmente es menos pronunciado y normalmente desaparece en cuestión de semanas. Con la continuación del tratamiento, la frecuencia cardíaca media (FC) regresa al nivel basal en un mes, aunque en algunos pacientes la FC puede no regresar al nivel basal hasta el final del primer mes de tratamiento. Las alteraciones en la conducción suelen ser temporales y no presentan manifestaciones clínicas. Normalmente, estos cambios no requieren tratamiento y desaparecen en las primeras 24 horas del tratamiento. Si es necesario revertir la disminución de la FC provocada por fingolimod, se puede administrar atropina o isoproterenol por vía parenteral.

Antes de la administración del medicamento Fosfado y 6 horas después de la primera dosis, todos los pacientes deben someterse a un electrocardiograma (ECG) y medición de la presión arterial (PA). Se recomienda observar a todos los pacientes con medición horaria del pulso y la PA durante 6 horas para detectar signos de bradicardia. Durante este período de 6 horas se recomienda monitoreo continuo (en tiempo real) del ECG.

Cuando los pacientes cambian de una dosis diaria de 0,25 mg a una dosis diaria de 0,5 mg, se recomienda aplicar las mismas medidas de seguridad que tras la primera dosis.

Si tras la administración del medicamento aparecen síntomas de bradiarritmia, se deben iniciar las medidas terapéuticas adecuadas y continuar observando al paciente hasta la desaparición de los síntomas. Si el paciente requiere tratamiento médico tras la primera dosis de Fosfado, debe realizarse monitoreo nocturno en condiciones hospitalarias, así como observación adicional tras la primera y segunda dosis de fingolimod.

Si a las 6 horas la FC es la más baja desde la administración de la primera dosis (lo que indica que el efecto farmacodinámico máximo sobre el corazón aún no se ha manifestado completamente), la observación debe prolongarse al menos 2 horas más, y hasta que la FC aumente nuevamente. Además, si a las 6 horas la FC es <45 latidos por minuto en adultos, <55 latidos por minuto en niños de 12 años o más, o <60 latidos por minuto en niños de 10 a 12 años, o si en el ECG aparecen signos de bloqueo atrioventricular de grado II o superior, o si el intervalo QTc es ≥500 ms, se debe realizar una observación ampliada (al menos durante la noche) hasta que desaparezcan estas alteraciones. La aparición de bloqueo atrioventricular de tercer grado en cualquier momento también requiere observación ampliada (al menos durante la noche).

El efecto del medicamento Fosfado sobre la FC y la conducción atrioventricular puede reaparecer al reiniciar el tratamiento, y depende de la duración de la interrupción y del tiempo desde el inicio del tratamiento. Se recomienda observar al paciente tras la primera dosis como al inicio del tratamiento, en caso de interrupción del tratamiento:

• durante 1 día o más durante las primeras 2 semanas de tratamiento;
• más de 7 días durante la tercera o cuarta semana de tratamiento;
• más de 2 semanas después de que el tratamiento haya durado más de un mes.

Si la interrupción del tratamiento es más corta que lo indicado anteriormente, el tratamiento debe continuar con la siguiente dosis programada.

Muy raramente se han notificado casos de inversión de la onda T en adultos que recibían fingolimod. En caso de inversión de la onda T, el médico debe asegurarse de la ausencia de otros signos o síntomas de isquemia miocárdica. Si se sospecha isquemia miocárdica, se recomienda consultar con un cardiólogo.

Debido al riesgo de trastornos graves del ritmo cardíaco o bradicardia significativa, el medicamento Fosfado no debe administrarse a pacientes con bloqueo sinoauricular, bradicardia sintomática o episodios repetidos de síncope o paro cardíaco en anamnesis, pacientes con prolongación significativa del intervalo QT (mujeres adultas: QTc > 470 ms, niñas: QTc > 460 ms, hombres adultos y niños: > 450 ms), hipertensión arterial no controlada o apnea obstructiva grave del sueño. En tales casos, el tratamiento con Fosfado solo es posible si el beneficio esperado supera el riesgo potencial. Antes de iniciar el tratamiento, se debe consultar con un cardiólogo para determinar el mejor método de monitoreo cardíaco. Se recomienda observación ampliada al inicio del tratamiento, al menos durante la noche.

No se ha estudiado el uso de Fosfado en pacientes con arritmias que requieran tratamiento con antiarrítmicos de clase Ia (como quinidina, disopiramida) o clase III (como amiodarona, sotalol). Se han observado casos de taquicardia torsades de pointes en pacientes con bradicardia que recibían antiarrítmicos de clase Ia o III. Dado que el inicio del tratamiento con Fosfado se asocia con disminución de la FC, está contraindicado su uso concomitante con estos medicamentos.

La experiencia con el uso de fingolimod en pacientes que reciben terapia concomitante con betabloqueadores, bloqueadores de canales de calcio que disminuyen la FC (por ejemplo, verapamilo, diltiazem) u otros agentes que pueden reducir la FC (por ejemplo, ivabradina, digoxina, agentes anticolinesterásicos, pilocarpina) es limitada. Dado que al inicio del tratamiento con Fosfado la FC disminuye, la administración concomitante de estos medicamentos puede provocar bradicardia grave y bloqueo cardíaco. Debido al posible efecto aditivo sobre la frecuencia cardíaca, no se debe iniciar el tratamiento con Fosfado en pacientes que reciben concomitantemente estos medicamentos. El uso de Fosfado en tales pacientes solo debe considerarse si el beneficio esperado supera los riesgos potenciales. Si se considera iniciar el tratamiento con Fosfado, se recomienda consultar con un cardiólogo para cambiar al paciente a medicamentos que no disminuyan la FC. Si no es posible suspender los medicamentos que disminuyen la FC, se recomienda consultar con un cardiólogo sobre el monitoreo adecuado tras la primera dosis de Fosfado, así como realizar observación ampliada, al menos durante la noche.

En el período poscomercialización se han observado casos aislados de retraso en el inicio de acción dentro de las 24 horas tras la primera dosis del medicamento, incluyendo asistolía temporal y un caso fatal por causa desconocida. La interpretación de estos casos se complicó por el uso concomitante de otros medicamentos y/o enfermedades subyacentes. La relación causal entre estos eventos y el uso de Fosfado permanece indeterminada.

Por lo tanto, todos los pacientes deben permanecer bajo observación médica durante 6 horas para detectar signos y síntomas de bradicardia. Tan pronto como aparezcan síntomas de bradiarritmia tras la administración del medicamento, se debe proporcionar el tratamiento adecuado y continuar la observación hasta la desaparición de los síntomas.

Intervalo QT

En un estudio cuidadoso sobre el efecto del fingolimod en dosis de 1,25 o 2,5 mg sobre el intervalo QT tras alcanzar el estado de equilibrio, cuando aún se observaba el efecto cronotrópico negativo del fingolimod, el tratamiento con este fármaco provocó un alargamiento del intervalo QTcI con un límite superior del 90 % del intervalo de confianza (IC) ≤13,0 ms. No se observó relación dosis (exposición)/respuesta entre el fingolimod y el alargamiento del intervalo QTcI. No se observó un aumento en la frecuencia de desviaciones del intervalo QTcI respecto a los valores normales (en valor absoluto o cambio respecto al valor basal) relacionadas con el uso de fingolimod.

El significado clínico de estos datos es desconocido. En estudios sobre esclerosis múltiple no se observó un efecto clínicamente significativo del medicamento sobre el alargamiento del intervalo QTc, pero los pacientes con riesgo elevado de alargamiento del intervalo QT no se incluyeron en los estudios clínicos.

Debe evitarse la administración de medicamentos que puedan provocar alargamiento del intervalo QTc a pacientes con factores de riesgo significativos, como hipocalemia o alargamiento congénito del intervalo QT.

Efecto inmunosupresor

El fingolimod tiene un efecto inmunosupresor, lo que aumenta el riesgo de infecciones, incluyendo infecciones oportunistas que pueden ser fatales, así como el riesgo de linfomas y otros tumores malignos, especialmente en la piel. Los médicos deben observar cuidadosamente a los pacientes, especialmente aquellos con enfermedades concomitantes o factores de riesgo conocidos, como terapia inmunosupresora previa. Si se sospecha tal riesgo, el médico debe considerar la posibilidad de suspender el tratamiento individualmente.

Infecciones

El efecto farmacodinámico principal del medicamento Fosfado es la reducción dependiente de la dosis del número de linfocitos en sangre periférica hasta el 20-30 % del valor basal. Esto se debe a la redistribución reversible de linfocitos hacia el tejido linfático.

Antes del inicio del tratamiento, se debe obtener un resultado reciente de hemograma (realizado en los últimos 6 meses o tras finalizar el tratamiento previo). También se recomienda realizar hemogramas periódicamente durante el tratamiento, en el tercer mes de terapia y posteriormente al menos una vez al año, así como si aparecen signos de infección. Si se confirma un recuento absoluto de linfocitos <0,2 × 10⁹/l, se debe suspender el medicamento hasta que este valor se recupere, ya que en estudios clínicos se suspendió el tratamiento con fingolimod en pacientes con recuento absoluto de linfocitos <0,2 × 10⁹/l.

El inicio del tratamiento con Fosfado debe retrasarse en pacientes con infección aguda en fase activa hasta su resolución.

Antes del inicio del tratamiento, se debe evaluar la inmunidad frente a la varicela en los pacientes. Antes de administrar Fosfado, se recomienda realizar una prueba de anticuerpos frente al virus de la varicela-zóster (VZV) en pacientes sin antecedentes médicos confirmados de varicela o sin vacunación completa documentada contra el VZV. Se recomienda que los pacientes con resultado negativo en la prueba de anticuerpos reciban el esquema completo de vacunación contra la varicela antes del inicio del tratamiento. En tal caso, el inicio del tratamiento debe retrasarse un mes para permitir el desarrollo de una respuesta inmune completa tras la vacunación.

Debido al efecto del medicamento Fosfado sobre el sistema inmune, aumenta el riesgo de infecciones, incluyendo infecciones oportunistas. Por lo tanto, durante el tratamiento, en pacientes con síntomas de infección se deben aplicar métodos eficaces de diagnóstico y tratamiento. Al evaluar a un paciente con sospecha de infección grave, se debe considerar la conveniencia de consultar a un médico con experiencia en infecciones. A los pacientes que reciben Fosfado se les debe advertir que, si aparecen síntomas de infección durante el tratamiento, deben informar inmediatamente a su médico.

Si un paciente desarrolla una infección grave, se debe considerar la suspensión temporal del medicamento Fosfado, y solo se debe reiniciar el tratamiento tras evaluar la relación beneficio-riesgo.

Durante el período poscomercialización se han notificado casos de meningitis criptocócica (infección fúngica), a veces fatal, tras aproximadamente 2-3 años de tratamiento, aunque la relación exacta con la duración del tratamiento no está establecida. Los pacientes con síntomas y signos que sugieran meningitis criptocócica (por ejemplo, cefalea acompañada de alteraciones mentales como confusión, alucinaciones y/o cambios de personalidad) deben someterse inmediatamente a un examen diagnóstico exhaustivo. Si se confirma el diagnóstico de meningitis criptocócica, se debe suspender el tratamiento con fingolimod y comenzar el tratamiento adecuado. Si es necesario reiniciar el tratamiento con fingolimod, se deben consultar con otros especialistas (por ejemplo, un infectólogo).

Durante el uso poscomercialización de fingolimod se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). La LMP es una infección oportunista causada por el virus JC (virus de John Cunningham) que puede provocar discapacidad grave o muerte. Los casos de LMP se han observado tras 2-3 años de monoterapia en pacientes que no habían recibido previamente natalizumab. A pesar del aumento del riesgo previsto con la acumulación del medicamento en el tiempo, la relación con la duración del tratamiento no está claramente establecida. También se han recibido informes adicionales de LMP en pacientes que previamente recibieron natalizumab, cuya relación con LMP ya es conocida. El desarrollo de LMP solo es posible si hay infección por el virus JC. Al realizar análisis para detectar el virus JC, se debe tener en cuenta que el efecto de la linfopenia sobre la fiabilidad del análisis de anticuerpos frente al virus JC en pacientes que reciben fingolimod no ha sido estudiado. También se debe considerar que un resultado negativo en el análisis de anticuerpos frente al virus JC no excluye la posibilidad de infección futura por el virus JC. Antes del inicio del tratamiento con fingolimod se debe disponer de una resonancia magnética (RM) basal (normalmente realizada no más de 3 meses antes del inicio del tratamiento) para comparación posterior. Los cambios en la RM pueden aparecer antes que los signos y síntomas clínicos. Durante las RM programadas (según recomendaciones nacionales y locales), los médicos deben prestar especial atención a lesiones que sugieran LMP. La RM puede considerarse como una medida preventiva en pacientes con alto riesgo de desarrollar LMP. Se han notificado casos de LMP asintomática detectada en RM y análisis positivo de ADN del virus JC en líquido cefalorraquídeo. En pacientes que reciben fingolimod y en los que se sospeche LMP, se debe realizar inmediatamente una RM diagnóstica y suspender el tratamiento con fingolimod hasta descartar el diagnóstico de LMP.

Durante el período poscomercialización del uso de fingolimod se han observado casos de infección por el virus del papiloma humano (VPH), incluyendo aparición de papilomas, displasia, verrugas y cáncer asociado al VPH. Debido al efecto inmunosupresor del fingolimod, antes de iniciar la terapia con este medicamento se debe considerar la vacunación contra el VPH según las recomendaciones de vacunación. También se recomienda realizar cribado oncológico, incluyendo citología de Papanicolaou, según los estándares de atención médica.

La eliminación del fingolimod tras la suspensión del tratamiento puede durar hasta 2 meses, por lo que durante este período debe tenerse en cuenta la posibilidad de infecciones. A los pacientes se les debe informar sobre la necesidad de informar inmediatamente a su médico sobre cualquier síntoma de infección durante los 2 meses posteriores a la suspensión del fingolimod.

Edema macular

En el 0,5 % de los pacientes que recibieron fingolimod a la dosis de 0,5 mg se observó desarrollo de edema macular con o sin síntomas oculares, que en la mayoría de los casos apareció durante los primeros 3-4 meses de tratamiento. Por lo tanto, se recomienda realizar un examen oftalmológico a los 3-4 meses tras el inicio del tratamiento. Si durante el tratamiento aparecen alteraciones visuales, se debe realizar un examen del fondo de ojo, incluyendo la zona macular.

Los pacientes con antecedentes de uveítis, así como los pacientes con diabetes mellitus, tienen un riesgo aumentado de desarrollar edema macular. El medicamento Fosfado no se ha estudiado en pacientes con esclerosis múltiple y diabetes mellitus concomitante. Por lo tanto, se recomienda realizar un examen oftalmológico antes del inicio del tratamiento y periódicamente durante el tratamiento a pacientes con esclerosis múltiple y diabetes mellitus o antecedentes de uveítis.

Las consecuencias de continuar el tratamiento con fingolimod en pacientes con edema macular no se han evaluado. Si se desarrolla edema macular, se recomienda suspender el tratamiento con fingolimod. Al considerar la reanudación del tratamiento con fingolimod tras la resolución del edema macular, se deben considerar los beneficios y riesgos potenciales para cada paciente individual.

Función hepática

Se ha observado un aumento de los niveles de enzimas hepáticas, especialmente alanina aminotransferasa (ALT), así como gamma-glutamil transferasa (GGT) y aspartato aminotransferasa (AST), en pacientes con esclerosis múltiple que recibieron el medicamento. Durante los estudios clínicos, en el 8 % de los pacientes adultos que recibieron fingolimod a la dosis de 0,5 mg se observó un aumento del nivel de ALT superior a 3 veces el límite superior normal (LSN) en comparación con el 1,9 % de los pacientes que recibieron placebo. Un aumento superior a 5 veces el LSN se observó en el 1,8 % de los pacientes que recibieron fingolimod y en el 0,9 % de los que recibieron placebo. En estudios clínicos, el tratamiento con fingolimod se suspendió si los niveles de transaminasas hepáticas superaban 5 veces el LSN. Se observó un aumento recurrente de los niveles de transaminasas hepáticas al reanudar el tratamiento con fingolimod en algunos pacientes, lo que confirma la relación de este efecto adverso con el uso de fingolimod. En estudios clínicos, el aumento de transaminasas ocurrió en cualquier momento durante el tratamiento, aunque la mayoría de los casos ocurrieron durante los primeros 12 meses. La normalización de los niveles de transaminasas en suero ocurrió aproximadamente en 2 meses tras la suspensión del tratamiento con fingolimod.

No se ha estudiado el uso del medicamento en pacientes con alteraciones graves de la función hepática al inicio del tratamiento (clase C según la clasificación de Child-Pugh), por lo que no se recomienda su administración a estos pacientes.

Debido a las propiedades inmunosupresoras del fingolimod, se debe retrasar el inicio del tratamiento en pacientes con hepatitis viral en fase activa hasta su resolución.

Antes del inicio del tratamiento con fingolimod, se deben tener disponibles resultados recientes (obtenidos en los últimos 6 meses) de análisis de transaminasas y bilirrubina. En ausencia de síntomas clínicos, el monitoreo de la actividad de transaminasas hepáticas debe realizarse a los 1, 3, 6, 9 y 12 meses de tratamiento y periódicamente posteriormente. Si los niveles de transaminasas hepáticas superan más de 5 veces el LSN, se debe implementar un monitoreo más frecuente, que incluya medición de bilirrubina y fosfatasa alcalina (FA) en suero. Si se confirma repetidamente un aumento de transaminasas hepáticas superior a 5 veces el LSN, se debe suspender el tratamiento con fingolimod y solo reiniciarlo tras la normalización de los niveles de transaminasas.

En pacientes con síntomas que sugieran alteración de la función hepática, como náuseas de origen desconocido, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia o ictericia y/o orina oscura, se debe evaluar la actividad de enzimas hepáticas, y si se confirma un daño hepático significativo, se debe suspender el tratamiento con fingolimod (por ejemplo, si las transaminasas hepáticas superan más de 5 veces el LSN y/o hay aumento de bilirrubina en suero). La decisión sobre la reanudación del tratamiento dependerá de si se identifica otra causa del daño hepático y de la relación entre el beneficio de reanudar el tratamiento para el paciente y el riesgo de recurrencia de alteraciones de la función hepática.

Aunque no hay datos que indiquen un riesgo de aumento de pruebas hepáticas con el uso del medicamento en pacientes con enfermedad hepática preexistente, se debe tener precaución al administrar Fosfado a pacientes con antecedentes de enfermedad hepática grave.

Efecto sobre los resultados de pruebas serológicas

Dado que el fingolimod disminuye el número de linfocitos en sangre mediante su redistribución a órganos linfoides secundarios, el recuento de linfocitos en sangre periférica no puede usarse para evaluar el estado de subpoblaciones linfocitarias en pacientes tratados. Para pruebas de laboratorio que usen células mononucleares circulantes, se requiere una muestra de sangre de mayor volumen debido a la disminución del número de linfocitos circulantes.

Efecto sobre la presión arterial

Los pacientes con hipertensión arterial no controlada con tratamiento médico no fueron incluidos en estudios clínicos previos a la comercialización, por lo que se debe tener especial precaución al usar fingolimod en pacientes con hipertensión arterial no controlada.

En estudios clínicos sobre esclerosis múltiple, en pacientes que usaron fingolimod a la dosis de 0,5 mg se observó un aumento promedio de la presión sistólica de aproximadamente 3 mmHg y de la diastólica de aproximadamente 1 mmHg; este efecto se observó por primera vez aproximadamente un mes tras el inicio del tratamiento y persistió durante el tratamiento continuo. En un estudio controlado con placebo de dos años, se notificó hipertensión arterial como evento adverso en el 6,5 % de los pacientes que recibieron fingolimod a la dosis de 0,5 mg y en el 3,3 % de los que recibieron placebo. Por lo tanto, durante el tratamiento con fingolimod se debe controlar regularmente la presión arterial.

Efectos respiratorios

Se observó una disminución leve dependiente de la dosis del volumen espiratorio forzado (VEF1) y de la capacidad de difusión pulmonar para monóxido de carbono (DLCO) un mes tras el inicio del tratamiento con el medicamento, y los parámetros alcanzados no cambiaron posteriormente. El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con enfermedad respiratoria grave, fibrosis pulmonar y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR)

En estudios clínicos y en el período poscomercialización se han registrado casos raros de síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) con el uso del medicamento a la dosis de 0,5 mg. La sintomatología incluyó aparición repentina de cefalea intensa, náuseas, vómitos, alteraciones mentales, trastornos visuales y convulsiones. Los síntomas del SEPR suelen ser reversibles, pero pueden progresar a accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico. El retraso en el diagnóstico y tratamiento puede provocar alteraciones neurológicas irreversibles. En caso de sospecha de SEPR, se debe suspender el medicamento.

Tratamiento previo con inmunosupresores o inmunomoduladores

No se han realizado estudios para evaluar la eficacia y seguridad del fingolimod en pacientes trasladados desde teriflunomida, dimetilfumarato o alemtuzumab. Al trasladar pacientes de otro medicamento modificador de la enfermedad a fingolimod, se debe considerar el período de semivida y el mecanismo de acción del medicamento para evitar efectos aditivos sobre el sistema inmune y minimizar simultáneamente el riesgo de reactivación de la enfermedad. Se recomienda realizar un hemograma antes del inicio del tratamiento con fingolimod para asegurar la ausencia de efectos del tratamiento previo sobre el sistema inmune (es decir, citopenia).

Generalmente, el tratamiento puede iniciarse inmediatamente tras suspender interferón beta o acetato de glatiramero.

El período de lavado para dimetilfumarato debe ser suficiente para que los parámetros sanguíneos regresen a la normalidad antes del inicio del tratamiento con fingolimod.

Debido al largo período de semivida de natalizumab, se requieren 2-3 meses tras la suspensión del tratamiento para su eliminación del organismo. La eliminación de teriflunomida del plasma también es lenta. Sin procedimiento de eliminación acelerada, la eliminación de teriflunomida del plasma puede durar desde varios meses hasta 2 años. Se recomienda realizar el procedimiento de eliminación acelerada descrito en la ficha técnica de teriflunomida, o como alternativa, un período de lavado de al menos 3,5 meses. Al trasladar pacientes de natalizumab o teriflunomida a Fosfado, se debe tener precaución y considerar la posibilidad de efecto adicional sobre el sistema inmune.

Alemtuzumab produce un efecto inmunosupresor profundo y prolongado. Dado que la duración real de este efecto es desconocida, no se recomienda iniciar el tratamiento con el medicamento tras el uso de alemtuzumab, excepto cuando el beneficio esperado supera significativamente los riesgos para un paciente específico.

La decisión sobre el uso prolongado concomitante de corticosteroides debe tomarse tras una evaluación cuidadosa.

Uso concomitante de inductores potentes de CYP450

Debe usarse con precaución el fingolimod en combinación con inductores potentes de CYP450. No se recomienda el uso concomit combusto de hipérico (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Tumores malignos

Tumores malignos cutáneos

En pacientes que recibieron el medicamento se han observado casos de carcinoma basocelular (CBC) y otros tumores cutáneos, incluyendo melanoma maligno, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi y carcinoma de Merkel. Dado que los tumores cutáneos pueden ser peligrosos, se recomienda realizar un examen médico con revisión de la piel al inicio del tratamiento. Posteriormente, se recomienda realizar este examen cada 6-12 meses según criterio del médico. Si se detectan lesiones sospechosas, el paciente debe derivarse a un dermatólogo.

Debido al riesgo potencial de tumores malignos, a los pacientes que reciben fingolimod se les debe advertir sobre la necesidad de usar protección solar. A estos pacientes durante el tratamiento con fingolimod se les contraindica la terapia con rayos UV o terapia PUVA (fototerapia química).

Linfomas

En estudios clínicos y en el período poscomercialización se han observado casos de linfoma. Los casos descritos fueron heterogéneos en naturaleza, principalmente linfomas no Hodgkin, incluyendo linfomas B y T. Se han observado casos de linfoma cutáneo de células T (granuloma fungoide). También se ha observado un caso fatal de linfoma B positivo para el virus Epstein-Barr (EBV). En caso de sospecha de linfoma, se debe suspender el medicamento.

Mujeres en edad fértil

Debido a los riesgos para el feto, el fingolimod está contraindicado durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no usen métodos anticonceptivos eficaces. Antes del inicio del tratamiento con fingolimod, las mujeres en edad fértil deben informarse sobre el riesgo grave para el feto y la necesidad de usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 2 meses tras su finalización.

Lesiones desmielinizantes tipo tumoral

En el período poscomercialización se han detectado casos raros de lesiones desmielinizantes tipo tumoral asociadas con empeoramiento de la esclerosis múltiple. En caso de empeoramiento grave, se debe realizar una RM para descartar lesiones tipo tumoral. El médico debe considerar individualmente la suspensión del medicamento Fosfado, teniendo en cuenta los beneficios y riesgos para el paciente específico.

Reaparición de la enfermedad activa (recidiva) tras la suspensión del tratamiento

En el período poscomercialización se han observado casos de empeoramiento grave de la enfermedad en pacientes que suspendieron el fingolimod. Generalmente, el deterioro ocurrió dentro de las 12 semanas tras la suspensión del medicamento, aunque también se han observado casos de deterioro tras 24 semanas o más. Por lo tanto, se debe tener precaución al suspender el tratamiento con fingolimod. Si se requiere suspender el medicamento, se debe tener en cuenta la posibilidad de reaparición de la enfermedad con actividad muy alta, y se debe observar al paciente para detectar síntomas y signos correspondientes y, si es necesario, proporcionar tratamiento adecuado.

Suspensión del tratamiento

Si se decide suspender el tratamiento, se requiere un intervalo de 6 semanas sin medicación para permitir la eliminación del fingolimod de la circulación. Este intervalo está determinado por el período de semivida del medicamento. En la mayoría de los pacientes, el recuento de linfocitos regresa al rango normal en 1-2 meses tras la suspensión del tratamiento, aunque algunos pacientes requieren más tiempo para la recuperación completa. La reanudación del tratamiento durante este período provocará exposición adicional al fingolimod. El uso de inmunosupresores poco después de suspender el medicamento puede tener un efecto supresor adicional sobre el sistema inmune, por lo que se requiere precaución.

También se debe tener precaución al suspender el tratamiento con fingolimod debido al riesgo de recidiva de la enfermedad. Si se requiere suspender el medicamento, se debe observar al paciente tras la suspensión para detectar signos de posible recidiva.

Trombocitopenia

Puede desarrollarse trombocitopenia. Se deben realizar análisis de sangre antes y periódicamente durante el uso de este medicamento.

Se han notificado casos de empeoramiento grave de la enfermedad en comparación con el estado previo al inicio del tratamiento tras la suspensión del tratamiento, que generalmente se observó hasta 24 semanas tras la suspensión del medicamento.

Población pediátrica

El perfil de seguridad del medicamento en pacientes pediátricos es similar al de adultos, por lo que las advertencias y precauciones para adultos también se aplican a pacientes pediátricos.

Específicamente, al prescribir fingolimod a pacientes pediátricos, se deben considerar las siguientes advertencias:

• Deben tomarse precauciones al administrar la primera dosis. Al cambiar de una dosis diaria de 0,25 mg a una dosis diaria de 0,5 mg, se recomienda aplicar las mismas medidas de seguridad que tras la primera dosis.
• En el estudio pediátrico controlado D2311, se observaron con mayor frecuencia convulsiones, ansiedad, estado de ánimo deprimido y depresión en pacientes que recibieron fingolimod en comparación con los que recibieron interferón beta-1a. Se debe tener precaución en este grupo de pacientes.
• En pacientes pediátricos que recibieron fingolimod se observó un leve aumento aislado del nivel de bilirrubina.
• Se recomienda que los pacientes pediátricos reciban todas las vacunas según el calendario vigente antes del inicio del tratamiento.
• Los datos clínicos sobre niños de 10 a 12 años, niños con peso corporal inferior a 40 kg o en estadio Tanner <2 son muy limitados. Por lo tanto, se debe tener precaución en estos subgrupos.
• No hay datos a largo plazo sobre la seguridad del medicamento en niños.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil / anticoncepción en mujeres

El medicamento Fosfado está contraindicado en mujeres en edad fértil que no usen métodos anticonceptivos eficaces. Por lo tanto, antes del inicio del tratamiento, las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo y deben informarse sobre el riesgo grave para el feto. Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 2 meses tras su finalización, ya que la eliminación del medicamento Fosfado del organismo tras la suspensión del tratamiento dura aproximadamente dos meses.

Al suspender el tratamiento por planificación de embarazo, se debe tener en cuenta la posibilidad de reaparición de la enfermedad activa.

Embarazo

Los datos poscomercialización disponibles sobre el uso de fingolimod en humanos sugieren que su uso durante el embarazo puede asociarse con un aumento del doble del riesgo de malformaciones congénitas significativas en comparación con la frecuencia en la población general (2-3 %, EUROCAT).

Las malformaciones congénitas significativas más frecuentemente notificadas fueron:

• malformaciones cardíacas congénitas, por ejemplo defectos del tabique interauricular e interventricular, tetralogía de Fallot;
• anomalías renales;
• anomalías del sistema músculo-esquelético.

No hay datos sobre el efecto del fingolimod sobre el parto y el nacimiento.

En estudios en animales se ha demostrado toxicidad reproductiva, incluyendo muerte fetal y anomalías en el desarrollo de órganos, especialmente persistencia de la ductus arteriosus y defecto del tabique interventricular. Además, se sabe que el receptor sobre el que actúa el fingolimod (receptor de esfingosina-1-fosfato) participa en la formación vascular durante la embriogénesis.

Por lo tanto, el fingolimod está contraindicado durante el embarazo. El tratamiento con fingolimod debe suspenderse 2 meses antes del embarazo planeado. Si una mujer queda embarazada durante el tratamiento con Fosfado, debe suspenderse inmediatamente.

Lactancia

El fingolimod ha atravesado a la leche en animales a los que se administró el medicamento durante la lactancia. Debido al riesgo de reacciones adversas graves en lactantes, las mujeres deben suspender la lactancia durante el tratamiento con el medicamento.

Fertilidad

Los datos de estudios preclínicos no indican que el uso de fingolimod aumente el riesgo de disminución de la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar mecanismos.

El efecto del medicamento Fosfado sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar mecanismos es inexistente o insignificante.

Sin embargo, ocasionalmente al inicio del tratamiento con este medicamento pueden aparecer mareo o somnolencia. Al inicio del tratamiento se recomienda observar al paciente durante un período de 6 horas.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe iniciarse y realizarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la esclerosis múltiple.

Vía de administración

Este medicamento está indicado para administración oral.

Dosificación

Para pacientes adultos, la dosis recomendada del medicamento Fórsado es de 1 cápsula de 0,5 mg por vía oral una vez al día.

Para pacientes pediátricos (a partir de 10 años de edad), la dosis recomendada depende del peso corporal:

• para niños con peso corporal ≤ 40 kg: 1 cápsula de 0,25 mg (si es posible obtener esta dosificación) por vía oral una vez al día;
• para niños con peso corporal > 40 kg: 1 cápsula de 0,5 mg por vía oral una vez al día.

A los pacientes pediátricos que comenzaron el tratamiento con cápsulas de 0,25 mg (si es posible obtener esta dosificación) y que posteriormente alcanzaron un peso corporal estable superior a 40 kg, se les debe cambiar al tratamiento con cápsulas de 0,5 mg.

Al pasar de una dosis diaria de 0,25 mg (si es posible obtener esta dosificación) a una dosis diaria de 0,5 mg, debe realizarse una observación del paciente tras la administración de la primera dosis de forma similar a cuando se inicia el tratamiento.

El medicamento puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos.

Las cápsulas siempre deben tragarse enteras, sin abrir.

Asimismo, al igual que al inicio del tratamiento, se recomienda realizar una observación del paciente tras la administración de la primera dosis en caso de interrupción del tratamiento:

• durante 1 día o más durante las primeras 2 semanas de tratamiento;
• más de 7 días durante la tercera o cuarta semana de tratamiento;
• más de 2 semanas después de que el tratamiento haya durado más de un mes.

Si la interrupción del tratamiento es por un período más corto que los indicados anteriormente, el tratamiento debe continuarse con la siguiente dosis programada.

Dosificación para grupos específicos de pacientes

Pacientes de edad avanzada

El medicamento Fórsado debe administrarse con precaución a pacientes de 65 años o más, ya que existen datos insuficientes sobre su seguridad y eficacia en este grupo.

Alteraciones de la función renal

No se ha estudiado el uso del medicamento Fórsado en pacientes con esclerosis múltiple y alteraciones de la función renal en estudios clínicos básicos. De acuerdo con los resultados de los estudios de farmacología clínica, no es necesario ajustar la dosis del medicamento en pacientes con alteraciones de la función renal de leve a grave.

Alteraciones de la función hepática

La administración del medicamento Fórsado está contraindicada en pacientes con alteración grave de la función hepática (Clase C según la clasificación de Child-Pugh). No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con alteración hepática leve o moderada, pero debe tenerse precaución al iniciar el tratamiento.

Población pediátrica

La seguridad y eficacia del medicamento en niños menores de 10 años aún no han sido establecidas. No existen datos adecuados al respecto.

Existen datos muy limitados en niños de 10 a 12 años de edad.

Niños

La seguridad y eficacia del medicamento Fórsado en niños menores de 10 años aún no han sido establecidas. No existen datos adecuados al respecto.

Existen datos muy limitados en niños de 10 a 12 años de edad.

Sobredosis.

Dosis únicas casi 80 veces superiores a la dosis recomendada (0,5 mg) fueron bien toleradas por voluntarios sanos. Con una dosis de 40 mg, 5 de 6 personas experimentaron una leve sensación de opresión o malestar en el tórax, clínicamente compatible con una reactividad leve de las vías respiratorias.

Al inicio del tratamiento, el fingolimod puede provocar el desarrollo de bradicardia. La disminución de la frecuencia cardíaca generalmente se observa dentro de la primera hora tras la primera administración del medicamento, y la reducción máxima se observa dentro de las 6 horas. El efecto cronotrópico negativo del medicamento persiste tras las 6 horas, aunque disminuye progresivamente en los días siguientes del tratamiento. Se han notificado casos de conducción auriculoventricular lenta, junto con informes aislados de desarrollo de bloqueo auriculoventricular completo transitorio que desapareció espontáneamente.

En caso de sobredosis al administrar la primera dosis del medicamento, es muy importante realizar una observación del paciente y monitoreo electrocardiográfico (en tiempo real), así como mediciones horarias de la frecuencia del pulso y de la presión arterial, al menos durante las primeras 6 horas.

Además, si tras 6 horas la frecuencia cardíaca es <45 latidos por minuto en adultos, <55 latidos por minuto en niños a partir de 12 años o <60 latidos por minuto en niños de 10 a 12 años, o si en el ECG a las 6 horas tras la primera dosis se observan signos de bloqueo auriculoventricular de segundo grado o superior, o si el intervalo QTc es ≥500 ms, debe realizarse una observación ampliada (al menos durante la noche) hasta la desaparición de los signos detectados. La aparición de un bloqueo auriculoventricular de tercer grado en cualquier momento también requiere una observación ampliada, incluyendo la observación nocturna.

La diálisis o el intercambio de plasma sanguíneo no eliminan el fingolimod del organismo.

Reacciones adversas.

A continuación, en la tabla 1, se muestran las reacciones adversas observadas con el uso de fingolimod 0,5 mg en los estudios D2301 (FREEDOMS) y D2309 (FREEDOMS II), así como las reacciones adversas con fingolimod identificadas durante el período poscomercialización. La frecuencia de aparición de eventos adversos se determinó según los siguientes criterios: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (de ≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (de ≥1/1.000 a <1/100); raros (de ≥1/10.000 a <1/1.000); muy raros (<1/10.000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1

Lista de reacciones adversas

Descripción de reacciones adversas individuales

Infecciones

En estudios clínicos de esclerosis múltiple, la frecuencia general de infecciones (65,1 %) con la dosis de 0,5 mg fue similar a la del placebo. Sin embargo, las infecciones de las vías respiratorias inferiores, principalmente bronquitis, así como infecciones por virus del herpes y neumonía, se observaron con mayor frecuencia en pacientes que recibieron FTY720 (fingolimod).

Con la dosis de 0,5 mg se notificaron varios casos de infección diseminada por virus del herpes, incluidos casos con desenlace letal.

Durante el período poscomercialización se notificaron casos de infecciones por microorganismos oportunistas, particularmente virales (incluido el virus de la varicela-zóster [VZV], el virus de John Cunningham [virus JC], que causa leucoencefalopatía multifocal progresiva, y el virus del herpes simple [Herpes simplex virus, HSV]), fúngicas (incluidas las causadas por hongos tipo levadura, como la meningitis criptocócica) o bacterianas (especialmente por micobacterias atípicas), algunas de ellas letales.

Durante el período poscomercialización del fingolimod se han observado casos de infección por el virus del papiloma humano (VPH), incluyendo aparición de papilomas, displasia, verrugas y cánceres asociados al VPH. Debido al efecto inmunosupresor del fingolimod, antes de iniciar el tratamiento con este medicamento debe considerarse la vacunación frente al VPH de acuerdo con las recomendaciones de vacunación. También se recomienda realizar cribado oncológico, incluyendo la citología de Papanicolaou, según los estándares de atención médica.

Edema macular

En estudios clínicos de esclerosis múltiple, el edema macular se observó en el 0,5 % de los pacientes que recibieron tratamiento con la dosis recomendada de 0,5 mg y en el 1,1 % de los pacientes que recibieron la dosis máxima de 1,25 mg. La mayoría de los casos ocurrieron durante los primeros 3-4 meses de tratamiento. Algunos pacientes desarrollaron visión borrosa o disminución de la agudeza visual, mientras que en otros los síntomas fueron asintomáticos y se diagnosticaron durante exámenes oftalmológicos rutinarios. El edema macular generalmente disminuyó o desapareció espontáneamente tras la interrupción del tratamiento con FTY720. No se ha evaluado el riesgo de recurrencia tras la reutilización del medicamento.

La frecuencia de aparición de edema macular es mayor en pacientes con esclerosis múltiple y antecedentes de uveítis (17 % frente al 0,6 % en pacientes sin antecedentes de uveítis). No se ha estudiado el uso de FTY720 en pacientes con esclerosis múltiple y diabetes mellitus, una enfermedad asociada con mayor riesgo de edema macular. En estudios de trasplante renal que incluyeron pacientes con diabetes mellitus, el uso de FTY720 en dosis de 2,5 mg y 5 mg se asoció con un aumento del doble en la frecuencia de edema macular.

Bradiarritmia

Al inicio del tratamiento con FTY720 se observa una disminución transitoria de la frecuencia cardíaca y puede producirse un retraso en la conducción atrioventricular. En estudios clínicos de esclerosis múltiple, la reducción máxima de la frecuencia cardíaca se observó a las 6 horas tras la primera dosis de 0,5 mg, con una disminución media de 12-13 latidos por minuto. La frecuencia cardíaca inferior a 40 lpm en adultos y a 50 lpm en niños fue rara en pacientes que recibieron FTY720 a dosis de 0,5 mg. La frecuencia cardíaca media volvió a los niveles basales tras aproximadamente 1 mes de tratamiento continuo. La bradicardia fue generalmente asintomática, aunque algunos pacientes presentaron síntomas leves o moderados, como hipotensión arterial, mareo, debilidad y/o palpitaciones, que desaparecieron en las primeras 24 horas tras iniciar el tratamiento.

En estudios clínicos de esclerosis múltiple en adultos y pacientes pediátricos, tras el inicio del tratamiento se produjo bloqueo atrioventricular de primer grado (prolongación del intervalo PR en el ECG). En estudios clínicos con adultos, esto ocurrió en el 4,7 % de los pacientes tratados con FTY720 a dosis de 0,5 mg, en el 2,8 % con interferón beta-1a por vía intramuscular y en el 1,6 % en el grupo placebo. El bloqueo atrioventricular de segundo grado se observó en menos del 0,2 % de los adultos tratados con FTY720 a dosis de 0,5 mg. Durante el período poscomercialización se notificaron casos aislados de bloqueo atrioventricular completo transitorio, que desapareció espontáneamente, durante el período de observación de 6 horas tras la primera dosis. Los pacientes se recuperaron sin tratamiento sintomático. Las alteraciones de la conducción observadas en estudios clínicos y durante el período poscomercialización fueron generalmente transitorias, asintomáticas y desaparecieron en las primeras 24 horas tras el inicio del tratamiento. Aunque la mayoría de los pacientes no requirieron tratamiento farmacológico, a un paciente que recibió FTY720 a dosis de 0,5 mg se le administró isoproterenol por un bloqueo atrioventricular de segundo grado tipo I de Mobitz asintomático.

Durante el período poscomercialización se notificaron casos aislados de eventos retardados, incluyendo asistolía transitoria, así como un caso letal de causa no determinada dentro de las 24 horas tras la primera dosis. En estos casos, se administraron simultáneamente otros medicamentos y/o los pacientes tenían patologías concomitantes. No se ha establecido una relación con el uso de FTY720.

Presión arterial

En estudios clínicos de esclerosis múltiple, el uso de FTY720 a dosis de 0,5 mg se asoció con un ligero aumento, de aproximadamente 3 mmHg en promedio para la presión arterial sistólica y 1 mmHg para la diastólica, observado aproximadamente un mes tras el inicio del tratamiento. Este aumento se mantuvo durante el tratamiento continuo. El aumento de la presión arterial se observó en el 6,5 % de los pacientes que recibieron fingolimod a dosis de 0,5 mg y en el 3,3 % de los que recibieron placebo. Durante el período poscomercialización se notificaron casos de aumento de la presión arterial durante el primer mes tras el inicio del tratamiento y el primer día de administración, que en ocasiones requirió tratamiento con antihipertensivos o la interrupción del medicamento.

Función hepática

En pacientes adultos y pediátricos con esclerosis múltiple que recibieron FTY720, se observó un aumento en la actividad de las enzimas hepáticas. En estudios clínicos de esclerosis múltiple, el 8,0 % y el 1,8 % de los pacientes adultos que recibieron FTY720 a dosis de 0,5 mg presentaron un aumento asintomático de los niveles séricos de ALT más de 3 veces y más de 5 veces, respectivamente, respecto al límite superior normal. En algunos casos se observó una reaparición del aumento de transaminasas tras la reutilización del tratamiento, lo que confirma la relación con el medicamento. En estudios clínicos, el aumento de transaminasas ocurrió en cualquier momento durante el tratamiento, aunque la mayoría de los casos se presentaron durante los primeros 12 meses. Los niveles de ALT volvieron a la normalidad aproximadamente 2 meses tras la interrupción del tratamiento. En un pequeño número de pacientes (N = 10 para 1,25 mg, N = 2 para 0,5 mg) que continuaron el tratamiento con niveles de ALT más de 5 veces por encima del límite superior normal, los niveles de ALT se normalizaron en aproximadamente 5 meses.

Alteraciones del sistema nervioso

En estudios clínicos se observaron alteraciones raras del sistema nervioso en pacientes que recibieron dosis altas del medicamento (1,25 o 5,0 mg), incluyendo accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico, y trastornos neurológicos atípicos, como síntomas similares a la encefalomielitis diseminada aguda (ADEM).

En estudios clínicos y durante el período poscomercialización se han notificado casos de convulsiones, incluyendo estado epiléptico.

Trastornos vasculares

En pacientes que recibieron fingolimod en dosis más altas (1,25 mg), se observó raramente la oclusión de arterias periféricas.

Sistema respiratorio

Se observó una disminución leve dependiente de la dosis en el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) y en la capacidad de difusión pulmonar para monóxido de carbono (DLCO) durante el primer mes de tratamiento con el medicamento, que se mantuvo posteriormente. A los 24 meses de tratamiento, la disminución porcentual respecto a los valores basales del valor predicho de FEV1 fue del 2,7 % en pacientes que recibieron fingolimod a dosis de 0,5 mg y del 1,2 % en pacientes que recibieron placebo; tras la interrupción del tratamiento, esta diferencia desapareció. La disminución de DLCO a los 24 meses fue del 3,3 % en pacientes que recibieron fingolimod a dosis de 0,5 mg y del 2,7 % en pacientes que recibieron placebo.

Linfomas

Tanto en estudios clínicos como durante el período poscomercialización se observó el desarrollo de diferentes tipos de linfomas, incluyendo un caso letal de linfoma B positivo para el virus de Epstein-Barr (EBV). En estudios clínicos, la frecuencia de linfomas (B y T) fue mayor que la esperada en la población general. Durante el período poscomercialización también se notificaron varios casos de linfoma T, incluyendo linfoma T cutáneo (granuloma fungoide).

Síndrome hemofagocítico

Se han notificado casos muy raros de síndrome hemofagocítico (SHF) con desenlace letal en pacientes que recibieron fingolimod, asociado con enfermedad infecciosa. El SHF es una enfermedad rara asociada con infecciones, inmunosupresión y diversas enfermedades autoinmunes.

Población pediátrica

En el estudio pediátrico controlado D2311, el perfil de seguridad del medicamento en pacientes pediátricos (de 10 a 18 años) que recibieron fingolimod a dosis de 0,25 mg o 0,5 mg al día fue generalmente similar al descrito en adultos. Sin embargo, en este estudio se observaron con mayor frecuencia trastornos neurológicos y psiquiátricos. Se debe tener precaución en este subgrupo de pacientes debido al número muy limitado de datos obtenidos en el estudio clínico.

En el estudio pediátrico, las convulsiones se notificaron en el 5,6 % de los pacientes que recibieron fingolimod y en el 0,9 % de los que recibieron interferón beta-1a.

Se sabe que en pacientes con esclerosis múltiple la depresión y la ansiedad son más frecuentes. La depresión y la ansiedad también se observaron en pacientes pediátricos que recibieron fingolimod.

En pacientes pediátricos que recibieron fingolimod se observó un leve aumento aislado en los niveles de bilirrubina.

Vencimiento.

2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

7 cápsulas por blíster, 4 blísteres por caja de cartón; 10 cápsulas por blíster, 3 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

D-Dr. Reddy’s Laboratories Ltd, FTO-7.

Ubicación del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Sector No. P1-P9, Fase III, SEZ, Duvvada, Distrito Visakhapatnam, Andhra Pradesh, 530046, India.

Puede notificar efectos adversos o falta de eficacia con este medicamento a través de los siguientes números (disponibles 24 horas al día):

+380 44 207 51 97 o +380 50 414 39 39; también puede enviar un correo electrónico a: [email protected]