Forxiga

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO FORXADA (FORZADO)

Composizione:

Principio attivo: fingolimod;

1 capsula rigida contiene 0,56 mg di cloruro di fingolimod, corrispondente a 0,5 mg di fingolimod;

Eccipienti: beta-ciclodestrina, magnesio stearato, capsula rigida di gelatina n. 3 (composizione della capsula: gelatina, acqua purificata, ossido di ferro giallo (E 172), biossido di titanio (E 171), sodio laurilsolfato).

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Proprietà fisico-chimiche principali: capsule rigide in gelatina di dimensione «3», composte da un cappuccio opaco di colore giallo scuro con la scritta «FGM» in inchiostro nero e da un corpo opaco di colore bianco con la scritta «0.5 mg» in inchiostro nero, contenenti una polvere da bianca a quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico. Immunosoppressori selettivi.

Codice ATC L04A A27.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Fingolimod è un modulatore dei recettori della sfingosina-1-fosfato. Il fingolimod viene metabolizzato dalla sfingosina chinasi a metabolita attivo, il fingolimod fosfato. A basse concentrazioni nanomolari, il fingolimod fosfato si lega ai recettori della sfingosina-1-fosfato (S1P) di tipo 1 presenti sulla superficie dei linfociti, attraversa facilmente la barriera ematoencefalica e si lega ai recettori S1P di tipo 1 sulla superficie dei neuroni nel sistema nervoso centrale (SNC). Agendo come antagonista funzionale dei recettori S1P presenti sulla superficie dei linfociti, il fingolimod fosfato blocca la capacità dei linfociti di uscire dai linfonodi, portando a un ridistribuzione dei linfociti piuttosto che a una riduzione del loro numero nell'organismo. Studi sugli animali hanno dimostrato che, a seguito di tale ridistribuzione, si riduce l'infiltrazione dei linfociti patologici, comprese le cellule pro-infiammatorie di tipo Th17 nel SNC, dove potrebbero danneggiare le fibre nervose e il tessuto nervoso. Studi sugli animali ed esperimenti in vitro indicano che il fingolimod può anche agire attraverso l'interazione con i recettori S1P sulla superficie dei neuroni.

Effetti farmacodinamici

Entro 4-6 ore dalla prima somministrazione di fingolimod alla dose di 0,5 mg, il numero di linfociti nel sangue periferico si riduce a circa il 75% del valore basale. Con l'uso prolungato giornaliero, il numero di linfociti continua a diminuire per 2 settimane, raggiungendo un valore minimo di circa 500 cellule/µL o circa il 30% del valore basale. Nel 18% dei pazienti è stato osservato almeno una volta una riduzione del numero di linfociti inferiore a 200 cellule/µL. Con l'uso regolare giornaliero del farmaco, il numero di linfociti rimane basso. La maggior parte dei linfociti T e B passa regolarmente attraverso gli organi linfoidi, e queste cellule sono principalmente quelle su cui agisce il fingolimod. Circa il 15-20% dei linfociti T sono cellule effettrici della memoria e svolgono un ruolo importante nel controllo immunitario periferico. Poiché questa sottopopolazione di linfociti generalmente non passa attraverso gli organi linfoidi, non è soggetta all'azione del fingolimod. Entro pochi giorni dall'interruzione del trattamento con fingolimod, si osserva un aumento del numero di linfociti nel sangue periferico, con normalizzazione entro 1-2 mesi. L'uso continuo di fingolimod determina una lieve riduzione del numero di neutrofili, fino a circa l'80% del valore basale. I monociti non sono influenzati dal fingolimod.

All'inizio del trattamento, il fingolimod provoca un abbassamento temporaneo della frequenza cardiaca e un rallentamento della conduzione atrioventricolare. La riduzione massima della frequenza cardiaca si osserva entro le prime 6 ore dopo la somministrazione del farmaco, e il 70% dell'effetto cronotropo negativo si raggiunge nel primo giorno di trattamento. Con la prosecuzione della terapia, la frequenza cardiaca ritorna ai livelli basali entro 1 mese. L'abbassamento della frequenza cardiaca indotto dal fingolimod può essere corretto con l'uso di atropina o isoprenalina. È stato dimostrato che il salmeterolo, per via inalatoria, ha anche un moderato effetto cronotropo positivo. All'inizio del trattamento con fingolimod si osserva un aumento delle extrasistoli atriali, senza aumento della frequenza di fibrillazione/tremore atriale, aritmie ventricolari o ectopie. Il trattamento con fingolimod non è associato a riduzione della gittata cardiaca. Le funzioni autonome del cuore, compresa la variabilità circadiana della frequenza cardiaca e la risposta all'esercizio fisico, non sono influenzate dal trattamento con fingolimod.

Questo effetto può essere parzialmente attribuito al recettore S1P4, tuttavia questo recettore non è il principale responsabile della riduzione del numero di linfociti. In condizioni in vitro su criceti e in modelli di aorta isolata e arteria coronarica di coniglio, è stato studiato il meccanismo d'azione che causa bradicardia e vasocostrizione. Si è concluso che la bradicardia è principalmente dovuta all'attivazione del canale del potassio a rettificazione interna o del canale K+ attivato da proteine G (IKACh/GIRK), mentre la vasocostrizione sembra essere mediata dall'azione della chinasi Rho e da un meccanismo dipendente dal calcio.

L'uso singolo e ripetuto di fingolimod alle dosi di 0,5 e 1,25 mg per due settimane non è associato a un aumento significativo della resistenza delle vie aeree, misurata come volume espiratorio forzato nel primo secondo (FEV1) e velocità espiratoria forzata (PEF) durante l'espirazione al 25-75% della capacità vitale forzata. Tuttavia, un aumento dose-dipendente della resistenza delle vie aeree è stato osservato dopo somministrazione singola di fingolimod a dosi ≥ 5 mg (10 volte superiori alla dose raccomandata). L'uso ripetuto di fingolimod alle dosi di 0,5, 1,25 o 5 mg non è stato associato a compromissione dell'ossigenazione o della saturazione di ossigeno durante l'esercizio fisico, né a un aumento della reattività delle vie aeree al metacolina. I pazienti in trattamento con fingolimod mostrano una normale risposta broncodilatatrice all'uso di beta-agonisti inalatori.

Farmacocinetica.

I dati sulla farmacocinetica sono stati ottenuti in volontari sani adulti, in pazienti adulti con trapianto renale e in pazienti adulti con sclerosi multipla.

Il metabolita farmacologicamente attivo è il fingolimod fosfato.

Assorbimento

L'assorbimento del fingolimod è lento (Tmax 12-16 ore) e ampio (≥85%). La biodisponibilità assoluta apparente dopo somministrazione orale è del 93% (intervallo di confidenza al 95%: 79-111%). Le concentrazioni di equilibrio nel sangue si raggiungono entro 1-2 mesi dopo somministrazione giornaliera e sono circa 10 volte superiori rispetto a quelle dopo la prima dose.

L'assunzione di cibo non influenza la concentrazione massima nel plasma (Cmax) né l'esposizione (AUC) del fingolimod. La Cmax del fingolimod fosfato era leggermente ridotta (del 34%), mentre l'AUC non era modificata. Pertanto, il farmaco può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione

Il fingolimod si distribuisce ampiamente nei globuli rossi (frazione di fingolimod nelle cellule del sangue: 86%). Il fingolimod fosfato ha una minore capacità di penetrare nelle cellule del sangue (<17%). Il fingolimod e il fingolimod fosfato si legano attivamente alle proteine plasmatiche (>99%).

Il fingolimod si distribuisce ampiamente nei tessuti corporei (volume di distribuzione circa 1200 ± 260 L). Uno studio condotto su 4 volontari sani che avevano ricevuto una dose endovenosa singola di un analogo radioattivo del fingolimod ha dimostrato che il fingolimod penetra nel cervello. In uno studio su 13 pazienti maschi con sclerosi multipla che assumevano il farmaco per via orale alla dose di 0,5 mg al giorno, la quantità media di fingolimod (e fingolimod fosfato) nell'eiaculato allo stato stazionario era circa 10.000 volte inferiore alla dose assunta (0,5 mg).

Biotrasformazione

La biotrasformazione del fingolimod nell'uomo avviene attraverso una fosforilazione stereoselettiva inversa al (S)-enantiomero farmacologicamente attivo del fingolimod fosfato. Il fingolimod viene eliminato attraverso biotrasformazione ossidativa, principalmente tramite l'isoenzima CYP4F2 e possibilmente altri isoenzimi, e successiva degradazione simile agli acidi grassi a metaboliti inattivi. È stato osservato anche il formazione di analoghi ceramidici non polari farmacologicamente inattivi del fingolimod. L'enzima principale coinvolto nel metabolismo del fingolimod è parzialmente identificato ed è probabilmente CYP4F2 o CYP3A4.

Dopo una singola somministrazione orale di [14C] fingolimod, i principali componenti legati al fingolimod nel sangue, determinati in base alla loro quota nell'AUC totale dei componenti radioattivi marcati entro 34 giorni dalla dose assunta, sono il fingolimod in forma invariata (23%), il fingolimod fosfato (10%) e i metaboliti inattivi [metabolita dell'acido carbossilico M3 (8%), metabolita ceramide M29 (9%) e metabolita ceramide M30 (7%)].

Eliminazione

La clearance del fingolimod dal sangue è di 6,3 ± 2,3 L/ora e la semivita terminale apparente media (T1/2) è di 6-9 giorni. La riduzione delle concentrazioni di fingolimod e fingolimod fosfato nel sangue nella fase terminale avviene in parallelo, per cui le semivite di entrambi sono simili.

Dopo somministrazione orale, circa l'81% della dose viene lentamente eliminato nelle urine sotto forma di metaboliti inattivi. Il fingolimod e il fingolimod fosfato non vengono escreti in forma invariata nelle urine, ma sono i principali composti nelle feci, dove la quantità di ciascuno è inferiore al 2,5% della dose assunta. Entro 34 giorni, l'eliminazione della dose assunta raggiunge l'89%.

Linearità

Dopo somministrazione ripetuta di dosi di 0,5 mg e 1,25 mg una volta al giorno, le concentrazioni di fingolimod e fingolimod fosfato aumentano quasi proporzionalmente alla dose.

Caratteristiche farmacocinetiche in gruppi specifici di pazienti

La farmacocinetica del fingolimod e del fingolimod fosfato non differisce tra uomini e donne, tra pazienti di diversa origine etnica, né tra pazienti con compromissione renale da lieve a grave.

In pazienti con compromissione epatica da lieve a grave (classe A, B e C secondo la classificazione di Child-Pugh), non sono state osservate variazioni della Cmax del fingolimod, ma l'AUC aumentava rispettivamente del 12%, 44% e 103%. In pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo Child-Pugh), la Cmax del fingolimod fosfato era ridotta del 22%, ma l'AUC non era significativamente modificata. La farmacocinetica del fingolimod fosfato non è stata valutata in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. In pazienti con compromissione epatica lieve, la semivita apparente non era modificata, mentre in pazienti con insufficienza epatica moderata o grave aumentava di circa il 50%.

Il fingolimod non deve essere utilizzato in pazienti con insufficienza epatica grave (classe C secondo Child-Pugh). Il fingolimod deve essere usato con cautela in pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata.

L'esperienza clinica e i dati farmacocinetici nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni sono limitati. Il farmaco deve essere usato con cautela in pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

Popolazione pediatrica

Nei pazienti pediatrici (10 anni e più), le concentrazioni di fingolimod fosfato aumentano quasi proporzionalmente alla dose nell'intervallo da 0,25 mg a 0,5 mg.

La concentrazione di fingolimod fosfato allo stato stazionario nei pazienti pediatrici (10 anni e più) è circa il 25% inferiore con dosi giornaliere di 0,25 mg o 0,5 mg di fingolimod, rispetto ai pazienti adulti che ricevono 0,5 mg di fingolimod una volta al giorno.

Non sono disponibili dati per bambini di età inferiore a 10 anni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Forxiga è indicato come terapia monoduale modificante il decorso di malattia recidivante-remittente altamente attivo nella sclerosi multipla in seguenti gruppi di pazienti adulti e bambini a partire dai 10 anni di età:

• Pazienti con malattia altamente attiva.

Questo gruppo comprende pazienti nei quali un trattamento completo e adeguato (non inferiore a un anno) con almeno un farmaco modificante la malattia (eccezioni e informazioni sul periodo di washout sono riportate nelle sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso» e «Proprietà farmacologiche») non ha mostrato effetto terapeutico.

• Pazienti con decorso recidivante-remittente grave e rapidamente progressivo.

Presenza di due o più ricadute invalidanti nell'arco di un anno oppure riscontro in risonanza magnetica (RM) del cervello di una o più lesioni potenziate con gadolinio, oppure aumento del numero di lesioni iperintense in T2 rispetto alla precedente RM.

Controindicazioni.

Sindrome da immunodeficienza.

Aumentato rischio di infezioni opportunistiche, compresi pazienti con sistema immunitario indebolito (inclusi pazienti in trattamento con terapia immunosoppressiva e pazienti con immunodepressione dovuta a terapie precedenti).

Infezioni acute gravi, infezioni croniche attive (epatite, tubercolosi).

Neoplasie maligne in fase attiva.

Gravi alterazioni della funzionalità epatica (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh).

Infarto miocardico verificatosi negli ultimi 6 mesi, angina instabile, ictus, attacco ischemico transitorio (AIT), insufficienza cardiaca scompensata (richiedente ricovero), insufficienza cardiaca di classe III/IV secondo la classificazione della New York Heart Association (NYHA).

Gravi aritmie cardiache che richiedono l’uso concomitante di antiaritmici di classe Ia o classe III.

Blocco atrioventricolare di secondo grado tipo II di Mobitz, blocco atrioventricolare di terzo grado, sindrome da bradycardia sinusale (in assenza di stimolatore cardiaco impiantato).

Intervallo QTc ≥ 500 ms.

Gravidanza. È controindicato nelle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi efficaci.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Agenti antineoplastici, immunosoppressori o immunomodulatori

Poiché il fingolimod può avere un ulteriore effetto sul sistema immunitario, non deve essere somministrato contemporaneamente ad agenti antineoplastici, immunosoppressori o immunomodulatori.

È inoltre necessario prestare cautela nel passaggio al fingolimod in pazienti precedentemente trattati con farmaci a lunga durata d’azione che agiscono sul sistema immunitario, come natalizumab, teriflunomide o mitoxantrone. Negli studi clinici sulla sclerosi multipla, il trattamento concomitante con corticosteroidi per breve durata per ricadute non ha determinato un aumento della frequenza di infezioni.

Vaccinazione

La vaccinazione può essere meno efficace durante il trattamento con fingolimod e nei 2 mesi successivi alla sua interruzione. L’uso di vaccini vivi attenuati aumenta il rischio di infezioni e pertanto non è raccomandato (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso» e «Effetti indesiderati»).

Medicinali che causano bradicardia

È stato studiato l’uso del fingolimod in combinazione con atenololo e diltiazem. Negli studi di interazione condotti su volontari sani, l’associazione di fingolimod con atenololo ha determinato una riduzione addizionale della frequenza cardiaca (FC) del 15% all’inizio del trattamento con fingolimod, mentre tale effetto non è stato osservato con diltiazem. Il trattamento con fingolimod non deve essere iniziato in pazienti in terapia con beta-bloccanti o altri medicinali che possono ridurre la FC, come antiaritmici di classe Ia e III, bloccanti dei canali del calcio come verapamil o diltiazem, digossina, agenti anticolinesterasici o pilocarpina, a causa del potenziale effetto additivo sulla frequenza cardiaca. Se si prevede il trattamento con fingolimod in tali pazienti, è necessario consultare un cardiologo per valutare la possibilità di passare a farmaci che non riducono la FC oppure per effettuare un adeguato monitoraggio, almeno durante la prima notte di trattamento, qualora non fosse possibile interrompere il farmaco che riduce la FC.

Interazioni farmacocinetiche di altri medicinali con il fingolimod

Il fingolimod è metabolizzato principalmente dall’isoenzima CYP4F2. Altri isoenzimi, come CYP3A4, possono partecipare al suo metabolismo, specialmente in caso di marcata induzione di CYP3A4. Non è previsto un effetto significativo degli inibitori potenti delle proteine di trasporto sulla farmacocinetica del fingolimod. L’assunzione concomitante di fingolimod con ketoconazolo ha determinato un aumento dell’AUC di fingolimod e del suo metabolita fosfato di 1,7 volte, a causa dell’inibizione di CYP4F2. È necessario prestare cautela nell’uso concomitante di fingolimod con medicinali che possono inibire l’attività di CYP3A4 (inibitori della proteasi, antifungini azolici, alcuni macrolidi come claritromicina o telitromicina).

L’assunzione concomitante di carbamazepina alla dose di 600 mg due volte al giorno allo steady-state e di una dose singola di fingolimod 2 mg ha ridotto l’AUC di fingolimod e del suo metabolita di circa il 40%.

Altri potenti induttori dell’enzima CYP3A4, come rifampicina, fenobarbital, fenitoina, efavirenz e erba di San Giovanni, possono ridurre in modo simile l’AUC di fingolimod e del suo metabolita. Poiché ciò potrebbe potenzialmente influire sull’efficacia, l’uso concomitante di questi farmaci richiede cautela. L’uso concomitante con erba di San Giovanni non è raccomandato (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'uso»).

La farmacocinetica delle interazioni potenziali non indica un effetto significativo di fluoxetina, paroxetina (potenti inibitori di CYP2D6) e carbamazepina (potente inibitore enzimatico) su fingolimod e fingolimod fosfato. Inoltre, le seguenti sostanze non hanno mostrato un effetto clinicamente rilevante su fingolimod e fingolimod fosfato: baclofen, gabapentin, ossibutinina, amantadina, modafinil, amitriptilina, pregabalin, corticosteroidi e contraccettivi orali.

Effetto sui test di laboratorio

Poiché il fingolimod riduce il numero di linfociti nel sangue mediante il loro ridistribuzione nei linfonodi secondari, il conteggio dei linfociti nel sangue periferico non può essere utilizzato per valutare lo stato dei linfociti.

Gli esami di laboratorio dei mononucleati circolanti richiedono un volume ematico maggiore a causa della riduzione del numero di linfociti circolanti.

Interazioni farmacocinetiche del fingolimod con altri medicinali

È improbabile un’interazione tra fingolimod e farmaci il cui metabolismo avviene principalmente tramite isoenzimi CYP450 o che sono substrati delle principali proteine di trasporto.

L’assunzione concomitante di fingolimod con ciclosporina non ha mostrato alcuna variazione nell’esposizione a ciclosporina o a fingolimod. Pertanto, non è previsto un effetto del fingolimod sulla farmacocinetica di farmaci substrati dell’isoenzima CYP3A4.

L’assunzione concomitante di fingolimod con contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel) non ha determinato variazioni nell’esposizione ai contraccettivi orali. Nonostante l’assenza di studi sull’interazione con contraccettivi orali contenenti altri progestinici, non è previsto un effetto del fingolimod su tali farmaci.

Caratteristiche d'uso.

Bradiaritmia

All'inizio del trattamento con Forxiga si osserva una riduzione temporanea della frequenza cardiaca, che può essere accompagnata da un rallentamento della conduzione atrioventricolare, inclusi singoli casi di blocco atrioventricolare completo transitorio che si risolve spontaneamente.

Dopo la somministrazione della prima dose, la riduzione della frequenza cardiaca inizia entro 1 ora e raggiunge il massimo dopo circa 6 ore. Questo effetto persiste per diversi giorni successivi, sebbene di solito sia meno marcato e tenda a risolversi entro alcune settimane. Con la prosecuzione del trattamento, la frequenza cardiaca media (FC) torna ai livelli basali entro un mese, anche se in alcuni pazienti la FC potrebbe non tornare ai livelli iniziali entro la fine del primo mese di terapia. I disturbi di conduzione sono generalmente transitori e non presentano manifestazioni cliniche. Di norma, questi cambiamenti non richiedono trattamento e si risolvono entro le prime 24 ore di trattamento. Se necessario, la riduzione della FC indotta da fingolimode può essere interrotta mediante somministrazione parenterale di atropina o isoprenalina.

Prima della somministrazione di Forxiga e 6 ore dopo la prima dose, tutti i pazienti devono sottoporsi a un elettrocardiogramma (ECG) e alla misurazione della pressione arteriosa (PA). Si raccomanda di monitorare tutti i pazienti con misurazioni orarie della frequenza del polso e della PA per 6 ore al fine di rilevare sintomi di bradicardia. Durante questo periodo di 6 ore si raccomanda un monitoraggio ECG continuo (in tempo reale).

Quando si passa da una dose giornaliera di 0,25 mg a una dose giornaliera di 0,5 mg, si raccomandano le stesse misure di sicurezza previste dopo la prima dose.

Se dopo la somministrazione del medicinale compaiono sintomi di bradiaritmia, si devono avviare le opportune misure terapeutiche e continuare il monitoraggio del paziente fino alla scomparsa dei sintomi. Se il paziente richiede un trattamento farmacologico nel periodo successivo alla prima dose di Forxiga, è necessario monitorare il paziente durante la notte in regime di ricovero, oltre a effettuare il monitoraggio previsto dopo la prima dose e dopo la seconda dose di fingolimode.

Se dopo 6 ore la FC è al minimo dal momento della prima dose (indicando che l'effetto farmacodinamico massimo sul cuore potrebbe non essersi ancora manifestato pienamente), il monitoraggio deve essere prolungato per almeno altre 2 ore e fino a quando la FC non aumenta nuovamente. Inoltre, se dopo 6 ore la FC è <45 battiti al minuto negli adulti, <55 battiti al minuto nei bambini di età ≥12 anni o <60 battiti al minuto nei bambini tra 10 e 12 anni, oppure se all'ECG compaiono segni di nuovo blocco atrioventricolare di secondo grado o superiore, o se l'intervallo QTc è ≥500 ms, si raccomanda un monitoraggio esteso (almeno per tutta la notte) fino alla scomparsa di tali alterazioni. L'insorgenza di un blocco atrioventricolare di terzo grado in qualsiasi momento richiede anch'esso un monitoraggio esteso (almeno per tutta la notte).

L'effetto di Forxiga sulla FC e sulla conduzione atrioventricolare può ripresentarsi al ripristino del trattamento e dipende dalla durata dell'interruzione e dal tempo trascorso dall'inizio della terapia. Si raccomanda di monitorare il paziente dopo la prima dose come all'inizio del trattamento e in caso di interruzione della terapia:

• per 1 giorno o più durante le prime 2 settimane di trattamento;
• per più di 7 giorni alla terza o quarta settimana di trattamento;
• per più di 2 settimane dopo che il trattamento è proseguito per oltre un mese.

Se il trattamento viene interrotto per un periodo più breve di quanto indicato sopra, il trattamento deve essere ripreso con la prossima dose pianificata.

Sono stati riportati molto raramente casi di inversione dell'onda T in pazienti adulti trattati con fingolimode. In caso di inversione dell'onda T, il medico deve accertarsi dell'assenza di altri segni o sintomi di ischemia miocardica. Se si sospetta un'ischemia miocardica, si raccomanda di consultare un cardiologo.

A causa del rischio di gravi aritmie cardiache o bradicardia significativa, il medicinale Forxiga non deve essere somministrato a pazienti con blocco seno-atriale, bradicardia sintomatica, episodi ricorrenti di sincope o arresto cardiaco anamnestici, pazienti con prolungamento significativo dell'intervallo QT (donne adulte: QTc > 470 ms, ragazze: QTc > 460 ms, uomini adulti e ragazzi: > 450 ms), ipertensione arteriosa non controllata o apnea notturna grave. In tali casi, il trattamento con Forxiga è possibile solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale. Prima dell'inizio del trattamento, si raccomanda una consulenza cardiologica per stabilire il metodo ottimale di monitoraggio della funzione cardiaca. All'inizio del trattamento si raccomanda un monitoraggio esteso, almeno per tutta la notte.

L'uso di Forxiga in pazienti con aritmie che richiedono trattamento con farmaci antiaritmici di classe Ia (come chinidina, disopiramide) o di classe III (come amiodarone, sotalolo) non è stato studiato. Durante il trattamento con farmaci antiaritmici di classe Ia e III, in pazienti con bradicardia sono stati osservati casi di tachicardia a torsione di punta (torsades de pointes). Poiché l'inizio del trattamento con Forxiga è associato a una riduzione della FC, Forxiga è controindicato in associazione con tali medicinali.

L'esperienza con fingolimode in pazienti che ricevono terapia concomitante con beta-bloccanti, bloccanti dei canali del calcio che riducono la FC (ad es. verapamil, diltiazem) o altri farmaci che possono ridurre la FC (ad es. ivabradina, digossina, inibitori colinesterasici, pilocarpina) è limitata. Poiché all'inizio del trattamento con Forxiga la FC si riduce, l'uso concomitante di questi medicinali può causare bradicardia grave e blocco cardiaco. A causa del possibile effetto additivo sulla frequenza cardiaca, il trattamento con Forxiga non deve essere iniziato in pazienti che assumono contemporaneamente questi medicinali. La prescrizione di Forxiga a tali pazienti deve essere considerata solo se il beneficio atteso supera i rischi potenziali. Se si considera l'uso di Forxiga, si raccomanda una consulenza cardiologica per valutare la possibilità di passare a terapie che non riducono la FC. Se la sospensione dei farmaci che riducono la FC non è possibile, si raccomanda una consulenza cardiologica per stabilire un adeguato monitoraggio dopo la prima somministrazione di Forxiga, nonché un monitoraggio esteso, almeno per tutta la notte.

Nel periodo post-registrazione sono stati osservati singoli casi di ritardo dell'azione entro 24 ore dalla prima assunzione del medicinale, inclusa asistolia transitoria e un caso fatale di causa sconosciuta. L'interpretazione di questi casi è complicata dall'uso concomitante di altri medicinali e/o dalla presenza di patologie preesistenti. La relazione tra questi eventi e l'uso di Forxiga rimane incerta.

Pertanto, tutti i pazienti devono essere monitorati per 6 ore per rilevare segni e sintomi di bradicardia. Non appena compaiono sintomi di bradiaritmia dopo l'assunzione del medicinale, è necessario garantire un trattamento adeguato e continuare il monitoraggio fino alla scomparsa dei sintomi.

Intervallo QT

In uno studio approfondito sull'effetto di fingolimode alle dosi di 1,25 o 2,5 mg sull'intervallo QT dopo il raggiungimento dello stato stazionario, quando persisteva ancora l'effetto cronotropo negativo di fingolimode, il trattamento con questo farmaco ha causato un prolungamento dell'intervallo QTcI con un limite superiore dell'intervallo di confidenza al 90% (IC) ≤13,0 ms. Non è stata osservata una relazione dose (esposizione)/risposta tra fingolimode e prolungamento dell'intervallo QTcI. Non è stato osservato un aumento della frequenza di deviazioni dell'intervallo QTcI dalla norma (in valore assoluto o in variazione rispetto al basale) associate all'uso di fingolimode.

Il significato clinico di questi dati non è noto. Negli studi sul morbo di Alzheimer non è stato osservato un effetto clinicamente significativo del medicinale sul prolungamento dell'intervallo QTc, ma i pazienti con rischio elevato di prolungamento dell'intervallo QT non sono stati inclusi negli studi clinici.

Si deve evitare la somministrazione di medicinali che possono causare prolungamento dell'intervallo QTc a pazienti con fattori di rischio significativi, ad esempio ipokaliemia o prolungamento congenito dell'intervallo QT.

Azione immunosoppressiva

Fingolimode ha un effetto immunosoppressivo, che aumenta il rischio di infezioni, comprese quelle opportuniste, potenzialmente letali, e aumenta il rischio di linfomi e altri tumori maligni, in particolare della pelle. I medici devono monitorare attentamente i pazienti, specialmente quelli con patologie concomitanti o fattori di rischio noti, come precedenti terapie immunosoppressive. Se si sospetta un tale rischio, il medico deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento su base individuale.

Infezioni

L'effetto farmacodinamico principale di Forxiga è una riduzione dose-dipendente del numero di linfociti nel sangue periferico fino al 20-30% rispetto ai livelli basali. Ciò è dovuto a un ripristino reversibile dei linfociti nei tessuti linfoidi.

Prima dell'inizio del trattamento, si deve ottenere un recente esame emocromocitometrico completo (eseguito negli ultimi 6 mesi o dopo la fine del precedente ciclo terapeutico). Si raccomanda di eseguire periodicamente l'esame emocromocitometrico completo durante il trattamento, al terzo mese di terapia e successivamente almeno una volta all'anno, nonché in caso di comparsa di segni di infezione. Se si conferma un conteggio assoluto di linfociti <0,2 × 10⁹/l, il medicinale deve essere sospeso fino al ripristino di questo valore, poiché negli studi clinici il trattamento con fingolimode è stato interrotto in pazienti con conteggio assoluto di linfociti <0,2 × 10⁹/l.

L'inizio del trattamento con Forxiga deve essere posticipato in pazienti con infezione acuta in fase attiva fino al termine di questa.

Prima dell'inizio del trattamento, si deve valutare l'immunità alla varicella nei pazienti. Prima della somministrazione di Forxiga, ai pazienti senza anamnesi documentata di varicella confermata da personale sanitario o senza documentazione di un ciclo completo di vaccinazione contro il virus della varicella-zoster (VZV) si raccomanda un test per la ricerca di anticorpi anti-VZV. Si raccomanda che i pazienti con test negativo per gli anticorpi ricevano un ciclo completo di vaccinazione contro la varicella. In questo caso, l'inizio del trattamento deve essere posticipato di un mese per permettere lo sviluppo di una risposta immunitaria completa alla vaccinazione.

A causa dell'effetto di Forxiga sul sistema immunitario, aumenta il rischio di infezioni, comprese quelle opportuniste. Pertanto, durante il trattamento, nei pazienti con sintomi di infezione si devono applicare metodi efficaci di diagnosi e trattamento. Nella valutazione di un paziente con sospetto di infezione potenzialmente grave, si deve considerare l'opportunità di consultare un medico esperto nel trattamento delle infezioni. I pazienti che assumono Forxiga devono essere informati che, in caso di comparsa di sintomi di infezione durante il trattamento, devono segnalarli al proprio medico.

In caso di infezione grave, si deve considerare la sospensione temporanea di Forxiga, e la terapia deve essere ripresa solo dopo una valutazione del rapporto beneficio/rischio.

Durante il periodo post-registrazione sono stati segnalati casi di meningite criptococcica (infezione fungina), talvolta fatale, dopo circa 2-3 anni di trattamento, sebbene la relazione precisa con la durata del trattamento non sia stata stabilita. I pazienti con sintomi e segni che suggeriscono meningite criptococcica (ad es. cefalea accompagnata da alterazioni dello stato mentale, come confusione, allucinazioni e/o cambiamenti della personalità) devono sottoporsi immediatamente a un'accurata valutazione diagnostica. Se la diagnosi di meningite criptococcica è confermata, il trattamento con fingolimode deve essere interrotto e deve essere avviato un trattamento adeguato. Se è necessario riprendere il trattamento con fingolimide, si devono effettuare consultazioni con altri specialisti (ad es. un infettivologo).

Durante l'uso post-registrazione di fingolimide sono stati segnalati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML). La PML è un'infezione opportunistica causata dal virus di John Cunningham (JC), che può portare a gravi disabilità o esito fatale. I casi di PML sono stati osservati dopo 2-3 anni di monoterapia in pazienti che non avevano precedentemente ricevuto natalizumab. Nonostante un aumento del rischio previsto in relazione alla quantità cumulativa di farmaco assunto nel tempo, la relazione con la durata della terapia non è nota con certezza. Sono stati segnalati ulteriori casi di PML in pazienti che avevano precedentemente ricevuto natalizumab, il cui legame con la PML è già noto. La PML può svilupparsi solo in caso di infezione da virus JC. Nell'effettuare l'analisi per la ricerca del virus JC, si deve ricordare che l'impatto della linfopenia sull'affidabilità del test per gli anticorpi anti-virus JC in pazienti che assumono fingolimide non è stato studiato. Si deve anche considerare che un risultato negativo del test per gli anticorpi anti-virus JC non esclude la possibilità di infezione da virus JC in futuro. Prima dell'inizio del trattamento con fingolimide, è necessario disporre di un'RMN basale (di solito eseguita non prima di 3 mesi prima dell'inizio del trattamento) per permettere confronti successivi. Le alterazioni all'RMN possono manifestarsi prima dei segni e sintomi clinici. Durante gli esami RMN programmati (secondo le raccomandazioni nazionali e locali), i medici devono prestare particolare attenzione a lesioni che suggeriscano PML. L'RMN può essere considerata una misura preventiva per pazienti a rischio elevato di PML. Sono stati segnalati casi di PML asintomatica, rilevata all'RMN e con analisi positiva per il DNA del virus JC nel liquido cerebrospinale. Nei pazienti che assumono fingolimide, in caso di sospetto di PML, si deve eseguire immediatamente un'RMN diagnostica e sospendere la terapia con fingolimide fino all'esclusione della diagnosi di PML.

Durante il periodo post-registrazione di fingolimide sono stati osservati casi di infezione da papillomavirus umano (HPV), inclusi papillomi, displasia, verruche e cancro associato all'HPV. Poiché fingolimide ha un effetto immunosoppressivo, prima dell'inizio della terapia con questo medicinale si deve considerare la vaccinazione contro l'HPV in base alle raccomandazioni vaccinali. Si raccomanda anche di effettuare screening oncologici, inclusi il Pap test, secondo gli standard di assistenza sanitaria.

L'eliminazione di fingolimide dopo l'interruzione del trattamento può durare fino a 2 mesi, quindi durante questo periodo si deve considerare il rischio di infezioni. I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare immediatamente al medico qualsiasi sintomo di infezione nei 2 mesi successivi all'interruzione di fingolimide.

Edema maculare

Nello 0,5% dei pazienti che hanno ricevuto fingolimide alla dose di 0,5 mg è stato osservato lo sviluppo di edema maculare, con o senza sintomi oculari, che nella maggior parte dei casi si è manifestato nei primi 3-4 mesi di trattamento. Pertanto, dopo 3-4 mesi dall'inizio del trattamento, si raccomanda un esame oculistico. Se durante il trattamento compaiono disturbi visivi, si deve effettuare un esame del fondo oculare, compresa l'area maculare.

I pazienti con uveite anamnestica e quelli con diabete mellito hanno un rischio aumentato di sviluppare edema maculare. Il medicinale Forxiga non è stato studiato in pazienti con sclerosi multipla e diabete mellito concomitante. Pertanto, si raccomanda ai pazienti con sclerosi multipla e diabete mellito o uveite anamnestica di sottoporsi a un esame oculistico prima dell'inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento.

Le conseguenze della prosecuzione di fingolimide in pazienti con edema maculare non sono state valutate. In caso di sviluppo di edema maculare, si raccomanda di sospendere il trattamento con fingolimide. Nella decisione di riprendere la terapia con fingolimide dopo la scomparsa dell'edema maculare, si devono considerare i potenziali benefici e rischi per ogni singolo paziente.

Funzione epatica

È stato osservato un aumento dei livelli degli enzimi epatici, in particolare alanina aminotransferasi (ALT), nonché gamma-glutamil transferasi (GGT) e aspartato aminotransferasi (AST), in pazienti con sclerosi multipla trattati con questo medicinale. Negli studi clinici, nell'8% dei pazienti adulti che hanno ricevuto fingolimide alla dose di 0,5 mg è stato osservato un aumento dell'ALT superiore a 3 volte il limite superiore della norma (LSN) rispetto all'1,9% dei pazienti che hanno ricevuto placebo. Un superamento di 5 volte il LSN è stato osservato nell'1,8% dei pazienti che hanno ricevuto fingolimide e nello 0,9% di quelli che hanno ricevuto placebo. Negli studi clinici, il trattamento con fingolimide è stato interrotto se i livelli delle transaminasi epatiche superavano di 5 volte il LSN. Un aumento ricorrente dei livelli delle transaminasi epatiche è stato osservato al ripristino del trattamento con fingolimide in alcuni pazienti, confermando il legame di questo effetto indesiderato con l'uso di fingolimide. Negli studi clinici, l'aumento delle transaminasi si è verificato in qualsiasi momento durante il trattamento, sebbene la maggior parte dei casi si sia verificata nei primi 12 mesi. La normalizzazione dei livelli delle transaminasi nel siero è avvenuta in circa 2 mesi dall'interruzione del trattamento con fingolimide.

L'uso del medicinale in pazienti con gravi alterazioni della funzione epatica al momento dell'inizio della terapia (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) non è stato studiato e pertanto non è raccomandato.

A causa delle proprietà immunosoppressive di fingolimide, l'inizio del trattamento in pazienti con epatite virale in fase attiva deve essere posticipato fino al termine di questa.

Prima dell'inizio del trattamento con fingolimide, devono essere disponibili i risultati più recenti (cioè ottenuti negli ultimi 6 mesi) degli esami per determinare i livelli di transaminasi e bilirubina. In assenza di sintomi clinici, il monitoraggio dell'attività delle transaminasi epatiche deve essere effettuato a 1, 3, 6, 9 e 12 mesi di trattamento e periodicamente in seguito. Se i livelli delle transaminasi epatiche superano di più di 5 volte il LSN, si raccomanda un monitoraggio più frequente, che include la misurazione della bilirubina e della fosfatasi alcalina (FA) nel siero. Se si conferma ripetutamente un aumento delle transaminasi epatiche superiore a 5 volte il LSN, il trattamento con fingolimide deve essere interrotto e ripreso solo dopo la normalizzazione dei livelli delle transaminasi.

Nei pazienti con sintomi che indicano alterazioni della funzione epatica, come nausea di origine sconosciuta, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia o ittero e/o urine scure, si devono controllare i livelli degli enzimi epatici e, in caso di conferma di un danno epatico significativo, il trattamento con fingolimide deve essere interrotto (ad es. se l'attività delle transaminasi epatiche supera di più di 5 volte il LSN e/o se il livello di bilirubina nel siero è aumentato). La decisione di riprendere la terapia dipenderà dalla presenza di altre cause di danno epatico e dal rapporto tra il beneficio della ripresa della terapia per il paziente e il rischio di recidiva delle alterazioni della funzione epatica.

Sebbene non ci siano dati che indichino un rischio di aumento degli esami epatici con l'uso del medicinale in pazienti con malattia epatica preesistente, si deve usare cautela nella prescrizione di Forxiga a pazienti con grave malattia epatica anamnestica.

Effetto sui risultati dei test sierologici

Poiché fingolimide riduce il numero di linfociti nel sangue mediante un ripristino nei linfonodi secondari, il conteggio dei linfociti nel sangue periferico non può essere utilizzato per valutare lo stato delle sottopopolazioni linfocitarie in pazienti trattati. Per gli esami di laboratorio che utilizzano cellule mononucleate circolanti, è necessario un prelievo di sangue maggiore a causa della riduzione dei linfociti circolanti.

Effetto sulla pressione arteriosa

I pazienti con ipertensione arteriosa non controllata non sono stati inclusi negli studi clinici pre-registrazione e pertanto si deve usare particolare cautela nell'uso di fingolimide in pazienti con ipertensione arteriosa non controllata.

Negli studi clinici sul morbo di Alzheimer, nei pazienti che assumevano fingolimide alla dose di 0,5 mg è stato osservato un aumento medio della pressione sistolica di circa 3 mmHg e della pressione diastolica di circa 1 mmHg; questo effetto è stato osservato per la prima volta circa un mese dopo l'inizio del trattamento e si è mantenuto durante la prosecuzione della terapia. In uno studio controllato con placebo della durata di due anni, l'ipertensione arteriosa è stata riportata come evento avverso nel 6,5% dei pazienti che assumevano fingolimide alla dose di 0,5 mg e nel 3,3% di quelli che assumevano placebo. Pertanto, durante il trattamento con fingolimide, la pressione arteriosa deve essere controllata regolarmente.

Effetti respiratori

Una riduzione lieve e dose-dipendente del volume espiratorio forzato (VEF1) e della capacità diffusiva dei polmoni per il monossido di carbonio (DLCO) è stata osservata un mese dopo l'inizio del trattamento con il medicinale, e i parametri raggiunti non sono cambiati successivamente. Il medicinale deve essere somministrato con cautela a pazienti con grave malattia respiratoria, fibrosi polmonare e malattia polmonare ostruttiva cronica.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)

Negli studi clinici e nel periodo post-registrazione sono stati registrati casi rari di sviluppo della sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) con il medicinale alla dose di 0,5 mg. La sintomatologia includeva comparsa improvvisa di cefalea intensa, nausea, vomito, alterazioni dello stato mentale, disturbi visivi e convulsioni. I sintomi della PRES sono generalmente reversibili, ma possono progredire a ictus ischemico o emorragico. Un ritardo nella diagnosi e nel trattamento può portare a danni neurologici permanenti. In caso di sospetto di PRES, il medicinale deve essere sospeso.

Trattamento precedente con immunosoppressori o immunomodulatori

Non sono stati condotti studi sull'efficacia e sicurezza di fingolimide in pazienti passati da terapia con teriflunomide, dimetilfumarato o alemtuzumab. Quando si passa da un altro medicinale modificatore della malattia a fingolimide, si deve considerare il periodo di emivita e il meccanismo d'azione del medicinale per evitare un effetto additivo sul sistema immunitario e al contempo minimizzare il rischio di riattivazione della malattia. Si raccomanda di effettuare un esame emocromocitometrico completo prima dell'inizio di fingolimide per assicurarsi dell'assenza di effetti della terapia precedente sul sistema immunitario (cioè citopenia).

Generalmente, il trattamento con il medicinale può essere iniziato immediatamente dopo l'interruzione di interferone beta o acetato di glatiramer.

Per il dimetilfumarato, il periodo di washout deve essere sufficiente per consentire il ritorno dei parametri ematici alla normalità prima dell'inizio del trattamento con fingolimide.

A causa del lungo periodo di emivita di natalizumab, sono necessari 2-3 mesi dall'interruzione della terapia per la sua eliminazione dall'organismo. Anche l'eliminazione di teriflunomide dal plasma è lenta. Senza una procedura di eliminazione accelerata, l'eliminazione di teriflunomide dal plasma può durare da diversi mesi a 2 anni. Si raccomanda di effettuare la procedura di eliminazione accelerata descritta nel riassunto delle caratteristiche del medicinale di teriflunomide o, in alternativa, un periodo di washout di almeno 3,5 mesi. Quando si passa da natalizumab o teriflunomide a Forxiga, si deve usare cautela e considerare la possibilità di un effetto additivo sul sistema immunitario.

Alemtuzumab ha un effetto immunosoppressivo profondo e prolungato. Poiché la durata effettiva di questo effetto non è nota, non si raccomanda di iniziare la terapia con il medicinale dopo l'uso di alemtuzumab, eccetto nei casi in cui il beneficio atteso supera significativamente i rischi per il singolo paziente.

La decisione riguardo al trattamento concomitante prolungato con corticosteroidi deve essere presa dopo una valutazione accurata.

Uso concomitante di potenti induttori del CYP450

Si deve usare cautela nell'uso di fingolimide in combinazione con potenti induttori del CYP450. L'uso concomitante con l'erba di San Giovanni non è raccomandato (vedi sezione "Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione").

Neoplasie maligne

Neoplasie maligne della pelle

In pazienti che hanno ricevuto il medicinale sono stati osservati casi di carcinoma basocellulare (CBC) e altre neoplasie della pelle, inclusi melanoma maligno, carcinoma a cellule squamose, sarcoma di Kaposi e carcinoma delle cellule di Merkel. Le neoplasie cutanee possono essere pericolose; pertanto, all'inizio del trattamento si raccomanda un esame medico con ispezione della cute. Successivamente, tale esame è raccomandato ogni 6-12 mesi a discrezione del medico. In caso di lesioni sospette, il paziente deve essere indirizzato a un dermatologo.

Considerando il potenziale rischio di sviluppo di tumori maligni, i pazienti che assumono fingolimide devono essere informati della necessità di utilizzare protezioni solari. A tali pazienti durante il trattamento con fingolimide è controindicata la terapia con raggi UV o la terapia PUVA (fotochemioterapia).

Linfomi

Negli studi clinici e nel periodo post-registrazione sono stati osservati casi di linfoma. I casi descritti erano eterogenei nella loro natura, prevalentemente linfomi non-Hodgkin, inclusi linfomi B e T. Sono stati osservati casi di linfoma cutaneo a cellule T (granuloma fungoide). È stato segnalato anche un caso fatale di linfoma B positivo per il virus di Epstein-Barr (EBV). In caso di sospetto di linfoma, il medicinale deve essere sospeso.

Donne in età fertile

A causa dei rischi per il feto, fingolimide è controindicato durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi efficaci. Prima dell'inizio del trattamento con fingolimide, le donne in età fertile devono essere informate del serio rischio per il feto e della necessità di usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 2 mesi dopo la sua interruzione.

Lesioni demielinizzanti simili a tumori

Nel periodo post-registrazione sono stati identificati rari casi di lesioni demielinizzanti simili a tumori, associate a un peggioramento della sclerosi multipla. In caso di peggioramento grave, si deve eseguire un'RMN per escludere lesioni simili a tumori. Il medico deve considerare la sospensione del medicinale Forxiga su base individuale, tenendo conto dei benefici e dei rischi per il singolo paziente.

Riacutizzazione dell'attività della malattia (recidiva) dopo l'interruzione del trattamento

Nel periodo post-registrazione sono stati osservati casi di grave peggioramento della malattia in pazienti che hanno interrotto fingolimide. Generalmente, il peggioramento si è verificato entro 12 settimane dall'interruzione del medicinale, ma sono stati osservati anche casi di peggioramento dopo 24 settimane o più. Pertanto, si deve usare cautela nell'interruzione del trattamento con fingolimide. Se è necessaria l'interruzione del medicinale, si deve considerare la possibilità di un ritorno a un'alta attività della malattia e si devono monitorare i pazienti per la comparsa di sintomi e segni corrispondenti e, se necessario, effettuare un trattamento adeguato.

Interruzione della terapia

Se si decide di interrompere il trattamento, è necessario un intervallo di 6 settimane senza terapia farmacologica per consentire l'eliminazione di fingolimide dalla circolazione. Questo intervallo è determinato dal periodo di emivita del medicinale. Nella maggior parte dei pazienti, il numero di linfociti torna alla norma entro 1-2 mesi dall'interruzione del trattamento, ma per alcuni pazienti il recupero completo richiede molto più tempo. La ripresa del trattamento durante questo periodo comporterebbe un'esposizione concomitante a fingolimide. L'uso di immunosoppressori poco dopo l'interruzione del medicinale può avere un ulteriore effetto depressivo sul sistema immunitario, quindi è necessaria cautela.

Si deve anche usare cautela nell'interruzione della terapia con fingolimide a causa del rischio di recidiva della malattia. Se è necessaria l'interruzione del medicinale, si devono monitorare i pazienti per rilevare segni di possibile recidiva della malattia.

Trombocitopenia

Può svilupparsi trombocitopenia. Prima e periodicamente durante l'uso di questo medicinale si devono effettuare esami del sangue.

Sono stati riportati casi di grave riacutizzazione della malattia rispetto a prima del trattamento, dopo l'interruzione della terapia, che si è verificata generalmente entro 24 settimane dall'interruzione del medicinale.

Popolazione pediatrica

Il profilo di sicurezza del medicinale nei pazienti pediatrici è simile a quello negli adulti, quindi le precauzioni e le misure preventive previste per gli adulti si applicano anche ai pazienti pediatrici.

In particolare, prescrivendo fingolimide a pazienti pediatrici, si devono considerare le seguenti precauzioni:

• Durante la somministrazione della prima dose si devono adottare misure preventive. Quando si passa da una dose giornaliera di 0,25 mg a una dose giornaliera di 0,5 mg, si raccomandano le stesse misure di sicurezza previste per la prima dose.
• In uno studio pediatrico controllato (D2311), convulsioni, ansia, umore depresso e depressione sono stati osservati più frequentemente nei pazienti che ricevevano fingolimide rispetto a quelli che ricevevano interferone beta-1a. In questo sottogruppo di pazienti si deve usare cautela.
• Nei pazienti pediatrici che ricevevano fingolimide è stato osservato un lieve aumento isolato del livello di bilirubina.
• Prima dell'inizio della terapia, si raccomanda ai pazienti pediatrici di ricevere tutti i vaccini previsti dal calendario vaccinale vigente.
• I dati clinici su bambini di età compresa tra 10 e 12 anni, bambini con peso corporeo inferiore a 40 kg o in stadio puberale secondo Tanner <2 sono molto limitati. Pertanto, in questi sottogruppi si deve usare cautela.
• Non ci sono dati a lungo termine sulla sicurezza del medicinale nei bambini.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile / contraccezione nelle donne

Il medicinale Forxiga è controindicato in donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi efficaci. Pertanto, prima dell'inizio del trattamento, le donne in età fertile devono effettuare un test di gravidanza negativo e devono essere informate del serio rischio per il feto. Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 2 mesi dopo la sua interruzione, poiché l'eliminazione di Forxiga dal corpo dopo l'interruzione del trattamento dura circa due mesi.

All'interruzione del trattamento per pianificazione della gravidanza, si deve considerare la possibilità di un ritorno a un'alta attività della malattia.

Gravidanza

I dati post-registrazione sull'uso di fingolimide nell'uomo suggeriscono che l'uso di Forxiga durante la gravidanza può essere associato a un aumento del rischio di malformazioni congenite significative pari al doppio rispetto alla frequenza nella popolazione generale (2-3%, EUROCAT).

Le malformazioni significative più frequentemente riportate sono:

• malformazioni cardiache congenite, ad es. difetti del setto interatriale e interventricolare, tetralogia di Fallot;
• anomalie renali;
• anomalie del sistema muscoloscheletrico.

Non ci sono dati sull'effetto di fingolimide sul parto e sulla nascita del bambino.

Negli studi sugli animali è stata dimostrata tossicità riproduttiva, inclusa la morte del feto e anomalie dello sviluppo degli organi, in particolare mancata chiusura persistente del dotto arterioso e difetto del setto interventricolare. Inoltre, si sa che il recettore su cui agisce fingolimide (recettore della sfingosina-1-fosfato) è coinvolto nella formazione dei vasi sanguigni durante l'embriogenesi.

Pertanto, fingolimide è controindicato durante la gravidanza. Il trattamento con fingolimide deve essere interrotto 2 mesi prima della gravidanza pianificata. Se una donna rimane incinta durante il trattamento con Forxiga, il trattamento deve essere interrotto.

Allattamento

Fingolimide è passato nel latte di animali trattati durante l'allattamento. A causa della possibilità di reazioni avverse gravi in neonati, le donne devono interrompere l'allattamento durante il trattamento con il medicinale.

Fertilità

I dati degli studi preclinici non indicano che l'uso di fingolimide aumenti il rischio di riduzione della fertilità.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di veicoli o nell'uso di macchinari.

L'effetto del medicinale Forxiga sulla capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari è assente o trascurabile.

Tuttavia, all'inizio del trattamento con questo medicinale possono occasionalmente verificarsi capogiri o sonnolenza. All'inizio del trattamento si raccomanda di monitorare il paziente durante il periodo di 6 ore.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Il trattamento deve essere iniziato e condotto sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della sclerosi multipla.

Modalità di somministrazione

Questo medicinale è destinato all'assunzione orale.

Dosaggio

Per i pazienti adulti, la dose raccomandata del medicinale Forxiga è di 1 capsula da 0,5 mg per via orale una volta al giorno.

Per i pazienti pediatrici (dai 10 anni di età), la dose raccomandata dipende dal peso corporeo:

• per i bambini con peso corporeo ≤ 40 kg: 1 capsula da 0,25 mg (se disponibile tale concentrazione) per via orale una volta al giorno;
• per i bambini con peso corporeo > 40 kg: 1 capsula da 0,5 mg per via orale una volta al giorno.

I pazienti pediatrici che iniziano il trattamento con capsule da 0,25 mg (se disponibile tale concentrazione) e successivamente raggiungono un peso corporeo stabile superiore a 40 kg devono passare al trattamento con capsule da 0,5 mg.

Quando si passa dalla dose giornaliera di 0,25 mg (se disponibile tale concentrazione) alla dose giornaliera di 0,5 mg, è necessario effettuare nuovamente il monitoraggio del paziente dopo la somministrazione della prima dose, come all'inizio del trattamento.

Il medicinale può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Le capsule devono sempre essere ingerite intere, senza aprirle.

Come all'inizio del trattamento, si raccomanda di monitorare il paziente dopo la somministrazione della prima dose in caso di interruzione del trattamento:

• per 1 giorno o più durante le prime 2 settimane di trattamento;
• per più di 7 giorni durante la 3ª o la 4ª settimana di trattamento;
• per più di 2 settimane dopo che il trattamento è proseguito per oltre un mese.

Se l'interruzione del trattamento è inferiore al periodo indicato sopra, il trattamento deve essere ripreso con la successiva dose pianificata.

Dosaggio per gruppi specifici di pazienti

Pazienti anziani

Il medicinale Forxiga deve essere utilizzato con cautela nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, poiché i dati sulla sicurezza ed efficacia sono insufficienti.

Alterazioni della funzionalità renale

L'uso del medicinale Forxiga nei pazienti con sclerosi multipla e compromissione renale non è stato studiato negli studi clinici di base. Secondo i risultati degli studi di farmacologia clinica, non è necessario aggiustare la dose del medicinale nei pazienti con compromissione renale da lieve a grave.

Alterazioni della funzionalità epatica

L'uso del medicinale Forxiga è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh). Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, tuttavia si raccomanda cautela all'inizio del trattamento.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia del medicinale nei bambini di età inferiore ai 10 anni non sono ancora state stabilite. I dati pertinenti sono mancanti.

I dati disponibili nei bambini di età compresa tra 10 e 12 anni sono molto limitati.

Bambini

La sicurezza e l'efficacia del medicinale Forxiga nei bambini di età inferiore ai 10 anni non sono ancora state stabilite. I dati pertinenti sono mancanti.

I dati disponibili nei bambini di età compresa tra 10 e 12 anni sono molto limitati.

Sovradosaggio

Dosi singole quasi 80 volte superiori alla dose raccomandata (0,5 mg) sono state ben tollerate da volontari sani. Alla dose di 40 mg, 5 su 6 soggetti hanno riportato una lieve sensazione di costrizione o disagio al torace, clinicamente compatibile con una lieve reattività delle vie respiratorie.

All'inizio del trattamento, il fingolimod può causare lo sviluppo di bradicardia. Una riduzione della frequenza cardiaca si osserva generalmente entro un'ora dalla prima somministrazione del medicinale, con il massimo effetto riduttivo entro 6 ore. L'effetto cronotropo negativo del medicinale persiste oltre le 6 ore, ma si riduce progressivamente nei giorni successivi. Sono stati segnalati casi di rallentamento della conduzione atrioventricolare, insieme a segnalazioni isolate di transitoria blocco atrioventricolare completo che si è risolto spontaneamente.

In caso di sovradosaggio alla prima somministrazione del medicinale, è estremamente importante monitorare il paziente con elettrocardiografia (ECG) in tempo reale, nonché misurare ogni ora la frequenza del polso e la pressione arteriosa, almeno durante le prime 6 ore.

Inoltre, se dopo 6 ore la frequenza cardiaca è <45 battiti al minuto negli adulti, <55 battiti al minuto nei bambini di età pari o superiore a 12 anni, o <60 battiti al minuto nei bambini dai 10 ai 12 anni, oppure se all'ECG dopo 6 ore dalla prima dose sono presenti segni di blocco atrioventricolare di secondo grado o superiore, o se l'intervallo QTc è ≥500 ms, è necessario effettuare un monitoraggio prolungato (almeno per tutta la notte) fino alla scomparsa dei segni osservati. La comparsa di un blocco atrioventricolare di terzo grado in qualsiasi momento richiede anch'essa un monitoraggio prolungato, compreso il monitoraggio notturno.

La dialisi o la sostituzione del plasma ematico non determinano l'eliminazione del fingolimod dall'organismo.

Effetti indesiderati

Nella tabella 1 di seguito sono riportati gli effetti indesiderati osservati con l'uso di fingolimod 0,5 mg negli studi D2301 (FREEDOMS) e D2309 (FREEDOMS II), nonché gli effetti indesiderati rilevati nel periodo post-commercializzazione. La frequenza degli effetti indesiderati è definita secondo i seguenti criteri: molto comune (≥1/10); comune (da ≥1/100 a <1/10); non comune (da ≥1/1.000 a <1/100); raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 1

Elenco degli effetti indesiderati

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Infezioni

Negli studi clinici sulla sclerosi multipla, la frequenza complessiva di infezioni (65,1 %) con la dose di 0,5 mg era simile a quella osservata con placebo. Tuttavia, le infezioni delle basse vie respiratorie, principalmente bronchiti e in misura minore infezioni da virus dell'herpes e polmonite, si sono verificate più frequentemente nei pazienti che assumevano il medicinale Forxiga.

Con la dose di 0,5 mg sono stati riportati alcuni casi di infezioni disseminate da virus dell'herpes, inclusi casi con esito fatale.

Nel periodo post-commercializzazione sono stati riportati casi di infezioni causate da microrganismi opportunistici, in particolare di origine virale (inclusi varicella zoster [VZV], virus di John Cunningham [virus JC] che causa encefalopatia multifocale progressiva, virus dell'herpes simplex [Herpes simplex virus, HSV]), fungina (inclusi lieviti, con meningite criptococcica) o batterica (in particolare da micobatteri atipici), alcuni dei quali con esito fatale.

Nel periodo post-commercializzazione con l'uso di fingolimode sono stati osservati casi di infezione da papillomavirus umano (HPV), inclusi sviluppo di papillomi, displasia, verruche e cancro associato all'HPV. Poiché il fingolimode ha un'azione immunosoppressiva, prima di iniziare la terapia con questo medicinale si dovrà considerare la vaccinazione contro l'HPV in base alle raccomandazioni vaccinali. Si raccomanda inoltre di effettuare screening oncologici, inclusi il Pap test, secondo le linee guida standard di assistenza sanitaria.

Edema maculare

Negli studi clinici sulla sclerosi multipla, l'edema maculare è stato osservato nell'0,5 % dei pazienti trattati con la dose raccomandata di 0,5 mg e nell'1,1 % di quelli trattati con la dose massima di 1,25 mg. La maggior parte dei casi si è verificata nei primi 3-4 mesi di trattamento. In alcuni pazienti si è manifestata una visione offuscata o una riduzione dell'acuità visiva, mentre in altri i sintomi erano asintomatici e diagnosticati durante esami oculistici programmati. L'edema maculare si riduceva generalmente spontaneamente o scompariva dopo l'interruzione del medicinale Forxiga. Il rischio di recidiva dopo la ripresa del trattamento non è stato valutato.

La frequenza di edema maculare è più elevata nei pazienti con sclerosi multipla e storia di uveite (17 % rispetto allo 0,6 % nei pazienti senza uveite anamnestica). L'uso del medicinale Forxiga nei pazienti con sclerosi multipla e diabete mellito, una condizione associata a un rischio aumentato di edema maculare, non è stato studiato. Negli studi di trapianto renale che includevano pazienti con diabete mellito, l'uso del medicinale Forxiga alle dosi di 2,5 mg e 5 mg è stato associato a un raddoppio della frequenza di edema maculare.

Bradiaritmia

All'inizio del trattamento con il medicinale Forxiga si osserva una riduzione transitoria della frequenza cardiaca e può verificarsi un rallentamento della conduzione atrioventricolare. Negli studi clinici sulla sclerosi multipla, la massima riduzione della frequenza cardiaca si è verificata 6 ore dopo l'inizio del trattamento con la dose di 0,5 mg, con una riduzione media della frequenza cardiaca di 12-13 battiti al minuto. Frequenze cardiache inferiori a 40 battiti al minuto negli adulti e a 50 nei bambini sono state raramente osservate nei pazienti che assumevano il medicinale Forxiga alla dose di 0,5 mg. La frequenza cardiaca media è tornata ai livelli basali entro 1 mese di trattamento regolare. La bradicardia era generalmente asintomatica, ma in alcuni pazienti si sono manifestati sintomi di lieve o moderata gravità, inclusi ipotensione arteriosa, capogiri, debolezza e/o palpitazioni, che si sono risolti entro le prime 24 ore dall'inizio del trattamento.

Negli studi clinici sulla sclerosi multipla in adulti e pazienti pediatrici, dopo l'inizio del trattamento si è verificato un blocco atrioventricolare di primo grado (prolungamento dell'intervallo PR all'ECG). Negli studi clinici su adulti, ciò si è verificato nel 4,7 % dei pazienti trattati con il medicinale Forxiga alla dose di 0,5 mg, nel 2,8 % dei pazienti trattati con interferone beta-1a per via intramuscolare e nell'1,6 % dei pazienti nel gruppo placebo. Un blocco atrioventricolare di secondo grado si è verificato in meno dello 0,2 % degli adulti trattati con il medicinale Forxiga alla dose di 0,5 mg. Nel periodo post-commercializzazione, singoli casi di blocco atrioventricolare completo transitorio, che si è risolto spontaneamente, sono stati osservati durante il periodo di osservazione di 6 ore dopo la prima dose del medicinale. I pazienti sono guariti senza trattamento sintomatico. I disturbi di conduzione osservati negli studi clinici e nel periodo post-commercializzazione erano generalmente transitori, asintomatici e si risolvevano entro le prime 24 ore dall'inizio del trattamento. Sebbene la maggior parte dei pazienti non abbia richiesto trattamento farmacologico, un paziente che assumeva Forxiga alla dose di 0,5 mg ha ricevuto isoprenalina per un blocco atrioventricolare di secondo grado di tipo I di Mobitz asintomatico.

Nel periodo post-commercializzazione sono stati riportati rari eventi ritardati, inclusa asistolia transitoria, nonché un caso fatale di causa sconosciuta entro 24 ore dall'assunzione della prima dose del medicinale. In questi casi erano in corso anche l'assunzione di altri medicinali e/o condizioni patologiche concomitanti. Il legame con l'uso del medicinale Forxiga non è stato stabilito.

Pressione arteriosa

Negli studi clinici sulla sclerosi multipla, l'uso del medicinale Forxiga alla dose di 0,5 mg è stato associato a un lieve aumento, mediamente di circa 3 mmHg per la pressione sistolica e di circa 1 mmHg per la pressione diastolica, osservato circa 1 mese dopo l'inizio del trattamento. Questo aumento si è mantenuto durante il proseguimento della terapia. L'aumento della pressione arteriosa è stato osservato nel 6,5 % dei pazienti che assumevano fingolimode 0,5 mg e nel 3,3 % di quelli che assumevano placebo. Nel periodo post-commercializzazione sono stati riportati casi di aumento della pressione arteriosa entro il primo mese dall'inizio del trattamento e nel primo giorno di assunzione del medicinale, talvolta richiedente l'uso di farmaci antipertensivi o l'interruzione del medicinale.

Funzionalità epatica

Nei pazienti adulti e pediatrici con sclerosi multipla che assumevano il medicinale Forxiga si è osservato un aumento dell'attività degli enzimi epatici. Negli studi clinici sulla sclerosi multipla, un aumento asintomatico dei livelli sierici di ALT superiore a 3 volte e superiore a 5 volte rispetto ai valori normali è stato osservato rispettivamente nell'8,0 % e nell'1,8 % degli adulti trattati con Forxiga alla dose di 0,5 mg. Un aumento ricorrente dei livelli delle transaminasi epatiche è stato osservato in alcuni casi alla ripresa del trattamento, confermando il legame con l'uso del medicinale. Negli studi clinici, l'aumento dei livelli delle transaminasi si è verificato in qualsiasi momento durante il trattamento, sebbene la maggior parte dei casi si sia verificata nei primi 12 mesi. I livelli di ALT sono tornati alla normalità entro circa 2 mesi dall'interruzione del medicinale. In un numero ridotto di pazienti (N = 10 per 1,25 mg, N = 2 per 0,5 mg) con livelli di ALT superiori a 5 volte i valori normali che hanno continuato il trattamento, i livelli di ALT si sono normalizzati entro circa 5 mesi.

Disturbi del sistema nervoso

Negli studi clinici sono stati osservati rari disturbi del sistema nervoso nei pazienti trattati con dosi elevate del medicinale (1,25 o 5,0 mg), inclusi ictus ischemico ed emorragico e disturbi neurologici atipici, come manifestazioni simili all'encefalomielite acuta disseminata (ADEM).

Negli studi clinici con fingolimode e nel periodo post-commercializzazione sono stati segnalati casi di convulsioni, inclusi stati epilettici.

Disturbi vascolari

Nei pazienti che assumevano fingolimode a dosi più elevate (1,25 mg), è stata raramente osservata occlusione delle arterie periferiche.

Sistema respiratorio

Una lieve riduzione dose-dipendente dei valori del volume espiratorio forzato nel primo secondo (FEV1) e della capacità diffusiva polmonare per il monossido di carbonio (DLCO) è stata osservata durante il primo mese di trattamento con il medicinale e si è mantenuta successivamente. Al mese 24 del trattamento, la riduzione percentuale rispetto ai valori predetti di FEV1 era del 2,7 % nei pazienti trattati con fingolimode 0,5 mg e dell'1,2 % in quelli trattati con placebo; dopo l'interruzione del trattamento questa differenza si è annullata. La riduzione di DLCO al mese 24 era del 3,3 % nei pazienti trattati con fingolimode 0,5 mg e del 2,7 % in quelli trattati con placebo.

Linfomi

Sia negli studi clinici che nel periodo post-commercializzazione si è osservato lo sviluppo di diversi tipi di linfomi, inclusi un caso fatale di linfoma B positivo per il virus di Epstein-Barr (EBV). Negli studi clinici, la frequenza di linfomi (B e T) è risultata superiore a quella attesa nella popolazione generale. Nel periodo post-commercializzazione sono stati registrati anche diversi casi di linfoma T, inclusi casi di linfoma T cutaneo (micosis fungoides).

Sindrome emofagocitaria

Sono stati riportati casi molto rari di sindrome emofagocitaria (HPS) con esito fatale in pazienti trattati con fingolimode, associati a malattie infettive. L'HPS è una malattia rara associata a infezioni, immunosoppressione e diverse malattie autoimmuni.

Popolazione pediatrica

Nello studio pediatrico controllato D2311, il profilo di sicurezza del medicinale nei pazienti pediatrici (età compresa tra 10 e 18 anni) che assumevano fingolimode alle dosi di 0,25 mg o 0,5 mg al giorno era in generale simile a quello descritto negli adulti. Tuttavia, in questo studio si sono verificati più frequentemente disturbi neurologici e psichici. In questo sottogruppo di pazienti è necessaria cautela a causa del numero molto limitato di dati disponibili nello studio clinico.

Nello studio pediatrico, i casi di convulsioni sono stati registrati nel 5,6 % dei pazienti trattati con fingolimode e nello 0,9 % di quelli trattati con interferone beta-1a.

È noto che nei pazienti con sclerosi multipla la depressione e l'ansia si verificano più frequentemente. Depressione e ansia sono state osservate anche nei pazienti pediatrici trattati con fingolimode.

Nei pazienti pediatrici trattati con fingolimode è stato osservato un lieve aumento isolato dei livelli di bilirubina.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

7 capsule in blister, 4 blister in confezione di cartone; 10 capsule in blister, 3 blister in confezione di cartone.

Categoria di dispensazione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

D- r Reddy’s Laboratories Ltd, FTO-7.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Settore n. R1-R9, Fase III, VSEZ, Duvvada, Distretto di Visakhapatnam, Andhra Pradesh, 530046, India.

Per segnalare una reazione avversa o l'assenza di efficacia nell'uso del medicinale, contattare i seguenti numeri (disponibili 24 ore su 24):

+380 44 207 51 97 oppure +380 50 414 39 39; oppure inviare una e-mail all'indirizzo: [email protected]