Forzado

INSTRUKCJA dot. stosowania leku FORZADO (FORZADO)

Skład:

substancja czynna: fingolimod;

1 kapsułka zawiera 0,56 mg hydrochlorowku fingolimodu odpowiadającego 0,5 mg fingolimodu;

substancje pomocnicze: beta-cyklodekstryna, stearynian magnezu, kapsułka żelatynowa twarda nr 3 (skład powłoki kapsułki: żelatyna, woda oczyszczona, tlenek żelaza żółty (E 172), dwutlenek tytanu (E 171), laurylosiarczan sodu).

Postać farmaceutyczna. Kapsułki twarde.

Podstawowe właściwości fizykochemiczne: twarde żelatynowe kapsułki o rozmiarze „3”, składające się z nieprzezroczystego, ciemnożółtego kapturka z napisem „FGM” czarnym atramentem oraz nieprzezroczystego, białego korpusu z napisem „0.5 mg” czarnym atramentem, wypełnione proszkiem od białego do prawie białego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Selektiwne leki immunosupresyjne.

Kod ATC L04A A27.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Fingolimod to modulator receptorów s1P (s1P – sfingozyna-1-fosforan). Fingolimod ulega metabolizmowi przez sfingozynokinazę do aktywnego metabolitu – fingolimodu fosforanu. W niskich nanomolowych stężeniach fingolimod fosforan wiąże się z receptorami s1P typu 1 znajdującymi się na powierzchni limfocytów, łatwo przenika przez barierę krew–mózg i wiąże się z receptorami s1P typu 1 na powierzchni neuronów w ośrodkowym układzie nerwowym (oUn). Działając jako funkcjonalny antagonist receptorów s1P znajdujących się na powierzchni limfocytów, fingolimod fosforan blokuje zdolność limfocytów do opuszczania węzłów chłonnych, co prowadzi do ich relokacji, a nie do zmniejszenia ich liczby w organizmie. Badania na zwierzętach wykazały, że w wyniku takiej relokacji zmniejsza się infiltracja patologicznych limfocytów, w tym prozapalnych komórek typu Th17 do oUn, gdzie mogłyby uszkadzać włókna nerwowe i tkankę nerwową. Badania na zwierzętach oraz eksperymenty in vitro wskazują, że fingolimod może również działać poprzez oddziaływanie z receptorami s1P na powierzchni neuronów.

Właściwości farmakodynamiczne

W ciągu 4–6 godzin po pierwszym podaniu fingolimodu w dawce 0,5 mg liczba limfocytów we krwi obwodowej obniża się do około 75 % wartości wyjściowej. Przy długotrwałym, codziennym stosowaniu liczba limfocytów dalej spada w ciągu 2 tygodni, osiągając wartość minimalną około 500 komórek/μl lub około 30 % wartości wyjściowej. U 18 % pacjentów co najmniej raz zaobserwowano obniżenie liczby limfocytów poniżej 200 komórek/μl. Przy regularnym, codziennym stosowaniu leku liczba limfocytów pozostaje niska. Większość limfocytów T i B cyrkuluje regularnie przez narządy limfatyczne i są one przede wszystkim podatne na działanie fingolimodu. Około 15–20 % limfocytów T to komórki pamięci efektorowej, które odgrywają ważną rolę w obwodowym nadzorze immunologicznym. Ponieważ ta podgrupa limfocytów zazwyczaj nie przechodzi przez narządy limfatyczne, nie podlega działaniu fingolimodu. W ciągu kilku dni po zakończeniu leczenia fingolimodem obserwuje się wzrost liczby limfocytów we krwi obwodowej, a normalizacja zachodzi w ciągu 1–2 miesięcy. Długotrwałe stosowanie fingolimodu prowadzi do nieznacznego obniżenia liczby neutrofili, do około 80 % wartości wyjściowej. Monocyty nie są wpływowane przez fingolimod.

Na początku leczenia fingolimod powoduje tymczasowe obniżenie częstości skurczów serca i spowolnienie przewodnictwa przedsionkowo-komorowego. Maksymalne obniżenie częstości skurczów serca obserwuje się w ciągu pierwszych 6 godzin po podaniu leku, a około 70 % negatywnego efektu chronotropowego osiągane jest w pierwszym dniu jego stosowania. Przy kontynuowaniu leczenia częstość skurczów serca wraca do wartości wyjściowej w ciągu 1 miesiąca. Obniżenie częstości skurczów serca spowodowane przez fingolimod może być skorygowane przez podanie atropiny lub izoprenaliny. Wykazano, że salmeterol w dawce inhalacyjnej również wykazuje umiarkowany pozytywny efekt chronotropowy. Na początku leczenia fingolimodem obserwuje się wzrost liczby ekstrasystol przedsionkowych, bez jednoczesnego wzrostu częstości migotania/trzepotania przedsionków, arytmii komorowych lub ektopii. Leczenie fingolimodem nie wiąże się ze zmniejszeniem rzutu serca. Autonomiczne funkcje serca, w tym dobowe wahania częstości skurczów serca i reakcja na wysiłek fizyczny, nie są wpływowane przez leczenie fingolimodem.

Ten efekt może częściowo wynikać z działania na receptor s1P4, jednak nie jest on głównym receptorem odpowiedzialnym za zmniejszenie liczby limfocytów. W warunkach in vitro na świnkach morskich oraz w modelu izolowanej aorty i tętnicy wieńcowej królika badano mechanizm działania powodujący bradykardię i zwężenie naczyń. Stwierdzono, że bradykardia jest przede wszystkim wynikiem aktywacji kanału potasu wewnętrznie prostującego lub G-białkowo aktywowanego kanału K+ wewnętrznie prostującego (IKACh/GIRK), a wazokonstrykcja wydaje się być pośrednikiem działania kinazy Rho i mechanizmu zależnego od wapnia.

Jednorazowe i wielokrotne podawanie fingolimodu w dawkach 0,5 i 1,25 mg przez dwa tygodnie nie wiązało się z istotnym wzrostem oporu dróg oddechowych mierzonego jako objętość wymuszona w pierwszej sekundzie (oFV1) i szybkość wymuszonego wydechu (sFV) przy wydechu na poziomie 25–75 % pojemności życiowej płuc. Jednak zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie oporu dróg oddechowych po jednorazowym podaniu fingolimodu w dawkach ≥ 5 mg (czyli 10-krotnie wyższych niż dawka zalecana). Wielokrotne podawanie fingolimodu w dawkach 0,5, 1,25 lub 5 mg nie wiązało się z zaburzeniem utlenowania ani nasycenia tlenem podczas wysiłku fizycznego ani z zwiększeniem reaktywności dróg oddechowych na metacholinę. Pacjenci leczeni fingolimodem wykazują normalną reakcję rozszerzania oskrzeli po podaniu inhalacyjnych agonistów beta.

Farmakokinetyka.

Dane farmakokinetyczne uzyskano u dorosłych zdrowych ochotników, dorosłych pacjentów z przeszczepioną nerką oraz dorosłych pacjentów z rozsianym stwardnieniem.

Farmakologicznie aktywnym metabolitem jest fingolimod fosforan.

Wchłanianie

Wchłanianie fingolimodu odbywa się powoli (Tmax – 12–16 godzin) i w dużym stopniu (≥85 %). Umiarkowana biodostępność po podaniu doustnym wynosi 93 % (95 % przedział ufności: 79–111 %). Stężenia równowagowe we krwi osiągane są w ciągu 1–2 miesięcy po podawaniu 1 raz na dobę i są około 10-krotnie wyższe niż po pierwszym podaniu leku.

Spożycie pokarmu nie wpływa na maksymalne stężenie we krwi (Cmax) ani ekspozycję (AUC) fingolimodu. Cmax fingolimodu fosforanu nieco się zmniejszała (o 34 %), natomiast AUC nie ulegała zmianie. Dlatego lek można stosować niezależnie od spożycia pokarmu.

Rozkład

Fingolimod w dużym stopniu rozkłada się w erytrocytach (frakcja fingolimodu w komórkach krwi – 86 %). Fingolimod fosforan ma mniejszą zdolność do przenikania do komórek krwi (<17 %). Fingolimod i fingolimod fosforan aktywnie wiążą się z białkami osocza krwi (>99 %).

Fingolimod w dużym stopniu rozkłada się w tkankach organizmu (objętość rozkładu wynosi około 1200 ± 260 l). Badanie przeprowadzone u 4 zdrowych ochotników, którzy otrzymali jednorazową dawkę dożylną radioaktywnie znaczonego analogu fingolimodu, wykazało, że fingolimod przenika do mózgu. W badaniu z udziałem 13 mężczyzn z rozsianym stwardnieniem, którzy doustnie otrzymywali lek w dawce 0,5 mg dziennie, średnia ilość fingolimodu (i fingolimodu fosforanu) w nasieniu w stanie równowagi była około 10 000 razy niższa niż przyjęta dawka (0,5 mg).

Biotransformacja

Biotransformacja fingolimodu u ludzi zachodzi drogą odwracalnej stereoselektywnej fosforylacji do farmakologicznie aktywnego enancjomeru (S) fingolimodu fosforanu. Fingolimod wydalany jest drogą oksydacyjnej biotransformacji, głównie przez izoenzym CYP4F2 i prawdopodobnie inne izoenzymy, a następnie dalszej degradacji podobnej do kwasów tłuszczowych do metabolitów nieaktywnych. Obserwowano również powstawanie farmakologicznie nieaktywnych, niepolarnych analogów ceramidowych fingolimodu. Główny enzym biorący udział w metabolizmie fingolimodu jest częściowo zidentyfikowany i może być to CYP4F2 lub CYP3A4.

Po jednorazowym doustnym podaniu [14C] fingolimodu głównymi związkami pokrewnymi z fingolimodem we krwi, ustalonymi na podstawie ich udziału w AUC ogólnych radioaktywnie znakowanych związków w ciągu 34 dni po podaniu dawki, były fingolimod w formie niezmienionej (23 %), fingolimod fosforan (10 %) oraz nieaktywne metabolity [metabolit kwasu karboksylowego M3 (8 %), metabolit ceramidu M29 (9 %) i metabolit ceramidu M30 (7 %)].

Wydalanie

Wskaźnik wydalania fingolimodu z krwi wynosi 6,3 ± 2,3 l/h, a średni szacunkowy okres półtrwania (T1/2) – 6–9 dni. Zmniejszanie stężenia fingolimodu i fingolimodu fosforanu we krwi w fazie terminalnej odbywa się równolegle, wskutek czego okresy półtrwania obu związków są podobne.

Po podaniu doustnym około 81 % dawki jest powoli wydalane z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów. Fingolimod i fingolimod fosforan nie są wydalane w niezmienionej formie z moczem, ale są głównymi związkami w kale, gdzie ilość każdego z nich stanowi mniej niż 2,5 % przyjętej dawki. Po 34 dniach wydalanie przyjętej dawki wynosi 89 %.

Liniowość

Po wielokrotnym podawaniu dawek 0,5 mg i 1,25 mg 1 raz na dobę stężenia fingolimodu i fingolimodu fosforanu wzrastają prawie proporcjonalnie do dawki.

Właściwości farmakokinetyczne u określonych grup pacjentów

Farmakokinetyka fingolimodu i fingolimodu fosforanu nie różni się u mężczyzn i kobiet, u pacjentów różnych pochodzeń etnicznych oraz u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek od lekkiego do ciężkiego stopnia.

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lekkiego, średniego lub ciężkiego stopnia (klasa A, B i C wg klasyfikacji Childa–Pugha) nie obserwowano zmian Cmax fingolimodu, natomiast AUC wzrastała odpowiednio o 12 %, 44 % i 103 %. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa–Pugha) Cmax fingolimodu fosforanu była obniżona o 22 %, ale wskaźnik AUC istotnie się nie zmieniał. Farmakokinetyka fingolimodu fosforanu nie była oceniana u pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego lub średniego stopnia. U pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego stopnia szacunkowy okres półtrwania nie ulegał zmianie, natomiast u pacjentów z niewydolnością wątroby średniego lub ciężkiego stopnia wydłużał się o około 50 %.

Fingolimodu nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa–Pugha). Fingolimod należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lekkiego lub średniego stopnia.

Doświadczenie kliniczne i wyniki badań farmakokinetycznych u pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. U pacjentów w wieku powyżej 65 lat lek należy stosować z ostrożnością.

Populacja pediatryczna

U pacjentów pediatrycznych (10 lat i starszych) stężenia fingolimodu fosforanu wzrastają prawie proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 0,25 mg do 0,5 mg.

Stężenie fingolimodu fosforanu w stanie równowagi u pacjentów pediatrycznych (10 lat i starszych) jest o około 25 % niższe przy codziennym podawaniu dawek 0,25 mg lub 0,5 mg fingolimodu w porównaniu do stężenia u dorosłych pacjentów otrzymujących fingolimod w dawce 0,5 mg raz dziennie.

Brak danych dotyczących dzieci w wieku do 10 lat.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Forzado jest wskazany jako monoterapia modyfikująca przebieg choroby u dorosłych pacjentów i dzieci od 10. roku życia z wysokoczynną postacią przebijającą się i nawrotową stwardnienia rozsianego w następujących grupach:

• Pacjenci z bardzo aktywną chorobą.

Do tej grupy należą pacjenci, u których pełny i odpowiedni (nie krótszy niż rok) okres leczenia co najmniej jednym lekiem modyfikującym przebieg choroby (wyjątki oraz informacje dotyczące okresu wypłukania podano w punktach „Szczególne środki ostrożności” i „Właściwości farmakologiczne”) nie wykazał skuteczności terapeutycznej.

• Pacjenci z ciężką, szybko postępującą postacią przebijającą się i nawrotową stwardnienia rozsianego.

Obecność dwóch lub więcej niepełnosprawności powodujących zaostrzeń w ciągu roku lub stwierdzenie w badaniu MRI mózgu jednego lub więcej ognisk zwiększających się po podaniu gadolinu lub wzrost liczby ognisk hiperintensywnych w T2 w porównaniu z poprzednim badaniem MRI.

Przeciwwskazania.

Zespół niedoboru odporności.

Podwyższone ryzyko infekcji oportunistycznych, w tym u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym (w tym u pacjentów otrzymujących terapię immunosupresyjną oraz u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym w wyniku wcześniejszej terapii).

Ciężkie infekcje ostre, aktywne przewlekłe infekcje (zapalenie wątroby, gruźlica).

Złośliwe nowotwory w fazie aktywnej.

Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugh).

Zawał mięśnia sercowego, który wystąpił w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niestabilna dławica piersiowa, udar mózgu, przejściowy napad niedokrwienia (TIA), dekompensowana niewydolność serca (wymagająca hospitalizacji), niewydolność serca klasy III/IV wg klasyfikacji New York Heart Association (NYHA).

Ciężkie zaburzenia rytmu serca wymagające jednoczesnego stosowania leków przeciwarytmicznych klasy Ia lub klasy III.

Blok przedsionkowo-komorowy II stopnia typu II Mobitza, blok przedsionkowo-komorowy III stopnia, zespół słabości węzła zatokowego (u pacjentów bez stymulatora serca).

Interwał QTc ≥ 500 ms.

Ciąża. Przeciwwskazane u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji.

Wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leki przeciwnowotworowe, immunosupresanty lub immunomodulatory

Z uwagi na możliwość dodatkowego wpływu na układ odpornościowy, fingolimodu nie należy stosować jednocześnie z lekami przeciwnowotworowymi, immunosupresantami lub immunomodulatorami.

Należy również zachować ostrożność podczas przejścia na fingolimod u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie lekami o długotrwałym działaniu oddziałującymi na układ odpornościowy, takimi jak natalizumab, teriflunomid lub mitoksantron. W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego jednoczesne leczenie krótkotrwałymi kortykosteroidami z powodu nawrotu nie wiązało się ze wzrostem częstości występowania infekcji.

Szczepienia

Szczepienia mogą być mniej skuteczne podczas leczenia fingolimodem oraz przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia. Stosowanie żywych osłabionych szczepionek zwiększa ryzyko wystąpienia infekcji i dlatego nie jest zalecane (zobacz punkty „Szczególne środki ostrożności” i „Działania niepożądane”).

Leki powodujące bradykardię

Badano stosowanie fingolimodu w połączeniu z atenololem i dyltiazemem. W badaniach interakcji u zdrowych ochotników przy jednoczesnym stosowaniu fingolimodu i atenololu zaobserwowano dodatkowe zmniejszenie częstości akcji serca (HR) o 15% na początku leczenia fingolimodem, jednak ten efekt nie był obserwowany przy jednoczesnym stosowaniu fingolimodu i dyltiazemu. Leczenia fingolimodem nie należy rozpoczynać u pacjentów otrzymujących beta-blokery lub inne leki mogące obniżyć HR, takie jak leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III, blokery kanałów wapniowych, takie jak werapamil lub dyltiazem, cyfrowina, środki antycholinesterazowe lub pilokarpina, ze względu na potencjalny addytywny wpływ na częstość akcji serca. Jeśli u takich pacjentów planowane jest leczenie fingolimodem, należy skonsultować się z kardiologiem w celu przejścia na leki nieobniżające HR lub przeprowadzenia odpowiedniego monitorowania co najmniej przez pierwszą noc, jeśli niemożliwe jest przerwanie stosowania leku obniżającego HR.

Interakcje farmakokinetyczne innych leków z fingolimodem

Fingolimid metabolizowany jest głównie przez izoenzym CYP4F2. Inne izoenzymy, takie jak CYP3A4, mogą również brać udział w jego metabolizmie, szczególnie w przypadku wyraźnej indukcji CYP3A4. Nie przewiduje się wpływu silnych inhibitorów białek transportowych na farmakokinetykę fingolimodu. Jednoczesne stosowanie fingolimodu z ketokonazolem prowadziło do 1,7-krotnego wzrostu AUC fingolimodu i fingolimodu fosforanu na skutek inhibicji CYP4F2. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu fingolimodu z lekami, które mogą hamować aktywność CYP3A4 (inhibitory proteazy, przeciwwirusowe leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, niektóre makrolidy, takie jak klaritromycyna lub telitromycyna).

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny w dawce 600 mg 2 razy dziennie w stanie równowagi i jednorazowej dawki fingolimodu 2 mg zmniejszało AUC fingolimodu i jego metabolitu o około 40%.

Inne silne induktory enzymu CYP3A4, takie jak ryfampicyna, fenobarbital, fenytoina, efawiernc i dziurawiec, mogą niemal w taki sam sposób obniżać AUC fingolimodu i jego metabolitu. Ponieważ może to potencjalnie wpłynąć na skuteczność, jednoczesne stosowanie tych leków wymaga ostrożności. Jednoczesne stosowanie dziurawca nie jest zalecane (zobacz punkt „Szczególne środki ostrożności”).

Farmakokinetyka potencjalnych interakcji nie wskazuje na istotny wpływ fluoksetyny, paroksetyny (silne inhibitory CYP2D6) oraz karbamazepiny (silny inhibitor enzymu) na fingolimid i fingolimid fosforan. Ponadto następujące substancje również nie miały klinicznie istotnego wpływu na fingolimid i fingolimid fosforan: baklofen, gabapentyna, oksybutynina, amantadyna, modafinil, amitryptylina, pregabalina, kortykosteroidy oraz doustne środki antykoncepcyjne.

Wpływ na badania laboratoryjne

Ponieważ fingolimid obniża liczbę limfocytów we krwi poprzez ich przemieszczenie do wtórnych narządów limfatycznych, zawartość limfocytów we krwi obwodowej nie może być wykorzystywana do oceny stanu limfocytów.

Badania laboratoryjne monocytów krążących wymagają dużej objętości krwi ze względu na zmniejszenie liczby krążących limfocytów.

Interakcje farmakokinetyczne fingolimodu z innymi lekami

Interakcje fingolimodu z lekami wydalanymi głównie za pośrednictwem izoenzymów CYP450 lub substratów głównych białek transportowych są mało prawdopodobne.

Przy jednoczesnym stosowaniu fingolimodu z cyklosporyną nie zaobserwowano żadnych zmian w ekspozycji na cyklosporynę ani na fingolimid. W związku z tym nie przewiduje się zmian w farmakokinetyce leków będących substratami izoenzymu CYP3A4 pod wpływem fingolimodu.

Jednoczesne stosowanie fingolimodu i doustnych środków antykoncepcyjnych (etyniloestradiol i lewonorgestrel) nie prowadziło do zmiany ekspozycji na doustne środki antykoncepcyjne. Pomimo braku badań interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny, wpływ fingolimodu na nie nie jest oczekiwany.

Szczególne środki ostrożności.

Bradyarytmia

Na początku leczenia lekiem Forzado obserwuje się tymczasowe obniżenie częstości skurczów serca, które może towarzyszyć spowolnieniu przewodzenia przedsionkowo-komorowego, w tym pojedynczym przypadkom przemijającej całkowitej blokady przedsionkowo-komorowej, która ustępuje spontanicznie.

Obniżenie częstości skurczów serca pojawia się w ciągu 1 godziny od podania pierwszej dawki leku i osiąga maksimum po około 6 godzinach. Ten efekt utrzymuje się przez kilka kolejnych dni po podaniu leku, choć zazwyczaj jest mniej wyraźny i zazwyczaj ustępuje w ciągu kilku tygodni. Przy kontynuowaniu leczenia lekiem średnia częstość skurczów serca (HR) wraca do poziomu wyjściowego w ciągu jednego miesiąca, choć u niektórych pacjentów HR może nie wrócić do poziomu wyjściowego do końca pierwszego miesiąca leczenia. Zaburzenia przewodzenia były zazwyczaj tymczasowe i nie miały przejawów klinicznych. Zazwyczaj te zmiany nie wymagają leczenia i ustępują w ciągu pierwszych 24 godzin podczas leczenia. W razie potrzeby obniżenie HR spowodowane fingolimodem można zatrzymać przez podanie atropiny lub izoprenaliny dożylnie.

Przed podaniem leku Forzado i 6 godzin po podaniu pierwszej dawki wszystkim pacjentom należy wykonać elektrokardiogram (EKG) i zmierzyć ciśnienie tętnicze (BP). Zaleca się obserwację wszystkich pacjentów z godzinnym pomiarem częstości tętna i ciśnienia tętniczego przez 6 godzin w celu wykrycia objawów bradykardii. W tym 6-godzinnym okresie zaleca się ciągły (w czasie rzeczywistym) monitoring EKG.

W przypadku zmiany dawki pacjentów z dawki dobowej 0,25 mg na dawkę dobową 0,5 mg zaleca się podjęcie takich samych środków ostrożności, jak po podaniu pierwszej dawki.

W przypadku wystąpienia objawów bradyarytmii po podaniu leku należy rozpocząć odpowiednie działania terapeutyczne i kontynuować obserwację pacjenta do ustąpienia objawów. Jeśli pacjent wymaga leczenia lekowego w okresie po podaniu pierwszej dawki leku Forzado, należy prowadzić monitorowanie stanu pacjenta w nocy w warunkach szpitalnych oraz kontynuować obserwację po pierwszej dawce i po podaniu drugiej dawki fingolimodu.

Jeśli po 6 godzinach HR jest najniższy od momentu podania pierwszej dawki (co wskazuje, że maksymalne działanie farmakodynamiczne na serce może nie być jeszcze w pełni wyrażone), obserwację należy kontynuować co najmniej przez 2 godziny i do momentu ponownego wzrostu HR. Ponadto, jeśli po 6 godzinach HR wynosi <45 uderzeń na minutę u dorosłych, <55 uderzeń na minutę u dzieci w wieku 12 lat lub <60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do 12 lat lub na EKG występują oznaki nowej blokady przedsionkowo-komorowej II stopnia lub wyższego stopnia, lub interwał QTc wynosi ≥500 ms, należy prowadzić rozszerzoną obserwację (przynajmniej przez noc) do ustąpienia tych zaburzeń. Pojawienie się w dowolnym czasie blokady przedsionkowo-komorowej III stopnia wymaga również rozszerzonej obserwacji (przynajmniej przez noc).

Wpływ leku Forzado na HR i przewodzenie przedsionkowo-komorowe może ponownie wystąpić po wznowieniu leczenia i zależy od długości przerwy i czasu od początku leczenia. Zaleca się obserwację pacjenta po podaniu pierwszej dawki tak samo, jak na początku leczenia, oraz w przypadku przerwania leczenia:

• na 1 dzień lub dłużej w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia;
• dłużej niż 7 dni w 3. lub 4. tygodniu leczenia;
• dłużej niż 2 tygodnie po tym, jak leczenie trwało ponad miesiąc.

Jeśli leczenie zostaje przerwane na krótszy okres czasu niż wskazano powyżej, leczenie należy kontynuować od następnej zaplanowanej dawki.

Bardzo rzadko pojawiały się doniesienia o inwersji załamka T u dorosłych pacjentów przyjmujących fingolimod. W przypadku inwersji załamka T lekarz powinien upewnić się o braku innych objawów lub objawów niedokrwienia mięśnia sercowego. W przypadku podejrzenia niedokrwienia mięśnia sercowego zaleca się skonsultowanie się z kardiologiem.

Z powodu ryzyka poważnych zaburzeń rytmu serca lub znacznej bradykardii lek Forzado nie powinien być przepisywany pacjentom z blokadą przedsionkowo-komorową serca, z objawową bradykardią lub powtarzającymi się epizodami omdleń lub zatrzymania serca w wywiadzie, pacjentom z istotnym wydłużeniem interwału QT (dorosłe kobiety: QTc > 470 ms, dziewczęta: QTc > 460 ms, dorośli mężczyźni i chłopcy: > 450 ms), z niekontrolowaną nadciśnieniem tętniczym lub z ciężką bezdechom sennym. W takich przypadkach leczenie lekiem Forzado jest możliwe tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. Przed rozpoczęciem stosowania leku należy uzyskać konsultację kardiologa w celu wyboru optymalnej metody monitorowania czynności serca. Na początku leczenia zaleca się prowadzić rozszerzoną obserwację, przynajmniej przez noc.

Stosowanie Forzado u pacjentów z arytmiami wymagającymi leczenia lekami przeciwarotmowymi klasy Ia (takimi jak chinidyna, dysopyramid) lub klasy III (takimi jak amiodaron, sotalol) nie zostało zbadane. W okresie stosowania leków przeciwarotmowych klasy Ia i klasy III u pacjentów z bradykardią obserwowano przypadki tachykardii typu torsade de pointes. Ponieważ rozpoczęcie stosowania leku Forzado wiąże się ze spadkiem HR, Forzado jest przeciwwskazany do jednoczesnego stosowania z tymi lekami.

Doświadczenie w stosowaniu fingolimodu u pacjentów otrzymujących terapię towarzyszącą beta-blokerami, blokerami kanałów wapniowych obniżającymi HR (np. werapamil, dyltiazem) lub innymi lekami mogącymi obniżać HR (np. iwabradyna, digoksyna, środki przeciwcholinesterazowe, pilokarpina) jest ograniczone. Ponieważ na początku leczenia lekiem Forzado HR obniża się, jednoczesne stosowanie tych leków może prowadzić do ciężkiej bradykardii i blokady serca. Z powodu możliwego działania addytywnego na częstość skurczów serca nie należy rozpoczynać leczenia lekiem Forzado u pacjentów jednoczesnie przyjmujących te leki. Przepisanie leku Forzado tym pacjentom należy rozważyć tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. Jeśli rozważa się przepisanie leczenia lekiem Forzado, zaleca się uzyskać konsultację kardiologa w celu przejścia pacjenta na leczenie środkami, które nie obniżają HR. Jeśli odstawienie leków obniżających HR jest niemożliwe, zaleca się uzyskać konsultację kardiologa w sprawie odpowiedniego monitorowania po pierwszym podaniu leku Forzado oraz przeprowadzenie rozszerzonej obserwacji, przynajmniej przez noc.

W okresie po rejestracji obserwowano pojedyncze przypadki opóźnienia działania w ciągu 24 godzin po pierwszym przyjęciu leku, w tym przemijającego asystolii i śmiertelnego przypadku z nieznaną przyczyną. Interpretacja tych przypadków była utrudniona przez stosowanie przez pacjentów leków terapii towarzyszącej i/lub istniejącą chorobę. Związek tych zjawisk ze stosowaniem Forzado pozostaje nieokreślony.

W związku z tym wszyscy pacjenci powinni być poddawani obserwacji lekarza przez 6 godzin w celu wykrycia objawów i objawów bradykardii. Gdy tylko po podaniu leku pojawią się objawy bradyarytmii, należy zapewnić odpowiednie leczenie i kontynuować obserwację pacjenta, aż objawy ustąpią.

Interwał QT

W szczegółowym badaniu wpływu fingolimodu w dawkach 1,25 lub 2,5 mg na interwał QT po osiągnięciu stanu równowagi, gdy nadal obserwowano negatywne działanie chronotropowe fingolimodu, leczenie tym lekiem prowadziło do wydłużenia interwału QTcI z górną granicą 90% przedziału ufności (CI) ≤13,0 ms. Nie stwierdzono związku między zależnością „dawka (ekspozycja)/odpowiedź” fingolimodu a wydłużeniem interwału QTcI. Nie obserwowano zwiększenia częstości występowania odchyleń interwału QTcI od normy (w odniesieniu do wartości bezwzględnej lub zmiany w porównaniu z poziomem wyjściowym) związanym ze stosowaniem fingolimodu.

Kliniczne znaczenie uzyskanych danych jest nieznane. W badaniach przy stwardnieniu rozsianym nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu leku na wydłużenie interwału QTc, ale pacjentów z zwiększonym ryzykiem wydłużenia interwału QT nie włączano do badań klinicznych.

Należy unikać przepisywania leków, które mogą prowadzić do wydłużenia interwału QTc, pacjentom z istotnymi czynnikami ryzyka, np. z hipokaliemią lub wrodzonym wydłużeniem interwału QT.

Działanie immunosupresyjne

Fingolimod wywiera działanie immunosupresyjne, w wyniku czego u pacjentów zwiększa się ryzyko rozwoju infekcji, w tym oportunisticznych, które mogą być śmiertelne, a także zwiększa się ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, w tym skóry. Lekarze powinni dokładnie obserwować stan pacjentów, szczególnie pacjentów z chorobami współistniejącymi lub znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejsza terapia immunosupresyjna. Jeśli istnieje podejrzenie takiego ryzyka, lekarz powinien rozważyć możliwość odstawienia leczenia w sposób indywidualny.

Infekcje

Kluczowym działaniem farmakodynamicznym leku Forzado jest zależne od dawki obniżenie liczby limfocytów we krwi obwodowej do 20–30% od liczby wyjściowej. Jest to spowodowane odwrotnym przemieszczaniem limfocytów do tkanki limfatycznej.

Przed rozpoczęciem leczenia należy uzyskać nowy wynik ogólnego badania krwi (tj. wykonanego w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub po zakończeniu poprzedniego cyklu terapii). Ogólne badanie krwi zaleca się również okresowo przeprowadzać w trakcie leczenia, w 3. miesiącu terapii i dalej przynajmniej raz w roku, a także w przypadku wystąpienia objawów choroby zakaźnej. Przy potwierdzonej bezwzględnej liczbie limfocytów <0,2 × 10⁹/l lek należy odstawić do czasu, aż ten wskaźnik się odnowi, ponieważ w badaniach klinicznych u pacjentów z bezwzględną liczbą limfocytów <0,2 × 10⁹/l leczenie fingolimodem zostało przerwane.

Rozpoczęcie stosowania leku Forzado należy odłożyć u pacjentów z ostrą chorobą zakaźną w aktywnej fazie do jej zakończenia.

Przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić odporność pacjentów na ospę wietrzną. Przed podaniem leku Forzado pacjentom, u których nie ma potwierdzonych przez personel medyczny danych o przebyciu ospy wietrznej lub brakuje udokumentowanego pełnego cyklu szczepień przeciw wirusowi ospy wietrznej (Varicella-zoster virus, VZV), zaleca się wykonanie testu na obecność przeciwciał przeciwko VZV. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem leczenia pacjenci z negatywnym wynikiem testu na obecność przeciwciał otrzymali pełny cykl szczepień przeciw ospy wietrznej. W tym przypadku rozpoczęcie leczenia należy odłożyć na jeden miesiąc do rozwoju pełnej odpowiedzi immunologicznej na szczepionkę.

Z powodu wpływu leku Forzado na układ odpornościowy zwiększa się ryzyko rozwoju infekcji, w tym oportunisticznych. Dlatego w trakcie leczenia u pacjentów z objawami choroby zakaźnej należy stosować skuteczne metody diagnostyki i leczenia. Przy ocenie stanu pacjenta z podejrzeniem infekcji, która może być poważna, należy rozważyć celowość skonsultowania się z lekarzem, który ma doświadczenie w leczeniu infekcji. Pacjentów, którzy otrzymują lek Forzado, należy uprzedzić, że w przypadku wystąpienia objawów infekcji w okresie leczenia powinni powiadomić o objawach chorób zakaźnych swojego lekarza.

W przypadku rozwoju u pacjenta poważnej choroby zakaźnej należy rozważyć możliwość tymczasowego odstawienia leku Forzado, a ponowne rozpoczęcie terapii należy rozważyć dopiero po ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

W okresie po rejestracji zaobserwowano przypadki rozwoju grzybiczej oponomózgowia kryptokokowej (infekcji grzybiczej), czasem śmiertelnej, po około 2–3 latach leczenia, choć dokładny związek z długością leczenia nie został ustalony. Pacjenci z objawami i objawami pozwalającymi podejrzewać oponomózgowia kryptokokową (np. z bólem głowy towarzyszącym zmianom stanu psychicznego, takimi jak dezorientacja, halucynacje i/lub zmiany osobowości) powinni natychmiast przejść dokładne badanie diagnostyczne. W przypadku potwierdzenia diagnozy oponomózgowia kryptokokowej leczenie fingolimodem należy przerwać i rozpocząć odpowiednie leczenie. Jeśli istnieje potrzeba ponownego rozpoczęcia leczenia fingolimodem, należy przeprowadzić konsultacje z innymi lekarzami specjalistami (np. z lekarzem chorób zakaźnych).

W okresie po rejestracji stosowania fingolimodu zaobserwowano przypadki rozwoju postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). PML to infekcja oportunistyczna spowodowana wirusem Johna Cunninghama (wirus JC), która może prowadzić do ciężkiej niepełnosprawności lub skutku śmiertelnego. Przypadki PML obserwowano po 2–3 latach monoterapii u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali natalizumabu. Pomimo wzrostu przewidywanego ryzyka na tle skumulowanej ilości otrzymanego z czasem leku, związek z długością terapii nie jest dokładnie znany. Otrzymano dodatkowe doniesienia o rozwoju PML u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali natalizumab, którego związek z PML jest już znany. Rozwój PML jest możliwy tylko przy zakażeniu wirusem JC. Przy wykonywaniu analizy na obecność wirusa JC należy pamiętać, że wpływ limfopenii na wiarygodność wyniku analizy na przeciwciała przeciwko wirusowi JC u pacjentów przyjmujących fingolimod nie został zbadany. Należy również wziąć pod uwagę, że negatywny wynik analizy na przeciwciała przeciwko wirusowi JC nie wyklucza możliwości zakażenia wirusem JC w przyszłości. Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem należy mieć wynik MRI na poziomie wyjściowym (zazwyczaj MRI wykonuje się nie wcześniej niż 3 miesiące przed rozpoczęciem leczenia) w celu porównania go w przyszłości. Zmiany w MRI mogą pojawić się wcześniej niż objawy kliniczne. W trakcie wykonywania planowych MRI (zgodnie z zaleceniami krajowymi i lokalnymi) lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na zmiany pozwalające podejrzewać PML. Badanie MRI można rozważyć jako jedną z środków zapobiegawczych dla pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju PML. Pojawiały się doniesienia o przypadkach bezobjawowej PML wykrytej w wyniku MRI i pozytywnego wyniku analizy na DNA wirusa JC w płynie mózgowo-rdzeniowym. U pacjentów, którzy otrzymywali fingolimod, w przypadku podejrzenia PML należy natychmiast przeprowadzić diagnostyczne MRI i wstrzymać terapię fingolimodemem do wykluczenia diagnozy PML.

W okresie po rejestracji stosowania fingolimodu obserwowano przypadki zakażenia wirusem ludzkiego brodawczaka (HPV), w tym pojawienie się brodawek, dysplazji, brodawek i raka związanego z HPV. Z uwagi na działanie immunosupresyjne fingolimodu przed rozpoczęciem terapii tym lekiem należy rozważyć możliwość szczepienia przeciwko HPV zgodnie z zaleceniami szczepień. Zaleca się również przeprowadzanie badań przesiewowych na nowotwory, w tym cytologii Papanicolaou, zgodnie ze standardami opieki medycznej.

Wydalenie fingolimodu po przerwaniu leczenia może trwać do 2 miesięcy, dlatego w tym okresie należy pamiętać o możliwości rozwoju infekcji. Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego powiadomienia lekarza o wszystkich objawach infekcji w ciągu 2 miesięcy po odstawieniu fingolimodu.

Obrzęk makularny

U 0,5% pacjentów, którzy otrzymywali fingolimod w dawce 0,5 mg, zaobserwowano rozwój obrzęku makularnego z objawami ze strony narządów wzroku lub bez nich, który w większości przypadków występował w ciągu pierwszych 3–4 miesięcy leczenia. Dlatego 3–4 miesiące po rozpoczęciu leczenia zaleca się przeprowadzenie badania okulistycznego. Jeśli w trakcie leczenia u pacjentów występują zaburzenia wzroku, należy przeprowadzić badanie dna oka, w tym obszaru makularnego.

Pacjenci z zapaleniem uwey w wywiadzie, a także pacjenci z cukrzycą mają zwiększone ryzyko rozwoju obrzęku makularnego. Lek Forzado nie był badany u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i współistniejącą cukrzycą. Dlatego pacjentom ze stwardnieniem rozsianym i cukrzycą lub zapaleniem uwey w wywiadzie zaleca się przeprowadzenie badania okulistycznego przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w trakcie leczenia.

Konsekwencje kontynuowania stosowania fingolimodu u pacjentów z obrzękiem makularnym nie były oceniane. W przypadku rozwoju obrzęku makularnego zaleca się odstawić leczenie fingolimodem. Przy podejmowaniu decyzji o ponownym rozpoczęciu terapii fingolimodem po ustąpięciu obrzęku makularnego należy wziąć pod uwagę potencjalne korzyści i ryzyko dla każdego pacjenta.

Funkcja wątroby

Zarejestrowano podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, szczególnie alaninoaminotransferazy (ALT), a także gamma-glutamylotransferazy (GGT) i asparaginianaminotransferazy (AST), u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, którzy otrzymywali lek. W trakcie badań klinicznych u 8% dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali fingolimod w dawce 0,5 mg, obserwowano podwyższenie poziomu ALT ponad 3-krotnie powyżej górnej granicy normy (ULN) w porównaniu z 1,9% pacjentów, którzy otrzymywali placebo. Przekroczenie ULN 5-krotnie obserwowano u 1,8% pacjentów, którzy otrzymywali fingolimod, i u 0,9% pacjentów, którzy otrzymywali placebo. W badaniach klinicznych leczenie fingolimodemem było odstawiane, jeśli poziom transaminaz wątrobowych przekraczał ULN 5-krotnie. Powtórne zwiększenie poziomu transaminaz wątrobowych obserwowano przy wznowieniu leczenia fingolimodem u niektórych pacjentów, co potwierdza związek tego niepożądanego zjawiska ze stosowaniem fingolimodu. W badaniach klinicznych zwiększenie poziomu transaminaz występowało w dowolnym czasie w trakcie leczenia, choć większość przypadków obserwowano w pierwszych 12 miesiącach. Normalizacja poziomów transaminaz w surowicy krwi następowała w ciągu około 2 miesięcy po przerwaniu leczenia fingolimodem.

Stosowanie leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby w momencie rozpoczęcia terapii (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie była badana, dlatego nie zaleca się przepisywania go tym pacjentom.

Z uwagi na właściwości immunosupresyjne fingolimodu należy odłożyć rozpoczęcie leczenia u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby w aktywnej fazie do jej zakończenia.

Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem należy mieć dostęp do najnowszych (tj. uzyskanych w ciągu ostatnich 6 miesięcy) wyników analiz określających poziom transaminaz i bilirubiny. W przypadku braku objawów klinicznych monitorowanie aktywności transaminaz wątrobowych należy przeprowadzać po 1, 3, 6, 9 i 12 miesiącach leczenia i okresowo dalej. Jeśli poziomy transaminaz wątrobowych przekraczają ULN ponad 5-krotnie, należy wprowadzić częstsze monitorowanie, które obejmuje pomiar zawartości bilirubiny i fosfatazy alkalicznej (ALP) w surowicy krwi. Przy ponownym potwierdzeniu podwyższonego poziomu transaminaz wątrobowych ponad 5-krotnie w porównaniu z ULN leczenie fingolimodem należy przerwać i wznowić leczenie dopiero po normalizacji poziomu transaminaz.

U pacjentów z objawami wskazującymi na zaburzenia funkcji wątroby, takimi jak nudności nieznanego pochodzenia, wymioty, ból w okolicy brzusznej, zmęczenie, anoreksja lub żółtaczka i/lub ciemny kolor moczu, należy sprawdzić aktywność enzymów wątrobowych, a przy potwierdzeniu istotnego uszkodzenia wątroby leczenie fingolimodem należy przerwać (np. jeśli aktywność transaminaz wątrobowych przekracza ULN ponad 5-krotnie i/lub podwyższony poziom bilirubiny w surowicy krwi). Decyzja o wznowieniu terapii będzie zależeć od tego, czy ustalono inną przyczynę uszkodzenia wątroby, oraz od stosunku korzyści ponownego rozpoczęcia terapii dla pacjenta do ryzyka ponownego wystąpienia zaburzeń funkcji wątroby.

Chociaż brak danych wskazujących na ryzyko podwyższenia wskaźników badań wątrobowych przy stosowaniu leku u pacjentów, którzy już mają chorobę wątroby, należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku Forzado pacjentom, którzy mają ciężką chorobę wątroby w wywiadzie.

Wpływ na wyniki testów serologicznych

Ponieważ fingolimod zmniejsza liczbę limfocytów we krwi poprzez przemieszczanie ich do wtórnych narządów limfatycznych, wskaźnik liczby limfocytów we krwi obwodowej nie może być używany do oceny statusu podgrupy limfocytów u pacjentów, którzy otrzymywali leczenie. Do badań laboratoryjnych, w których wykorzystuje się krążące komórki mononuklearne, potrzebne jest pobranie większej objętości krwi z powodu zmniejszenia liczby krążących limfocytów.

Wpływ na ciśnienie tętnicze

Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, które nie jest kontrolowane leczeniem farmakologicznym, nie byli dopuszczeni do udziału w przedrejestracyjnych badaniach klinicznych, dlatego należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu fingolimodu u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym.

W badaniach klinicznych stwardnienia rozsianego u pacjentów, którzy stosowali fingolimod w dawce 0,5 mg, obserwowano wzrost średniego poziomu ciśnienia skurczowego o około 3 mm Hg i ciśnienia rozkurczowego o około 1 mm Hg; ten efekt po raz pierwszy obserwowano około 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia i utrzymywał się w trakcie kontynuacji leczenia. W dwuletnim badaniu z randomizacją i placebo obserwowano nadciśnienie tętnicze jako niepożądane zjawisko u 6,5% pacjentów, którzy otrzymywali fingolimod w dawce 0,5 mg, i u 3,3% pacjentów, którzy otrzymywali placebo. Dlatego w trakcie leczenia fingolimodem należy regularnie kontrolować ciśnienie tętnicze.

Efekty oddechowe

Niewielkie zależne od dawki zmniejszenie objętości wydechu wymuszonego (FEV1) i zdolności dyfuzyjnej płuc do tlenku węgla (DLCO) obserwowano po 1 miesiącu od rozpoczęcia leczenia lekiem, a następnie osiągnięte parametry nie zmieniały się. Lek należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z ciężką chorobą oddechową, włóknieniem płuc i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc.

Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej

W badaniach klinicznych, a także w okresie po rejestracji zarejestrowano rzadkie przypadki rozwoju zespołu odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES) przy stosowaniu leku w dawce 0,5 mg. Objawy obejmowały nagłe pojawienie się silnego bólu głowy, nudności, wymiotów, zmian stanu psychicznego, zaburzeń wzroku i drgawek. Objawy PRES są zazwyczaj odwracalne, ale mogą postępować do udaru niedokrwiennego lub krwotocznego. Opóźnienie w rozpoznaniu i leczeniu może prowadzić do nieodwracalnych zaburzeń neurologicznych. W przypadku podejrzenia PRES lek należy odstawić.

Wcześniejsze leczenie immunosupresantami lub immunomodulatorami

Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo fingolimodu u pacjentów przekwalifikowanych z terapii teriflunomidem, dimetylofumaranem lub alemtuzumabem. Przy przekwalifikowaniu pacjentów z innego leku modyfikującego przebieg choroby na fingolimod należy wziąć pod uwagę okres półtrwania i mechanizm działania leku, aby uniknąć efektu addytywnego na układ odpornościowy i jednocześnie zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby. Zaleca się wykonanie ogólnego badania krwi przed rozpoczęciem stosowania fingolimodu, aby upewnić się o braku wpływu poprzedniej terapii na układ odpornościowy (tj. cytopenii).

Zazwyczaj stosowanie leku można rozpocząć natychmiast po przerwaniu stosowania interferonu beta lub octanu glatyrameru.

Dla dimetylofumaranu okres wypłukania powinien być wystarczający, aby wartości krwi powróciły do normy przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem.

Z powodu długiego okresu półtrwania natalizumabu do jego wydalenia z organizmu potrzeba 2–3 miesięcy od momentu przerwania terapii. Wydalenie teriflunomidu z osocza krwi jest również powolne. Bez procedury przyspieszonej eliminacji wydalenie teriflunomidu z osocza krwi może trwać od kilku miesięcy do 2 lat. Zaleca się wykonanie procedury przyspieszonej eliminacji opisanej w charakterystyce leku teriflunomid lub, jako alternatywę, okres wypłukania powinien wynosić co najmniej 3,5 miesiąca. Przy przekwalifikowaniu pacjentów z natalizumabu lub teriflunomidu na Forzado należy zachować ostrożność i wziąć pod uwagę możliwość dodatkowego wpływu na układ odpornościowy.

Alemtuzumab wykazuje głębokie i długotrwałe działanie immunosupresyjne. Ponieważ rzeczywista długość tego efektu jest nieznana, nie zaleca się rozpoczynania terapii lekiem po stosowaniu alemtuzumabu, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść z takiego leczenia znacznie przewyższa ryzyko dla konkretnego pacjenta.

Decyzję dotyczącą długotrwałego jednoczesnego stosowania kortykosteroidów należy podejmować po dokładnej ocenie.

Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP450

Należy z ostrożnością stosować fingolimod w połączeniu ze silnymi induktorami CYP450. Jednoczesne stosowanie z wierzbokiem nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Nowotwory złośliwe

Nowotwory złośliwe skóry

U pacjentów, którzy otrzymywali lek, obserwowano przypadki rozwoju raka podstawokomórkowego (BCC) i innych nowotworów skóry, w tym czerniaka złośliwego, raka płaskokomórkowego, sarkomu Kaposiego i raka Merkel. Nowotwory skóry mogą być niebezpieczne, dlatego na początku leczenia zaleca się przeprowadzenie badania medycznego z obejrzeniem skóry. Następnie takie badanie zaleca się przeprowadzać co 6–12 miesięcy według uznania lekarza. W przypadku wykrycia podejrzanych zmian pacjenta należy skierować do dermatologa.

Z uwagi na potencjalne ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych pacjentów, którzy otrzymują fingolimod, należy uprzedzić o konieczności korzystania ze środków ochrony przed słońcem. Takim pacjentom w trakcie leczenia fingolimodem jest przeciwwskazane przeprowadzanie terapii promieniowaniem UV lub terapii PUVA (fototerapii chemicznej).

Chłoniaki

W badaniach klinicznych i w okresie po rejestracji stosowania leku obserwowano przypadki rozwoju chłoniaków. Opisane przypadki były heterogeniczne pod względem natury, najczęściej występujące chłoniaki nie-Hodgkina, w tym chłoniaki B-komórkowe i T-komórkowe. Miały miejsce przypadki chłoniaków skóry typu T (grzybiaste grzybicy). Obserwowano również śmiertelny przypadek chłoniaka B-komórkowego, pozytywnego na wirusa Epsteina-Barr (EBV). W przypadku podejrzenia chłoniaka lek należy odstawić.

Kobiety w wieku rozrodczym

Z uwagi na ryzyko dla płodu fingolimod jest przeciwwskazany do stosowania w czasie ciąży, a także kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o poważnym ryzyku dla płodu i konieczności stosowania skutecznych metod antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 2 miesiące po jego zakończeniu.

Ogniska guzowate demielinizacji

W okresie po rejestracji wykryto rzadkie przypadki powstawania ognisk guzowatych demielinizacji związanych z nasileniem się stwardnienia rozsianego. W przypadku ciężkiego nasilenia należy przeprowadzić MRI w celu wykluczenia ognisk guzowatych. Lekarz powinien rozważyć możliwość odstawienia leku Forzado indywidualnie, biorąc pod uwagę korzyści i ryzyko dla konkretnego pacjenta.

Powrót aktywnej choroby (recydywa) po odstawieniu leku

W okresie po rejestracji obserwowano przypadki ciężkiego nasilenia choroby u pacjentów, którzy przerwali stosowanie fingolimodu. Zazwyczaj pogorszenie stanu następowało w ciągu 12 tygodni po odstawieniu leku, ale obserwowano również przypadki pogorszenia stanu po 24 tygodniach i dłużej. Z tego powodu należy zachować ostrożność przy odstawianiu terapii fingolimodem. Jeśli konieczne jest odstawienie leku, należy pamiętać o możliwości powrotu choroby o bardzo wysokim stopniu aktywności, a pacjentów należy obserwować pod kątem rozwoju odpowiednich objawów i objawów oraz, w razie potrzeby, przeprowadzić odpowiednie leczenie.

Przerywanie terapii

W przypadku podjęcia decyzji o przerwaniu leczenia konieczny jest 6-tygodniowy okres bez leczenia farmakologicznego w celu wydalenia fingolimodu z krwiobiegu. Ten okres jest określony przez okres półtrwania leku. U większości pacjentów liczba limfocytów wraca do normalnego zakresu w ciągu 1–2 miesięcy po przerwaniu leczenia, jednak dla niektórych pacjentów do pełnego odzyskania potrzeba znacznie więcej czasu. Wznowienie leczenia w tym okresie będzie prowadzić do towarzyszącej ekspozycji na fingolimod. Stosowanie immunosupresantów niedługo po odstawieniu leku może wywierać dodatkowy hamujący wpływ na układ odpornościowy, dlatego konieczna jest ostrożność.

Należy również zachować ostrożność przy przerywaniu terapii fingolimodem ze względu na ryzyko recydywy choroby. Jeśli konieczne jest odstawienie leku, w okresie po odstawieniu należy obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów możliwego nawrotu choroby.

Trombocytopenia

Może rozwinąć się trombocytopenia. Przed i okresowo w trakcie stosowania tego leku należy przeprowadzać badania krwi.

Zgłaszano przypadki ciężkiego nasilenia choroby w porównaniu z tym, co było przed rozpoczęciem stosowania, po przerwaniu leczenia, które zazwyczaj obserwowano do 24 tygodni po odstawieniu leku.

Populacja pediatryczna

Profil bezpieczeństwa leku u pacjentów pediatrycznych jest podobny do jego profilu bezpieczeństwa u dorosłych, dlatego ostrzeżenia i środki zapobiegawcze istniejące dla dorosłych dotyczą również pacjentów pediatrycznych.

W szczególności, przepisując fingolimod pacjentom pediatrycznym, należy wziąć pod uwagę poniższe ostrzeżenia:

• W trakcie stosowania pierwszej dawki należy podjąć środki zapobiegawcze. Przy zmianie dawki pacjentów z dawki dobowej 0,25 mg na dawkę dobową 0,5 mg zaleca się podjęcie takich samych środków bezpieczeństwa, jak przy stosowaniu pierwszej dawki.
• W kontrolowanym badaniu pediatrycznym D2311 przypadki drgawek, lęku, przytłumienia nastroju i depresji obserwowano częściej u pacjentów, którzy otrzymywali fingolimod, w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali interferon beta-1a. W tej podgrupie pacjentów należy zachować ostrożność.
• U pacjentów pediatrycznych, którzy otrzymywali fingolimod, zaobserwowano niewielkie odosobnione podwyższenie poziomu bilirubiny.
• Przed rozpoczęciem terapii lekiem pacjentom pediatrycznym zaleca się wykonanie wszystkich szczepień zgodnie z obowiązującym kalendarzem szczepień.
• Dane badań klinicznych dotyczące dzieci w wieku od 10 do 12 lat, dzieci o masie ciała poniżej 40 kg lub na etapie wg skali Tanner <2 są bardzo ograniczone. Dlatego w tych podgrupach należy zachować ostrożność.
• Brak długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa leku dla dzieci.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u kobiet

Lek Forzado jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych środków antykoncepcji. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym powinny otrzymać negatywny wynik testu na ciążę, a także powinny zostać poinformowane o poważnym ryzyku dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 2 miesiące po jego zakończeniu, ponieważ wydalenie leku Forzado z organizmu od momentu przerwania leczenia trwa około dwóch miesięcy.

Przy przerwaniu leczenia w związku z planowaniem ciąży należy pamiętać o możliwości powrotu aktywnej choroby.

Ciąża

Dostępne dane po rejestracji dotyczące stosowania fingolimodu u ludzi pozwalają przypuszczać, że stosowanie leku Forzado w czasie ciąży może być związane z 2-krotnym zwiększeniem ryzyka wystąpienia istotnych wad wrodzonych w porównaniu z częstością występowania tych wad w populacji ogólnej (2–3%, EUROCAT).

Najczęściej zgłaszano następujące istotne wady wrodzone:

• wady wrodzone serca, np. wady przegrody międzykomorowej i międzyprzedsionkowej, tetralogia Fallota;
• anomalie nerek;
• anomalie układu kostno-mięśniowego.

Brak danych dotyczących wpływu fingolimodu na poród i narodziny dziecka.

W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczność rozrodczą, w tym śmierć płodu i anomalie rozwoju narządów, w tym trwałe niezamknięcie przewodu tętniczego i wadę przegrody międzykomorowej. Ponadto wiadomo, że receptor, na który wpływa fingolimod (receptor sfingozyny-1-fosforanowy), bierze udział w tworzeniu naczyń w okresie embriogenezy.

Dlatego fingolimod jest przeciwwskazany do stosowania w czasie ciąży. Stosowanie fingolimodu należy przerwać 2 miesiące przed zaplanowaną ciążą. Jeśli kobieta zostanie w ciąży podczas leczenia Forzado, należy go odstawić.

Okres karmienia piersią

Fingolimod przenikał do mleka zwierząt, którym podawano lek w okresie laktacji. Z uwagi na możliwość rozwoju poważnych działań niepożądanych fingolimodu u noworodków w okresie stosowania leku kobiety powinny przerwać karmienie piersią.

Plodność

Dane badań przedklinicznych nie wskazują na to, że stosowanie fingolimodu zwiększa ryzyko obniżenia płodności.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub innych mechanizmów.

Wpływ leku Forzado na zdolność prowadzenia pojazdów lub pracy z mechanizmami jest nieobecny lub nieznaczny.

Jednak czasem na początku leczenia tym lekiem mogą wystąpić zawroty głowy lub senność. Na początku leczenia zaleca się obserwację pacjenta w ciągu 6-godzinnego okresu.

Sposób stosowania i dawki

Leczenie powinno być rozpoczynane i prowadzone pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu stwardnienia rozsianego.

Sposób stosowania

Ten lek przeznaczony jest do doustnego stosowania.

Dawkowanie

Dla dorosłych pacjentów zalecana dawka leku Forzado wynosi 1 kapsułka 0,5 mg doustnie 1 raz na dobę.

Dla pacjentów pediatrycznych (w wieku od 10 lat) zalecana dawka zależy od masy ciała:

• dla dzieci o masie ciała ≤ 40 kg: 1 kapsułka 0,25 mg (jeśli dostępna jest taka dawka) doustnie 1 raz na dobę;
• dla dzieci o masie ciała > 40 kg: 1 kapsułka 0,5 mg doustnie 1 raz na dobę.

Pacjentów pediatrycznych, którzy rozpoczęli leczenie kapsułkami 0,25 mg (jeśli dostępna jest taka dawka), a następnie osiągnęli stabilną masę ciała powyżej 40 kg, należy przełożyć na leczenie kapsułkami 0,5 mg.

Podczas zmiany dawki z 0,25 mg (jeśli dostępna jest taka dawka) na 0,5 mg na dobę należy ponownie prowadzić obserwację pacjenta po podaniu pierwszej dawki, tak jak na początku leczenia.

Lek można stosować niezależnie od przyjmowania posiłków.

Kapsułki należy zawsze połykać całe, nie otwierając ich.

Tak jak na początku leczenia, zaleca się prowadzenie obserwacji pacjenta po podaniu pierwszej dawki w przypadku przerwania leczenia:

• na 1 dzień lub dłużej w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia;
• dłużej niż 7 dni w trakcie 3. lub 4. tygodnia leczenia;
• dłużej niż 2 tygodnie po tym, jak leczenie trwało ponad miesiąc.

Jeśli leczenie zostało przerwane na krótszy okres czasu niż wskazano powyżej, leczenie należy kontynuować od następnej zaplanowanej dawki.

Dawkowanie dla określonych grup pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym

Lek Forzado należy stosować z ostrożnością u pacjentów w wieku od 65 lat, ponieważ brakuje wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności.

Zaburzenia funkcji nerek

Stosowanie leku Forzado u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i zaburzeniami funkcji nerek nie było badane w badaniach podstawowych. Zgodnie z wynikami badań farmakologii klinicznej, nie jest konieczna korekta dawki leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek od lekkiego do ciężkiego stopnia.

Zaburzenia funkcji wątroby

Stosowanie leku Forzado u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) jest przeciwwskazane. Korekta dawki leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lekkiego i średniego stopnia nie jest konieczna, jednak należy zachować ostrożność na początku leczenia.

Populacja pediatryczna

Bezpieczeństwo i skuteczność leku u dzieci poniżej 10. roku życia nie są obecnie ustalone. Brak odpowiednich danych.

Dane dotyczące dzieci w wieku 10–12 lat są bardzo ograniczone.

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność leku Forzado u dzieci poniżej 10. roku życia nie są obecnie ustalone. Brak odpowiednich danych.

Dane dotyczące dzieci w wieku 10–12 lat są bardzo ograniczone.

Przedawkowanie

Jednorazowe dawki niemal 80-krotnie wyższe niż zalecana dawka (0,5 mg) były dobrze tolerowane przez zdrowych ochotników. Przy dawce 40 mg u 5 z 6 osób stwierdzono lekkie uczucie ucisku lub dyskomfortu w klatce piersiowej, co klinicznie odpowiadało nieznacznej reaktywności dróg oddechowych.

Na początku leczenia fingolimod może powodować rozwój bradykardii. Spadek częstości skurczów serca zwykle występuje w ciągu pierwszej godziny po pierwszym podaniu leku, a maksymalne zmniejszenie obserwuje się w ciągu 6 godzin. Negatywny efekt chronotropowy leku utrzymuje się po 6 godzinach, jednak w kolejnych dniach leczenia stopniowo się zmniejsza. Otrzymywano doniesienia o wolnym przewodzeniu przedsionkowo-komorowym oraz pojedyncze doniesienia o rozwoju tymczasowej całkowitej blokady przedsionkowo-komorowej, która ustępowała spontanicznie.

W przypadku przedawkowania podczas stosowania pierwszej dawki leku bardzo ważne jest prowadzenie obserwacji pacjenta oraz monitorowania EKG (w czasie rzeczywistym) oraz godzinne pomiaru częstości pulsów i ciśnienia tętniczego, przynajmniej przez pierwsze 6 godzin.

Ponadto, jeśli po 6 godzinach częstość skurczów serca wynosi <45 uderzeń na minutę u dorosłych, <55 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 12 lat lub <60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do 12 lat lub jeśli na EKG po 6 godzinach od podania pierwszej dawki występują objawy blokady przedsionkowo-komorowej II stopnia lub wyższego stopnia, lub interwał QTc wynosi ≥500 ms, należy prowadzić rozszerzoną obserwację (przynajmniej przez noc) aż do ustąpienia stwierdzonych objawów. Pojawienie się blokady przedsionkowo-komorowej III stopnia w dowolnym czasie również wymaga rozszerzonej obserwacji, w tym obserwacji przez noc.

Dializa lub wymiana osocza krwi nie prowadzi do usuwania fingolimodu z organizmu.

Efekty uboczne

Poniżej w tabeli 1 wymieniono efekty uboczne obserwowane podczas stosowania fingolimodu 0,5 mg w badaniach D2301 (FREEDOMS) i D2309 (FREEDOMS II), a także efekty uboczne związane z fingolimodem wykryte w okresie posrejestracyjnym. Częstotliwość występowania działań niepożądanych określono według następujących kryteriów: bardzo często (≥1/10); często (od ≥1/100 do <1/10); rzadko (od ≥1/1000 do <1/100); bardzo rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstotliwość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 1

Lista działań niepożądanych

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Zakażenia

W badaniach klinicznych nad stwardnieniem rozsianym ogólna częstość występowania infekcji (65,1%) przy dawce 0,5 mg była podobna do tej obserwowanej przy stosowaniu placebo. Jednak infekcje dolnych dróg oddechowych, głównie zapalenie oskrzeli i w mniejszym stopniu infekcje wywołane wirusem opryszczki, oraz zapalenie płuc występowały częściej u pacjentów przyjmujących lek Forzado.

Przy dawce 0,5 mg zgłoszono kilka przypadków rozsianego zakażenia wirusem opryszczki, w tym zakończonego śmiercią.

W okresie pogwarancyjnym zgłaszano przypadki infekcji wywołanych drobnoustrojami oportunistycznymi, w szczególności wirusowych (w tym wirusem ospy wietrznej [VZV], wirusem Johna Cunninghama [wirus JC], powodującym postępujące wielofocalne zapalenie mózgu, wirusem opryszczki pospolitej [Herpes simplex virus, HSV]), grzybiczych (w tym wywołanych drożdżakami, w tym oponkowcom grzybiczym) lub bakteryjnych (w szczególności wywołanych nietypowymi mikobakteriami), niektóre z nich miały zakończenie śmiertelne.

W okresie pogwarancyjnym stosowania fingolimodu obserwowano przypadki zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym powstawanie brodawek, dysplazji, kłykciny i raka związanego z HPV. Ze względu na działanie immunosupresyjne fingolimodu przed rozpoczęciem terapii tym lekiem należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV zgodnie z zaleceniami szczepień. Zaleca się również przeprowadzanie badań przesiewowych onkologicznych, w tym cytologii Papanicolaou, zgodnie ze standardami opieki medycznej.

Obrzęk makuli

W badaniach klinicznych nad stwardnieniem rozsianym obrzęk makuli występował u 0,5% pacjentów leczonych w dawce zalecanej 0,5 mg i u 1,1% pacjentów leczonych w dawce maksymalnej 1,25 mg. Większość przypadków obserwowano w pierwszych 3–4 miesiącach leczenia. U niektórych pacjentów rozwijała się nieostrość widzenia lub zmniejszenie ostrości wzroku, ale u innych objawy były bezobjawowe i wykrywane podczas planowego badania okulistycznego. Obrzęk makuli zazwyczaj zmniejszał się lub ustępował spontanicznie po odstawieniu leku Forzado. Ryzyko nawrotu po ponownym przyjęciu leku nie zostało ocenione.

Częstość występowania obrzęku makuli jest wyższa u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i zapaleniem uwey (17% w porównaniu do 0,6% u pacjentów bez zapalenia uwey w wywiadzie). Stosowanie leku Forzado u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i cukrzycą — chorobą związaną ze zwiększonym ryzykiem obrzęku makuli — nie było badane. W badaniach przeszczepów nerki, w których uczestniczyli pacjenci z cukrzycą, stosowanie leku Forzado w dawkach 2,5 mg i 5 mg wiązało się z podwojeniem częstości występowania obrzęku makuli.

Bradyarytmia

Na początku stosowania leku Forzado obserwuje się przejściowe zmniejszenie częstości skurczów serca oraz może wystąpić spowolnienie przewodnictwa przedsionkowo-komorowego. W badaniach klinicznych nad stwardnieniem rozsianym maksymalne zmniejszenie częstości skurczów serca obserwowano 6 godzin po rozpoczęciu stosowania leku w dawce 0,5 mg, przy średnim zmniejszeniu częstości skurczów serca o 12–13 uderzeń na minutę. Częstość skurczów serca poniżej 40 uderzeń na minutę u dorosłych oraz poniżej 50 uderzeń na minutę u dzieci rzadko występowała u pacjentów przyjmujących lek Forzado w dawce 0,5 mg. Średnia wartość częstości skurczów serca powracała do poziomu wyjściowego w ciągu 1 miesiąca regularnego stosowania leku. Bradykardia była zazwyczaj bezobjawowa, ale u niektórych pacjentów występowały objawy lekkiego lub umiarkowanego nasilenia, w tym hipotensja tętnicza, zawroty głowy, osłabienie i/lub uczucie przepukliny serca, które ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia.

W badaniach klinicznych nad stwardnieniem rozsianym u dorosłych i pediatrycznych pacjentów po rozpoczęciu leczenia występowała blokada przedsionkowo-komorowa I stopnia (wydłużenie odcinka PR w EKG). W badaniach klinicznych u dorosłych występowała ona u 4,7% pacjentów przy stosowaniu leku Forzado w dawce 0,5 mg, u 2,8% pacjentów leczonych interferonem beta-1a do wstrzykiwań domięśniowych i u 1,6% pacjentów w grupie placebo. Blokada przedsionkowo-komorowa II stopnia występowała u mniej niż 0,2% dorosłych pacjentów przy stosowaniu leku Forzado w dawce 0,5 mg. W okresie pogwarancyjnym pojedyncze przypadki przejściowej całkowitej blokady przedsionkowo-komorowej, ustępującej spontanicznie, obserwowano w ciągu 6-godzinnego okresu obserwacji po pierwszym podaniu leku. Pacjenci wyzdrowieli bez stosowania leczenia objawowego. Zaburzenia przewodnictwa obserwowane w badaniach klinicznych i w okresie pogwarancyjnym były zazwyczaj przejściowe, bezobjawowe i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia. Choć stan większości pacjentów nie wymagał leczenia farmakologicznego, jednemu pacjentowi przyjmującemu Forzado w dawce 0,5 mg podano izoprenalina z powodu bezobjawowej blokady przedsionkowo-komorowej II stopnia typu I Mobitza.

W okresie pogwarancyjnym zgłaszano pojedyncze opóźnione przypadki, w tym przejściową asystolię oraz przypadek śmiertelny o nieustalonej przyczynie w ciągu 24 godzin po podaniu pierwszej dawki leku. W tych przypadkach stosowano również inne leki i/lub pacjenci mieli choroby współistniejące. Związek z lekiem Forzado nie został ustalony.

Ciśnienie tętnicze

W badaniach klinicznych nad stwardnieniem rozsianym stosowanie leku Forzado w dawce 0,5 mg wiązało się z niewielkim wzrostem średniego ciśnienia tętniczego skurczowego o około 3 mm Hg i ciśnienia tętniczego rozkurczowego o około 1 mm Hg, obserwowanym około 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia. Wzrost ten utrzymywał się podczas dalszego leczenia. Podwyższone ciśnienie tętnicze występowało u 6,5% pacjentów przyjmujących fingolimod w dawce 0,5 mg i u 3,3% pacjentów przyjmujących placebo. W okresie pogwarancyjnym zgłaszano przypadki podwyższenia ciśnienia tętniczego w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu leczenia i w pierwszym dniu podania leku, co czasem wymagało stosowania leków przeciwnadciśnieniowych lub odstawienia leku.

Funkcja wątroby

U dorosłych i dzieci z chorobą rozsianą, którzy przyjmowali lek Forzado, obserwowano wzrost aktywności enzymów wątrobowych. W badaniach klinicznych nad stwardnieniem rozsianym bezobjawowy wzrost stężenia ALAT w surowicy powyżej 3-krotności i powyżej 5-krotności wartości normalnych wystąpił odpowiednio u 8,0% i 1,8% dorosłych pacjentów przyjmujących Forzado w dawce 0,5 mg. Powtórny wzrost stężenia transaminaz wątrobowych obserwowano w niektórych przypadkach po ponownym przyjęciu leku, co potwierdza związek tego zjawiska ze stosowaniem leku. W badaniach klinicznych wzrost stężenia transaminaz występował w dowolnym czasie trwania leczenia, choć większość przypadków obserwowano w pierwszych 12 miesiącach. Poziom ALAT wracał do normy w ciągu około 2 miesięcy po zaprzestaniu stosowania leku. U niewielkiej liczby pacjentów (N = 10 dla dawki 1,25 mg, N = 2 dla dawki 0,5 mg), którzy mieli wzrost ALAT powyżej 5-krotności wartości normalnych i kontynuowali leczenie, poziom ALAT normalizował się w ciągu około 5 miesięcy.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego

W badaniach klinicznych obserwowano rzadkie zaburzenia ze strony układu nerwowego u pacjentów przyjmujących lek w wysokich dawkach (1,25 lub 5,0 mg), w tym udar niedokrwienny i krwotoczny oraz nietypowe zaburzenia neurologiczne, takie jak objawy przypominające ostry rozlany encefalomyelit (ADEM).

W badaniach klinicznych stosowania fingolimodu oraz w okresie pogwarancyjnym odnotowano przypadki drgawek, w tym stanu padaczkowego.

Zaburzenia naczyniowe

U pacjentów przyjmujących fingolimod w wyższych dawkach (1,25 mg) rzadko obserwowano okluzję tętnic obwodowych.

Układ oddechowy

Niewielkie zależne od dawki zmniejszenie objętości przewidywanej wydechu (FEV1) i zdolności dyfuzyjnej płuc do tlenku węgla (DLCO) obserwowano podczas pierwszego miesiąca leczenia i utrzymywało się dalej. Po 24 miesiącach leczenia procentowy spadek wartości FEV1 w porównaniu do wartości wyjściowych wynosił 2,7% u pacjentów przyjmujących fingolimod w dawce 0,5 mg i 1,2% u pacjentów przyjmujących placebo; po odstawieniu leczenia różnica ta ulegała wyrównaniu. Spadek DLCO po 24 miesiącach wynosił 3,3% u pacjentów przyjmujących fingolimod w dawce 0,5 mg i 2,7% u pacjentów przyjmujących placebo.

Chłoniaki

W badaniach klinicznych i w okresie pogwarancyjnym obserwowano rozwój różnych typów chłoniaków, w tym śmiertelny przypadek chłoniaka B-komórkowego pozytywnego dla wirusa Epsteina-Barr (EBV). W badaniach klinicznych częstość występowania chłoniaków (B-komórkowych i T-komórkowych) była wyższa niż oczekiwana w populacji ogólnej. W okresie pogwarancyjnym zarejestrowano również kilka przypadków chłoniaka T-komórkowego, w tym chłoniaka T-komórkowego skóry (grzybica grudkowa).

Zespół hemofagocytarny

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zespołu hemofagocytarnego (ZHH) zakończonego śmiercią u pacjentów przyjmujących fingolimod, związane z chorobą zakaźną. ZHH jest rzadką chorobą związaną z chorobami zakaźnymi, immunosupresją i różnymi chorobami autoimmunologicznymi.

Populacja pediatryczna

W kontrolowanym badaniu pediatrycznym D2311 profil bezpieczeństwa leku u pacjentów pediatrycznych (w wieku od 10 do 18 lat) przyjmujących fingolimod w dawkach 0,25 mg lub 0,5 mg dziennie był ogólnie podobny do opisanego u dorosłych. Jednak w tym badaniu częściej obserwowano zaburzenia neurologiczne i psychiczne. W tej podgrupie pacjentów należy zachować ostrożność ze względu na bardzo ograniczoną liczbę danych uzyskanych w badaniu klinicznym.

W badaniu pediatrycznym drgawki odnotowano u 5,6% pacjentów przyjmujących fingolimod i u 0,9% pacjentów przyjmujących interferon beta-1a.

Wiadomo, że depresja i lęk występują częściej u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Depresja i lęk występowały również u pacjentów pediatrycznych przyjmujących fingolimod.

U pacjentów pediatrycznych przyjmujących fingolimod stwierdzono niewielkie izolowane podwyższenie stężenia bilirubiny.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie przekraczającej 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

7 kapsuł w blisterze, 4 blistry w pudełku kartonowym; 10 kapsuł w blisterze, 3 blistry w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Dr Reddy’s Laboratories Ltd, FTO-7.

Miejsce produkcji i adres siedziby producenta.

Działka nr R1-R9, Faza III, SEZ, Duvvada, Dystrykt Visakhapatnam, Andhra Pradesh, 530046, Indie.

O działaniach niepożądanych lub braku skuteczności stosowania leku można zgłosić telefonicznie (całodobowo):

+380 44 207 51 97 lub +380 50 414 39 39; a także na adres e-mail: [email protected]