Fingelia

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO FINGELIA

Composición:

Principio activo: fingolimod;

1 cápsula dura contiene 0,56 mg de fingolimod clorhidrato, equivalente a 0,5 mg de fingolimod;

Excipientes: fosfato tricálcico 250, fosfato tricálcico 500, ácido esteárico 50;

composición de la cápsula: gelatina, dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172);

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Principales propiedades fisicoquímicas: cápsula dura de gelatina con tapón opaco amarillo y cuerpo opaco blanco; con la impresión «0,5 mg» en el tapón con tinta negra.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Inmunosupresores. Inmunosupresores selectivos. Código ATC L04A A27.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

Fingolimod es un modulador de los receptores de esfingosina-1-fosfato. Fingolimod es metabolizado por la esfingosina quinasa a su metabolito activo, fingolimod fosfato. Fingolimod fosfato se une, en concentraciones nanomolares bajas, a los receptores de esfingosina-1-fosfato (S1P) de tipo 1 presentes en los linfocitos. Penetra fácilmente la barrera hematoencefálica para unirse a los receptores S1P de tipo 1 localizados en las células nerviosas del sistema nervioso central (SNC). Al actuar como antagonista funcional de los receptores S1P en los linfocitos, fingolimod fosfato bloquea la capacidad de los linfocitos para salir de los ganglios linfáticos, provocando una redistribución, no una depleción, de los linfocitos. Estudios en animales han demostrado que esta redistribución reduce la infiltración de células linfocíticas patógenas, incluyendo células Th17 proinflamatorias, en el SNC, donde podrían participar en la inflamación nerviosa y el daño del tejido nervioso. Estudios en animales y experimentos in vitro indican que fingolimod también puede actuar mediante la interacción con receptores S1P en las células nerviosas.

Efectos farmacodinámicos

Entre 4 y 6 horas después de la primera dosis de fingolimod a 0,5 mg, el número de linfocitos en sangre periférica disminuye aproximadamente hasta el 75 % del valor basal. Con la administración continua diaria, el número de linfocitos continúa disminuyendo durante un período de dos semanas, alcanzando un valor mínimo de aproximadamente 500 células/µl o aproximadamente el 30 % del valor inicial. El 18 % de los pacientes alcanzó un valor mínimo inferior a 200 células/µl al menos una vez. Este nivel bajo de linfocitos se mantiene con la administración diaria continua. La mayoría de los linfocitos T y B circulan regularmente a través de órganos linfoides, y estas células son principalmente afectadas por fingolimod. Aproximadamente entre el 15 y el 20 % de los linfocitos T tienen un fenotipo de células efectoras de memoria, que es importante para el control del sistema inmune periférico. Dado que esta subpoblación de linfocitos normalmente no circula regularmente por los órganos linfoides, no se ve afectada por fingolimod. El aumento del número de linfocitos periféricos se observa en cuestión de días tras la interrupción del tratamiento con fingolimod, y se alcanza un recuento normal característico en 1–2 meses. La administración continua de fingolimod provoca una disminución leve en el número de neutrófilos, aproximadamente hasta el 80 % del valor inicial. Los monocitos no se ven afectados por fingolimod.

Fingolimod provoca una disminución temporal de la frecuencia cardíaca y un retraso en la conducción auriculoventricular al inicio del tratamiento (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»). La reducción máxima de la frecuencia cardíaca se observa durante las primeras 6 horas tras la administración de la dosis, y aproximadamente el 70 % del efecto cronotrópico negativo se alcanza en el primer día. Con la continuación del tratamiento, la frecuencia cardíaca vuelve a los valores basales en aproximadamente 1 mes. La disminución de la frecuencia cardíaca inducida por fingolimod puede corregirse mediante el uso de atropina o isoproterenol. También se ha demostrado un efecto cronotrópico positivo moderado con salmeterol mediante administración inhalatoria. Al inicio del tratamiento con fingolimod se observa un aumento en la frecuencia de extrasístoles auriculares, pero no se observa un aumento en la frecuencia de fibrilación/aleteo auricular, arritmias ventriculares ni ectopías. El tratamiento con fingolimod no se asocia con una disminución del gasto cardíaco. Las respuestas autónomas del corazón, incluyendo la variabilidad circadiana de la frecuencia cardíaca y la respuesta al ejercicio físico, no se ven afectadas durante el tratamiento con fingolimod.

S1P4 puede contribuir parcialmente al efecto, pero no es el receptor principal responsable de la depleción del tejido linfoidal. El mecanismo de desarrollo de la bradicardia y la vasoconstricción también se ha estudiado in vitro en cobayas y en la aorta aislada de conejo y la arteria coronaria. Se concluyó que la bradicardia puede estar mediada por la activación del canal de potasio rectificador interno o por la proteína G activada por el canal K+ rectificador interno (IKACh/GIRK), y que la vasoconstricción probablemente está mediada por un mecanismo dependiente de la Rho-cinasa y del calcio.

El tratamiento con fingolimod, en una o varias dosis de 0,5 mg y 1,25 mg durante dos semanas, no se asocia con un aumento significativo de la resistencia de las vías respiratorias, medida según los parámetros de volumen espiratorio forzado (FEV1) y velocidad espiratoria forzada (FEF) en el rango del 27–75 %. Sin embargo, la administración única de fingolimod en dosis ≥ 5 mg (10 veces la dosis recomendada) se asocia con un aumento dependiente de la dosis de la resistencia de las vías respiratorias. La administración repetida de fingolimod en dosis de 0,5 mg, 1,25 mg o 5 mg no se asocia con alteraciones en la oxigenación ni con hipoxia durante el ejercicio físico, ni con un aumento de la sensibilidad de las vías respiratorias al metacolino. Las personas que toman fingolimod presentan una respuesta broncodilatadora normal a los agonistas beta inhalados.

Farmacocinética.

Los datos de farmacocinética se obtuvieron en voluntarios sanos, pacientes con trasplante renal y pacientes con esclerosis múltiple.

El metabolito farmacológicamente activo es fingolimod fosfato.

Absorción

La absorción de fingolimod es lenta (Tmax – 12–16 horas) y extensa (>85 %). La biodisponibilidad absoluta prevista tras la administración oral es del 93 % (intervalo de confianza del 95 % (IC): 79–111 %). Se alcanzan concentraciones estacionarias en sangre en 1–2 meses tras la administración diaria, siendo aproximadamente 10 veces más altas que tras la primera dosis.

La ingestión de alimentos no afecta la concentración máxima (Cmax) ni la exposición (AUC) de fingolimod. La Cmax de fingolimod fosfato aumentó ligeramente (en un 34 %), mientras que la AUC no cambió; por lo tanto, fingolimod puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Distribución

Fingolimod se distribuye intensamente en los eritrocitos, con una fracción en células sanguíneas del 86 %. Fingolimod fosfato tiene una menor captación celular en sangre: < 17 %. Tanto fingolimod como fingolimod fosfato se unen activamente a las proteínas (> 99 %).

Fingolimod se distribuye extensamente en los tejidos corporales, con un volumen de distribución de aproximadamente 1200 ± 260 litros. Un estudio realizado con cuatro voluntarios sanos que recibieron una dosis intravenosa única de un análogo de fingolimod marcado con yodo radiactivo mostró que fingolimod penetra en el cerebro. En 13 pacientes de sexo masculino con esclerosis múltiple que recibieron fingolimod a una dosis de 0,5 mg/día en un estudio, la cantidad media de fingolimod (y fingolimod fosfato) en el eyaculado en estado de equilibrio fue aproximadamente 10 000 veces menor que la dosis administrada (0,5 mg).

Biotransformación

La biotransformación de fingolimod en humanos ocurre mediante una fosforilación estereoselectiva inversa, produciendo el enantiómero (S) farmacológicamente activo de fingolimod fosfato. Fingolimod se elimina mediante biotransformación oxidativa, principalmente catalizada por CYP4F2 y posiblemente otros isoenzimas, seguida de una degradación similar a la de los ácidos grasos, dando lugar a metabolitos inactivos. También se ha observado la formación de análogos de ceramidas no polares e inactivos de fingolimod. El enzima principal implicado en el metabolismo de fingolimod está parcialmente identificado: podría ser CYP4F2 o CYP3A4.

Tras una dosis oral única de [14C]fingolimod, los principales componentes relacionados con fingolimod en sangre, determinados según su participación en el AUC de los componentes radiomarcados totales durante 34 días tras la dosis, fueron: fingolimod (23 %), fingolimod fosfato (10 %) y metabolitos inactivos (metabolito ácido M3 (8 %), metabolito ceramida M29 (9 %) y metabolito ceramida M30 (7 %)).

Eliminación

La depuración de fingolimod en sangre es de 6,3 ± 2,3 l/h, y la semivida media aparente terminal (T½) media es de 6–9 días. Los niveles de fingolimod y fingolimod fosfato disminuyen de forma similar en la fase terminal, lo que resulta en una semivida similar.

Tras la administración oral, aproximadamente el 81 % de la dosis se elimina lentamente por orina en forma de metabolitos inactivos. Fingolimod y fingolimod fosfato no se excretan intactos por orina, pero son los componentes principales en heces, donde cada uno representa menos del 2,5 % de la dosis. En 34 días se elimina el 89 % de la dosis administrada.

Linealidad

La concentración de fingolimod y fingolimod fosfato aumenta prácticamente de forma proporcional a la dosis tras la administración múltiple de 0,5 mg y 1,25 mg una vez al día.

Características en grupos especiales de pacientes

Sexo, origen étnico y alteración de la función renal

La farmacocinética de fingolimod y fingolimod fosfato no difiere entre hombres y mujeres, entre pacientes de diferentes orígenes étnicos, ni entre pacientes con alteración de la función renal de leve a grave.

Alteración de la función hepática

En pacientes con alteración hepática leve, moderada o grave (clases A, B y C según Child-Pugh), no se observaron cambios en la Cmax de fingolimod, pero el AUC aumentó en un 12 %, 44 % y 103 %, respectivamente. En pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según Child-Pugh), la Cmax de fingolimod fosfato se redujo en un 22 %, y el AUC no cambió significativamente. La farmacocinética de fingolimod fosfato no se evaluó en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. La semivida media aparente de fingolimod permaneció sin cambios en pacientes con insuficiencia hepática leve, pero se prolongó aproximadamente en un 50 % en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

Fingolimod no debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según Child-Pugh). Este medicamento debe usarse con precaución en pacientes con alteración hepática leve o moderada (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Pacientes de edad avanzada

La experiencia clínica y los resultados de estudios farmacocinéticos en pacientes mayores de 65 años son limitados; por lo tanto, debe usarse fingolimod con precaución en esta población de edad.

Pediatría

En pacientes pediátricos (de 10 años en adelante), la concentración de fingolimod fosfato parece aumentar proporcionalmente a la dosis en el rango de 0,25–0,5 mg.

La concentración de fingolimod fosfato en estado estacionario es aproximadamente un 25 % menor en niños (de 10 años en adelante) tras la administración diaria de 0,25 mg o 0,5 mg de fingolimod, en comparación con adultos que recibieron 0,5 mg de fingolimod una vez al día.

No existen datos sobre el uso de este medicamento en niños menores de 10 años.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento Fingelea está indicado como monoterapia modificadora de la enfermedad en adultos y niños a partir de 10 años con esclerosis múltiple remitente recurrente altamente activa, en los siguientes grupos de pacientes:

• Pacientes con alta actividad

Este grupo incluye pacientes en los que un tratamiento completo y adecuado (no inferior a un año) con al menos un medicamento modificador de la enfermedad (excepciones e información sobre el periodo de lavado se indican en las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Precauciones de uso») no ha demostrado efecto terapéutico.

• Pacientes con curso remitente recurrente grave y rápidamente progresivo

Presencia de dos o más brotes incapacitantes durante el año o detección mediante resonancia magnética (RM) cerebral de uno o más focos con realce de gadolinio o aumento en el número de focos hipointensos en T2 en comparación con la RM previa.

Contraindicaciones.

Síndrome de inmunodeficiencia.

Contraindicado en pacientes con riesgo elevado de infecciones oportunistas, incluyendo pacientes con sistema inmunitario debilitado (incluyendo pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor o pacientes con inmunidad debilitada antes del tratamiento).

Infecciones agudas graves e infecciones crónicas activas (hepatitis, tuberculosis).

Contraindicado en pacientes con neoplasias.

Contraindicado en pacientes con alteraciones hepáticas graves (Clase C según Child-Pugh).

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Infarto de miocardio ocurrido en los últimos 6 meses.

Angina inestable.

Accidente cerebrovascular (ACV). Ataque isquémico transitorio (AIT).

Insuficiencia cardíaca descompensada que requiera hospitalización.

Insuficiencia cardíaca clase III/IV según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York.

Arritmia cardíaca grave que requiera tratamiento concomitante con antiarrítmicos de clase Ia o clase III.

Bloqueo auriculoventricular de segundo grado tipo Mobitz II o bloqueo auriculoventricular de tercer grado, presentes o con antecedentes.

Síndrome del nódulo sinusal (si el paciente no tiene un marcapasos funcional). Intervalo QTc basal ≥ 500 ms.

Contraindicado durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos de alta eficacia.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Tratamiento antineoplásico, inmunosupresor o inmunomodulador

Debe tenerse precaución al administrar simultáneamente medicamentos antineoplásicos, inmunosupresores o inmunomoduladores debido al riesgo de efecto aditivo sobre el sistema inmunitario (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Asimismo, debe tenerse precaución al cambiar del tratamiento con medicamentos de acción prolongada que afectan al sistema inmunitario, como natalizumab o mitoxantrona (véase la sección «Precauciones de uso»). En estudios clínicos de esclerosis múltiple, el tratamiento concomitante de brotes con corticosteroides de corta duración no se asoció con un aumento en la frecuencia de infecciones.

Vacunación

La vacunación puede ser menos eficaz durante el tratamiento con el medicamento Fingelea y durante los 2 meses posteriores a la finalización del tratamiento. La administración de vacunas vivas atenuadas puede conllevar riesgo de infección, por lo que no se recomienda (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Medicamentos que inducen bradicardia

Se ha estudiado el tratamiento con fingolimod junto con medicamentos que reducen la frecuencia cardíaca, como atenolol y diltiazem. En estudios de interacción en voluntarios sanos, la administración conjunta de fingolimod con atenolol provocó una reducción adicional del 15 % en la frecuencia cardíaca al inicio del tratamiento con fingolimod; este efecto no se observó con diltiazem. Está contraindicado el uso del medicamento en pacientes que reciben betabloqueadores u otros medicamentos que puedan reducir la frecuencia cardíaca, como antiarrítmicos de clase Ia y III, bloqueadores de canales de calcio (verapamilo o diltiazem), ivabradina, digoxina, agentes anticolinesterásicos o pilocarpina, debido al efecto aditivo sobre la frecuencia cardíaca (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Si se planea un tratamiento combinado con el medicamento Fingelea, se debe consultar con un cardiólogo para considerar el cambio a medicamentos que no reduzcan la frecuencia cardíaca o para establecer un monitoreo adecuado al inicio del tratamiento. Se recomienda realizar monitoreo durante al menos una noche si no puede suspenderse el medicamento que reduce la frecuencia cardíaca.

La administración de una dosis de fingolimod junto con isoproterenol o atropina no alteró el efecto del medicamento. Además, la administración conjunta de atenolol, diltiazem y fingolimod no modificó la farmacocinética de este último.

Efecto farmacocinético de otros medicamentos sobre el fingolimod

El fingolimod se metaboliza principalmente por la enzima CYP4F2. Otras enzimas, como CYP3A4, también pueden participar en su metabolismo, especialmente en caso de marcada inducción de CYP3A4. No se espera que potentes inhibidores de proteínas de transporte afecten la distribución del fingolimod. La administración concomitante de fingolimod con ketoconazol aumentó el AUC del fingolimod y del fingolimod fosfato en un 1,7 veces debido a la inhibición de CYP4F2. Debe tenerse precaución al prescribir fingolimod junto con medicamentos que puedan inhibir la actividad de CYP3A4 (inhibidores de proteasas, antifúngicos azólicos, algunos macrólidos como claritromicina o telitromicina).

La administración concomitante de carbamazepina a dosis de 600 mg dos veces al día en estado de equilibrio y una dosis única de fingolimod de 2 mg redujo el AUC del fingolimod y su metabolito en aproximadamente un 40 %. Otros potentes inductores de la enzima CYP3A4, como rifampicina, fenobarbital, fenitoína, efavirenz y hipérico, pueden reducir el AUC del fingolimod y su metabolito al menos en la misma medida. Dado que esto podría afectar potencialmente la eficacia, debe tenerse precaución al prescribir el uso concomitante de estos medicamentos. No se recomienda la administración concomitante de hipérico (véase la sección «Precauciones de uso»).

La farmacocinética de posibles interacciones no indica un efecto significativo de fluoxetina, paroxetina (potentes inhibidores de CYP2D6) o carbamazepina (potente inhibidor enzimático) sobre el fingolimod y el fingolimod fosfato. Además, las siguientes sustancias no tuvieron un impacto clínicamente significativo sobre el fingolimod y el fingolimod fosfato: baclofeno, gabapentina, oxibutinina, amantadina, modafinilo, amitriptilina, pregabalina, corticosteroides y anticonceptivos orales.

Efecto sobre pruebas de laboratorio

Dado que el fingolimod reduce el número de linfocitos en sangre mediante su redistribución a órganos linfoides secundarios, el recuento de linfocitos en sangre periférica no puede utilizarse para evaluar el estado de los linfocitos.

Los estudios de laboratorio de mononucleares circulantes requieren un volumen sanguíneo mayor debido a la disminución del número de linfocitos circulantes.

Interacciones farmacocinéticas del fingolimod con otras sustancias

Es poco probable que el fingolimod interactúe con medicamentos que se metabolizan principalmente por enzimas CYP450 o que sean sustratos de proteínas transportadoras principales.

Al administrar fingolimod junto con ciclosporina, no se observaron cambios en la exposición a ciclosporina ni al fingolimod. Por lo tanto, no se prevé que el fingolimod afecte la farmacocinética de medicamentos que son sustratos de la isoenzima CYP3A4. Tras la administración concomitante de fingolimod con anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel), no se observaron cambios en la exposición a los anticonceptivos orales. No se han realizado estudios de interacciones medicamentosas con anticonceptivos orales que contengan otros progestágenos, aunque no se espera que el fingolimod afecte su exposición.

Características de uso.

Bradiarritmia

El inicio del tratamiento con fingolimod se asocia con una disminución temporal de la frecuencia cardíaca y puede estar relacionado con retrasos en la conducción atrioventricular. Se han notificado casos aislados de bloqueo atrioventricular (AV) completo transitorio que desaparece espontáneamente (ver secciones «Farmacodinámica» y «Reacciones adversas»).

Tras la administración de la primera dosis, la disminución de la frecuencia cardíaca comienza dentro de la primera hora y alcanza su máximo aproximadamente a las 6 horas. Este efecto persiste durante varios días siguientes, aunque generalmente los síntomas son más leves y desaparecen en unas semanas. Con el tratamiento continuado, la frecuencia cardíaca vuelve a los niveles basales en promedio al cabo de 1 mes, aunque en algunos pacientes puede no recuperarse completamente antes del final del primer mes. Las alteraciones patológicas de la conducción suelen ser temporales y asintomáticas, no requieren tratamiento y desaparecen en las primeras 24 horas con la continuación del tratamiento. En caso necesario, la bradicardia inducida por fingolimod puede revertirse mediante la administración parenteral de atropina o isoproterenol.

Antes de iniciar el tratamiento y al finalizar el período de observación de 6 horas tras la primera dosis, todos los pacientes deben someterse a un electrocardiograma (ECG) y medición de la presión arterial (PA). Se recomienda la observación de todos los pacientes con medición horaria del pulso y la PA durante 6 horas para detectar signos de bradicardia. Se recomienda el monitoreo continuo (en tiempo real) del ECG durante este período de 6 horas.

Se recomiendan las mismas medidas preventivas cuando los pacientes cambian de una dosis de 0,25 mg a una dosis diaria de 0,5 mg.

Si se desarrollan síntomas de bradiarritmia posdosis, se debe administrar el tratamiento adecuado y observar al paciente hasta la desaparición de los síntomas. Si se requiere intervención farmacológica durante el período de observación tras la primera dosis, se debe realizar monitoreo nocturno en un centro médico, así como observación tras la segunda dosis del medicamento Fingelia.

Si la frecuencia cardíaca a las 6 horas es la más baja desde la primera dosis (el efecto farmacodinámico máximo sobre el corazón aún puede no haberse manifestado), el monitoreo debe continuar al menos 2 horas más y hasta que la frecuencia cardíaca vuelva a aumentar. Además, si tras 6 horas la frecuencia cardíaca es < 45 latidos por minuto en adultos, < 55 latidos por minuto en niños de 12 años o más, o < 60 latidos por minuto en niños de 10 a 12 años, o si el ECG muestra aparición de bloqueo AV de segundo grado o superior, o si el intervalo QTc ≥ 500 ms, se debe realizar un monitoreo ampliado (al menos durante la noche) hasta la desaparición de los signos. La aparición de bloqueo AV de tercer grado en cualquier momento también requiere monitoreo ampliado (al menos durante la noche).

El efecto del medicamento sobre la frecuencia cardíaca y la conducción atrioventricular puede reaparecer al reanudar el tratamiento con fingolimod, dependiendo de la duración de la interrupción y del tiempo desde el inicio del tratamiento. Se recomienda monitoreo tras la primera dosis, como al inicio del tratamiento, en caso de interrupción del tratamiento (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Muy raramente se han notificado casos de inversión de la onda T en adultos que recibieron fingolimod. En caso de inversión de la onda T, el médico debe descartar signos o síntomas asociados de isquemia miocárdica. Si se sospecha isquemia miocárdica, se recomienda consultar con un cardiólogo.

Debido al riesgo de arritmias graves o bradicardia marcada, el medicamento Fingelia está contraindicado en pacientes con bloqueo sinoauricular, bradicardia sintomática o pérdida recurrente de conciencia en la historia clínica, paro cardíaco previo, prolongación significativa del intervalo QT (QTc > 470 ms (mujeres adultas), QTc > 460 ms (niñas) o > 450 ms (hombres adultos y niños)), hipertensión no controlada o apnea obstructiva del sueño grave (ver también sección «Contraindicaciones»).

El uso de Fingelia en estos pacientes solo debe considerarse si el beneficio esperado supera el riesgo potencial.

Antes de iniciar el tratamiento, se recomienda consultar con un cardiólogo sobre el monitoreo adecuado y realizar monitoreo ampliado, al menos durante la noche (ver también sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

No se ha estudiado el uso de fingolimod en pacientes con arritmias que requieran tratamiento con antiarrítmicos de clase Ia (como quinidina, disopiramida) o clase III (como amiodarona, sotalol). Los antiarrítmicos de clase Ia y clase III se han asociado con casos de taquicardia torsade de pointes en pacientes con bradicardia (ver sección «Contraindicaciones»).

La experiencia con Fingelia en pacientes que reciben terapia concomitante con betabloqueadores, bloqueadores de canales de calcio que disminuyen la frecuencia cardíaca (como verapamilo o diltiazem) u otros medicamentos que reducen la frecuencia cardíaca (como ivabradina, digoxina, inhibidores de la colinesterasa o pilocarpina) es limitada. Dado que al inicio del tratamiento con fingolimod también se observa disminución de la frecuencia cardíaca (ver sección «Reacciones adversas» («Bradiarritmia»)), la administración concomitante de estos medicamentos al inicio del tratamiento con Fingelia puede provocar bradicardia grave o bloqueo cardíaco. Debido al posible efecto aditivo sobre la frecuencia cardíaca, Fingelia generalmente no debe administrarse a pacientes que reciben terapia concomitante con estos medicamentos (ver también sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La prescripción de Fingelia a estos pacientes solo es posible si el beneficio esperado supera el riesgo potencial. En caso de prescripción de Fingelia, se recomienda consultar con un cardiólogo para considerar el cambio a medicamentos que no disminuyan la frecuencia cardíaca. Si no es posible suspender los medicamentos que reducen la frecuencia cardíaca, se recomienda consultar con un cardiólogo sobre el monitoreo adecuado de la primera dosis y realizar monitoreo ampliado, al menos durante la noche (ver también sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Prolongación del intervalo QT

En un estudio cuidadoso sobre el efecto de fingolimod en dosis de 1,25 mg o 2,5 mg sobre el intervalo QT en estado de equilibrio, cuando aún se observaba el efecto cronotrópico negativo de fingolimod, la administración del medicamento provocó una prolongación del intervalo QTc con un límite superior del IC del 90 % ≤ 13,0 ms.

No existe relación dosis-respuesta ni exposición-respuesta para la prolongación del QTc con fingolimod. No se ha detectado señal de mayor frecuencia de desviaciones en el QTc, ya sea cambio absoluto o cambio respecto al valor basal, asociado con fingolimod.

La relevancia clínica de estos hallazgos es desconocida. En estudios con pacientes con esclerosis múltiple no se observó un efecto clínicamente significativo del medicamento sobre la prolongación del QTc, pero los pacientes con riesgo elevado de prolongación del QT no fueron incluidos en los estudios clínicos.

Se recomienda evitar el uso de medicamentos que puedan prolongar el QTc en pacientes con factores de riesgo relevantes, como hipocalemia o prolongación congénita del QT.

Inmunosupresión

Fingolimod tiene un efecto inmunosupresor que aumenta el riesgo de infecciones, incluyendo infecciones oportunistas (que pueden ser fatales) y el riesgo de linfomas y otros tumores malignos, especialmente en la piel. Los médicos deben observar cuidadosamente a los pacientes, especialmente aquellos con enfermedades concomitantes o factores de riesgo conocidos, como terapia inmunosupresora previa. Si se sospecha tal riesgo, el médico debe considerar la posibilidad de suspender el tratamiento en cada caso particular (ver también secciones «Características de uso» («Infecciones y tumores cutáneos») y «Reacciones adversas» («Linfoma»)).

Infecciones

El efecto farmacodinámico principal de fingolimod es la reducción dependiente de la dosis del recuento de linfocitos en sangre periférica hasta el 20-30 % de los valores basales. Esto ocurre por la secuestración reversible de linfocitos en tejido linfático (ver sección «Farmacodinámica»).

Antes de iniciar Fingelia, deben estar disponibles los resultados del último hemograma (realizado en los últimos 6 meses o tras la suspensión del tratamiento previo). Se recomienda realizar hemogramas periódicamente durante el tratamiento, a los 3 meses de terapia y al menos anualmente después, así como si aparecen signos de infección. Si se confirma un recuento absoluto de linfocitos < 0,2 × 10⁹/l, se debe suspender temporalmente el tratamiento hasta la normalización del valor, ya que en estudios clínicos se suspendió el tratamiento con fingolimod en pacientes con recuento absoluto de linfocitos < 0,2 × 10⁹/l.

No se debe iniciar fingolimod en pacientes con infección aguda activa hasta su resolución.

El efecto de Fingelia sobre el sistema inmune puede aumentar el riesgo de infecciones, incluyendo infecciones oportunistas (ver sección «Reacciones adversas»). Por ello, deben usarse métodos diagnósticos y terapéuticos eficaces en pacientes con síntomas de infección durante el tratamiento. Al evaluar a un paciente con sospecha de infección grave, debe considerarse consultar con un médico con experiencia en tales infecciones. Durante el tratamiento con Fingelia, los pacientes deben informarse sobre la necesidad de notificar inmediatamente al médico cualquier síntoma de infección.

Debe suspenderse temporalmente Fingelia si el paciente desarrolla una infección grave, y se debe evaluar el balance beneficio-riesgo antes de reanudar la terapia.

Tras la suspensión del tratamiento, la eliminación de fingolimod puede tardar hasta 2 meses, por lo que debe continuar la vigilancia de infecciones durante este período. Los pacientes deben informarse sobre la necesidad de notificar síntomas de infección durante hasta 2 meses tras la suspensión de fingolimod.

Infección por virus del herpes

Se han observado casos graves, potencialmente mortales y a veces fatales de encefalitis, meningitis o meningoencefalitis causadas por virus del herpes simple o varicela-zóster durante el tratamiento con fingolimod. Si ocurre encefalitis, meningitis o meningoencefalitis por herpes, se debe suspender fingolimod y tratar la infección adecuadamente.

Antes de iniciar Fingelia, debe evaluarse el estado inmunitario frente a varicella (varicela). Se recomienda que los pacientes sin antecedentes médicos confirmados de varicela o sin vacunación completa documentada contra el virus de la varicela-zóster (VZV) realicen una prueba de anticuerpos anti-VZV antes del inicio del tratamiento con fingolimod. Se recomienda que los pacientes con resultados negativos en la prueba de anticuerpos reciban la vacunación completa contra la varicela antes del inicio de Fingelia (ver sección «Reacciones adversas»), y que el inicio del tratamiento con fingolimod se retrase 1 mes para permitir el desarrollo completo de la inmunidad.

Meningitis criptocócica

Se han notificado casos de meningitis criptocócica (infección fúngica), a veces fatal, durante el período poscomercialización, aproximadamente tras 2-3 años de tratamiento, aunque la relación exacta con la duración del tratamiento es desconocida (ver sección «Reacciones adversas»). Los pacientes con síntomas compatibles con meningitis criptocócica (por ejemplo, cefalea con alteraciones mentales como confusión, alucinaciones y/o cambios de personalidad) deben someterse inmediatamente a una evaluación diagnóstica exhaustiva. Si se diagnostica meningitis criptocócica, debe suspenderse el tratamiento con fingolimod y comenzar terapia adecuada. Deben consultarse otros médicos (por ejemplo, un infectólogo) si se considera necesario reanudar el tratamiento con fingolimod.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)

Durante el período poscomercialización, se han notificado casos de LMP con fingolimod (ver sección «Reacciones adversas»). La LMP es una infección oportunista causada por el virus JC (John Cunningham) que puede provocar discapacidad grave o muerte. Se han notificado casos tras 2-3 años de monoterapia sin uso previo de natalizumab, aunque la relación exacta con la duración del tratamiento es desconocida. Otros casos ocurrieron en pacientes con uso previo de natalizumab, cuyo uso se asocia con LMP. La LMP solo puede desarrollarse en presencia de infección por virus JC. Al realizar pruebas para el virus JC, debe tenerse en cuenta que no se ha estudiado el impacto de la linfopenia sobre la fiabilidad de la prueba de anticuerpos anti-JC en pacientes que reciben fingolimod. Además, un resultado negativo en la prueba de anticuerpos anti-JC no excluye el desarrollo futuro de infección por virus JC. Antes de iniciar fingolimod, debe obtenerse una resonancia magnética (RM) basal (generalmente realizada no más de 3 meses antes del inicio del tratamiento). Los resultados de la RM pueden indicar enfermedad antes de los signos clínicos o síntomas. Durante la RM estándar (según recomendaciones nacionales y locales), los médicos deben prestar especial atención a lesiones que puedan indicar LMP. La RM puede considerarse como parte de las medidas integrales de vigilancia en pacientes con riesgo de LMP. Se han notificado casos de LMP asintomática basados en RM y en pruebas positivas de ADN del virus JC en líquido cefalorraquídeo en pacientes tratados con fingolimod. Si se sospecha LMP, debe realizarse inmediatamente una RM diagnóstica y suspenderse el tratamiento con fingolimod hasta descartar LMP.

Virus del papiloma humano (VPH)

Se han notificado infecciones por VPH durante el tratamiento con fingolimod en el período poscomercialización, incluyendo papilomas, displasias, verrugas y cáncer asociado a VPH (ver sección «Reacciones adversas»). Debido a las propiedades inmunosupresoras de fingolimod, debe considerarse la vacunación contra VPH antes del inicio del tratamiento, según las recomendaciones de vacunación. Se recomienda la evaluación para cáncer, incluyendo prueba de Papanicolaou, según los estándares de atención.

Edema macular

En el 0,5 % de los pacientes que recibieron fingolimod 0,5 mg se notificó edema macular con o sin síntomas oculares. El edema macular ocurrió principalmente durante los primeros 3-4 meses de tratamiento (ver sección «Reacciones adversas»).

Por ello, se recomienda una evaluación oftalmológica a los 3-4 meses tras el inicio del tratamiento. Si durante el tratamiento los pacientes notifican alteraciones visuales, debe realizarse un examen del fondo de ojo, incluyendo la mácula.

El riesgo de edema macular es mayor en pacientes con antecedentes de uveítis o diabetes mellitus (ver sección «Reacciones adversas»). No se ha estudiado el uso de fingolimod en pacientes con esclerosis múltiple y diabetes mellitus concomitante. Se recomienda evaluación oftalmológica antes del inicio del tratamiento y periódicamente durante el tratamiento en pacientes con diabetes mellitus o antecedentes de uveítis.

No se ha evaluado la continuación de fingolimod en pacientes con edema macular. Si se desarrolla edema macular, se recomienda suspender el tratamiento. Al considerar la reanudación del tratamiento tras la resolución del edema macular, debe evaluarse cuidadosamente el beneficio potencial frente al riesgo en cada paciente.

Alteraciones hepáticas

Se han notificado aumentos de enzimas hepáticas, especialmente alanina aminotransferasa (ALT), así como gamma-glutamil transferasa (GGT) y aspartato aminotransferasa (AST), en pacientes con esclerosis múltiple tratados con fingolimod. También se han notificado casos aislados de insuficiencia hepática aguda que requirieron trasplante hepático y alteraciones hepáticas clínicamente significativas. Signos de alteración hepática, incluyendo aumentos significativos de enzimas hepáticas séricas y elevación de bilirrubina total, se observaron ya a los 10 días tras la primera dosis y tras uso prolongado del medicamento. En estudios clínicos, el 8 % de los pacientes que recibieron fingolimod 0,5 mg presentaron aumentos de ALT > 3 veces el límite superior normal (LSN), frente al 1,9 % de los que recibieron placebo. Un aumento > 5 veces el LSN se observó en el 1,8 % de los pacientes con fingolimod y en el 0,9 % con placebo. En estudios clínicos, el tratamiento con fingolimod se suspendió si las transaminasas hepáticas superaban 5 veces el LSN. En algunos pacientes, el aumento de transaminasas se repitió al reanudar el tratamiento, confirmando la relación con fingolimod. En estudios clínicos, el aumento de transaminasas ocurrió en cualquier momento durante el tratamiento, aunque la mayoría de los casos se registraron en los primeros 12 meses. Los niveles elevados de transaminasas séricas volvieron a la normalidad aproximadamente en 2 meses tras suspender fingolimod.

Fingolimod no se ha estudiado en pacientes con alteraciones hepáticas preexistentes graves (clase C según Child-Pugh). Fingelia no debe administrarse a estos pacientes (ver sección «Contraindicaciones»).

Debido a las propiedades inmunosupresoras de fingolimod, debe retrasarse el inicio del tratamiento en pacientes con hepatitis viral activa hasta su resolución.

Deben estar disponibles los resultados más recientes (obtenidos en los últimos 6 meses) de pruebas de transaminasas y bilirrubina antes de iniciar Fingelia. En ausencia de síntomas clínicos, debe monitorearse la actividad de transaminasas hepáticas y niveles de bilirrubina sérica a los 1, 3, 6, 9 y 12 meses de tratamiento y luego periódicamente hasta 2 meses tras suspender fingolimod. En ausencia de síntomas clínicos, si las transaminasas hepáticas superan el LSN > 3 pero < 5 veces sin aumento de bilirrubina sérica, se requiere monitoreo más frecuente, incluyendo medición de bilirrubina y fosfatasa alcalina (FA) séricas, para evaluar posibles aumentos adicionales y determinar etiologías alternativas de disfunción hepática. Si las transaminasas hepáticas superan al menos 5 veces el LSN o al menos 3 veces el LSN con cualquier aumento de bilirrubina sérica, debe suspenderse fingolimod. Debe continuar el monitoreo de la función hepática. Si los niveles de transaminasas séricas se normalizan (incluso si se identifica una causa alternativa de disfunción hepática), el tratamiento con fingolimod puede reanudarse tras una evaluación cuidadosa del beneficio y riesgo para el paciente.

En pacientes con síntomas que sugieran alteración hepática, como náuseas de causa desconocida, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia o ictericia y/o orina oscura de etiología desconocida, debe evaluarse inmediatamente la actividad de enzimas hepáticas y bilirrubina, y suspenderse el tratamiento si se confirma alteración hepática significativa.

No debe reanudarse el tratamiento si no puede identificarse una etiología alternativa probable de los signos y síntomas de alteración hepática.

Aunque no hay datos que indiquen un aumento del riesgo de alteraciones en pruebas hepáticas con Fingelia en pacientes con enfermedad hepática preexistente, debe tenerse precaución al prescribir Fingelia a pacientes con enfermedad hepática significativa en la historia clínica.

Efecto sobre la presión arterial

Debe tenerse especial precaución al administrar fingolimod a pacientes con hipertensión arterial no controlada con tratamiento medicamentoso, ya que no fueron incluidos en estudios clínicos previos al lanzamiento.

En estudios clínicos de esclerosis múltiple, en pacientes que recibieron fingolimod 0,5 mg, se observó un aumento medio de aproximadamente 3 mmHg en la presión sistólica y 1 mmHg en la diastólica, que se notó por primera vez aproximadamente a los 1 mes del inicio del tratamiento. Este aumento persistió con el tratamiento continuado. En un estudio controlado con placebo de 2 años, la hipertensión se notificó como reacción adversa en el 6,5 % de los pacientes con fingolimod 0,5 mg y en el 3,3 % de los que recibieron placebo. Por tanto, debe realizarse monitoreo regular de la presión arterial durante el tratamiento.

Efectos respiratorios

Se observó una reducción leve y dependiente de la dosis del volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) y la capacidad de difusión pulmonar para monóxido de carbono (DLCO) con fingolimod a partir del primer mes de tratamiento, que se mantuvo estable posteriormente. Fingelia debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedad respiratoria grave, fibrosis pulmonar o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR)

En estudios clínicos y durante el período poscomercialización se han notificado casos raros de SEPR con el medicamento en dosis de 0,5 mg (ver sección «Reacciones adversas»). Los síntomas detectados incluyen aparición repentina de cefalea intensa, náuseas, vómitos, alteraciones mentales, trastornos visuales y convulsiones. Los síntomas del SEPR suelen ser reversibles, pero pueden progresar a accidente cerebrovascular isquémico o hemorragia intracraneal. El retraso en el diagnóstico y tratamiento puede provocar secuelas neurológicas irreversibles. Si se sospecha SEPR, debe suspenderse el medicamento.

Tratamiento previo con inmunodepresores o inmunomoduladores

No se han realizado estudios para evaluar la eficacia y seguridad de Fingelia al cambiar de teriflunomida, dimetilfumarato o alemtuzumab a fingolimod. Al cambiar de otro medicamento modificador de la enfermedad a Fingelia, debe considerarse su semivida y mecanismo de acción para evitar efectos inmunes aditivos y minimizar el riesgo de reactivación de la enfermedad. Se recomienda realizar un hemograma antes de iniciar Fingelia para asegurar que el efecto previo sobre el sistema inmune (es decir, citopenia) ya se ha resuelto.

Interferón beta, acetato de glatiramero o dimetilfumarato

Generalmente, el tratamiento con fingolimod puede iniciarse inmediatamente tras suspender interferón beta, acetato de glatiramero o dimetilfumarato. Para dimetilfumarato, el período de lavado debe ser suficiente para que los valores sanguíneos vuelvan a la normalidad antes de iniciar Fingelia.

Natalizumab o teriflunomida

Debido a la larga semivida de natalizumab, su eliminación generalmente tarda hasta 2-3 meses tras la suspensión.

La teriflunomida también se elimina lentamente del plasma. Sin procedimiento de eliminación acelerada, la depuración de teriflunomida del plasma puede tardar desde varios meses hasta 2 años. Como se indica en la ficha técnica de teriflunomida, se recomienda un procedimiento de eliminación acelerada o, como alternativa, un período de lavado de al menos 3,5 meses.

Debe tenerse precaución con los posibles efectos inmunes concomitantes al cambiar de natalizumab o teriflunomida a Fingelia. Se recomienda una evaluación cuidadosa de los tiempos de inicio del tratamiento en cada caso.

Alemtuzumab

Alemtuzumab tiene un efecto inmunosupresor profundo y prolongado. Dado que la duración real de este efecto es desconocida, no se recomienda iniciar Fingelia tras alemtuzumab, excepto si el beneficio supera claramente los riesgos para el paciente específico.

Debe considerarse cuidadosamente la decisión sobre el uso concomitante de corticosteroides de larga duración.

Uso concomitante de inductores potentes de CYP450

Debe usarse fingolimod con precaución junto con inductores potentes de CYP450. No se recomienda el uso concomitante de hipérico (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Neoplasias

Tumores cutáneos

Se han notificado casos de carcinoma basocelular (CBC) y otros tumores cutáneos, incluyendo melanoma maligno, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi y carcinoma de Merkel, en pacientes que recibieron fingolimod (ver sección «Reacciones adversas»). Se recomienda vigilancia intensificada de lesiones cutáneas y evaluación médica de la piel al inicio del tratamiento y cada 6-12 meses, según la evaluación clínica. Si se detectan lesiones sospechosas, debe derivarse al paciente a un dermatólogo.

Dado el riesgo potencial de crecimiento de tumores malignos, los pacientes que toman fingolimod deben advertirse sobre los riesgos de exposición solar sin protección. A estos pacientes está contraindicada la fototerapia UV-B o la terapia PUVA (fototerapia química).

Linfomas

Se han notificado casos de linfomas de varios tipos en estudios clínicos y durante el uso poscomercialización (ver sección «Reacciones adversas»). Los casos notificados fueron heterogéneos, principalmente linfoma no Hodgkin, incluyendo linfomas de células B y T. Se observaron casos de linfoma cutáneo de células T (micosis fungoide). También se notificó un caso fatal de linfoma de células B positivo para el virus Epstein-Barr (EBV). Si se sospecha linfoma, debe suspenderse el tratamiento.

Lesiones tumefactivas

Se han notificado casos raros de lesiones tumefactivas relacionadas con recaídas de esclerosis múltiple en el período poscomercialización. En recaídas graves, debe realizarse RM para descartar lesiones tumefactivas. El médico debe considerar la suspensión del tratamiento en cada caso, considerando el beneficio y riesgo individual.

Reactivación de la enfermedad (rebote) tras suspender fingolimod

Durante el período poscomercialización, rara vez se observó empeoramiento grave de la enfermedad en algunos pacientes tras suspender fingolimod. Generalmente ocurrió dentro de las 12 semanas tras la suspensión, pero también hasta 24 semanas después. Debe tenerse precaución al suspender el tratamiento con fingolimod. Si se considera necesario suspender fingolimod, debe considerarse el riesgo de recaída de actividad muy alta de la enfermedad. Por tanto, debe vigilarse al paciente por signos y síntomas correspondientes y, si es necesario, iniciar tratamiento adecuado.

Suspensión del tratamiento

Si se decide suspender Fingelia, se requiere un intervalo de 6 semanas sin tratamiento medicamentoso debido a la semivida del medicamento, para eliminar fingolimod de la circulación (ver sección «Farmacocinética»). En la mayoría de los pacientes, el recuento de linfocitos vuelve al rango normal en 1-2 meses tras suspender el tratamiento (ver sección «Farmacodinámica»), aunque en algunos pacientes puede tardar más tiempo. La reanudación del tratamiento durante este período provocará exposición adicional a fingolimod. El uso de inmunosupresores poco después de suspender Fingelia puede provocar efectos aditivos sobre el sistema inmune, por lo que se requiere precaución.

Efecto sobre pruebas serológicas

Dado que fingolimod reduce el número de linfocitos en sangre mediante redistribución a órganos linfoides secundarios, el recuento de linfocitos en sangre periférica no puede usarse para evaluar el estado de subpoblaciones linfocitarias en pacientes que recibieron fingolimod. Para pruebas de laboratorio que usan mononucleares circulantes, se requiere una mayor cantidad de sangre debido a la reducción de linfocitos circulantes.

Pacientes pediátricos

El perfil de seguridad en pacientes pediátricos es similar al de adultos, por lo que las características de uso en adultos también aplican a niños.

Específicamente, al prescribir Fingelia a niños, debe considerarse lo siguiente:

• Seguir las precauciones durante la primera dosis (ver «Bradiarritmia»). Se recomiendan las mismas medidas preventivas al cambiar de dosis diaria de 0,25 mg a 0,5 mg.
• En el estudio pediátrico controlado D2311, se notificaron convulsiones, ansiedad, depresión del estado de ánimo y depresión con mayor frecuencia en pacientes que recibieron fingolimod frente a los que recibieron interferón beta-1a. Se requiere precaución al usar el medicamento en este grupo (ver sección «Reacciones adversas» («Pacientes pediátricos»)).
• Se observó un aumento leve y aislado de bilirrubina en niños que recibieron fingolimod.
• Se recomienda que los pacientes pediátricos completen toda la vacunación según recomendaciones vigentes antes de iniciar Fingelia (ver «Infecciones»).
• Hay datos muy limitados sobre el uso del medicamento en niños de 10 a 12 años con peso corporal < 40 kg o en estadio de Tanner < 2 (ver secciones «Farmacodinámica» y «Reacciones adversas»). El uso en estos subgrupos requiere precaución debido a los datos muy limitados disponibles en estudios clínicos.
• No hay datos sobre la seguridad del uso prolongado en niños.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en mujeres

Debido al riesgo para el feto, fingolimod está contraindicado en mujeres embarazadas y en mujeres en edad fértil que no usen anticoncepción eficaz (ver sección «Contraindicaciones»).

Antes de iniciar Fingelia, las mujeres en edad fértil deben informarse sobre el riesgo grave para el feto y la necesidad de anticoncepción eficaz durante el tratamiento, y deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo.

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 2 meses tras suspender el medicamento. Dado que la eliminación de fingolimod tras suspender el tratamiento dura aproximadamente 2 meses, el riesgo potencial para el feto puede persistir, por lo que debe continuar la anticoncepción durante este período.

Al suspender fingolimod para planificar un embarazo, debe considerarse la posible reactivación de la enfermedad.

Embarazo

Los datos poscomercialización sugieren que en humanos el uso de fingolimod durante el embarazo se asocia con un riesgo doble de malformaciones congénitas mayores en comparación con la población general (2-3 %; EUROCAT).

Las malformaciones más frecuentes notificadas incluyen:

• enfermedades congénitas del corazón, como defectos del tabique auricular y ventricular, tetralogía de Fallot;
• alteraciones renales;
• alteraciones del sistema músculo-esquelético.

No hay datos sobre el efecto de fingolimod sobre el parto y el trabajo de parto.

En estudios en animales se ha demostrado toxicidad reproductiva, incluyendo muerte fetal y malformaciones, como tronco arterial común y defecto del tabique interventricular. Además, el receptor sobre el que actúa fingolimod (receptor de esfingosina-1-fosfato) participa en la formación de vasos durante la embriogénesis.

Por tanto, fingolimod está contraindicado durante el embarazo (ver sección «Contraindicaciones»).

Debe suspenderse fingolimod 2 meses antes de planificar un embarazo.

Si una mujer queda embarazada durante el tratamiento con Fingelia, se recomienda suspender el medicamento.

Debe ofrecerse asesoramiento médico sobre el riesgo de efectos adversos para el feto relacionados con el tratamiento y realizarse ecografía.

Período de lactancia

Fingolimod pasó a la leche de animales lactantes en concentraciones 2-3 veces superiores a las del plasma materno. Debido al riesgo de reacciones adversas graves en lactantes, las mujeres deben suspender la lactancia durante el tratamiento con el medicamento.

Fertilidad

Los datos preclínicos no indican que fingolimod pueda asociarse con un mayor riesgo de reducción de la fertilidad.

Capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Fingolimod no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Sin embargo, puede ocurrir mareo o somnolencia al inicio del tratamiento con fingolimod. Al inicio del tratamiento, se recomienda que los pacientes estén bajo observación durante 6 horas tras la dosis (ver sección «Características de uso»).

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe iniciarse y realizarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la esclerosis múltiple.

Dosificación

La dosis recomendada de fingolimod para adultos es de 1 cápsula de 0,5 mg por vía oral una vez al día. El medicamento Fingelia puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos (véase la sección «Farmacocinética»). Las cápsulas deben tragarse enteras, sin abrir.

Para niños (a partir de 10 años), la dosis recomendada depende del peso corporal:

• para niños con un peso corporal ≤ 40 kg: 1 cápsula de 0,25 mg (si es posible obtener esta dosificación) por vía oral una vez al día;
• para niños con un peso corporal ≥ 40 kg: 1 cápsula de 0,5 mg por vía oral una vez al día.

A los niños que comienzan con cápsulas de 0,25 mg (si es posible obtener esta dosificación) y que posteriormente alcancen un peso corporal estable superior a 40 kg, se les debe cambiar al uso de cápsulas de 0,5 mg.

Al pasar de una dosis diaria de 0,25 mg (si es posible obtener esta dosificación) a una dosis de 0,5 mg, se recomienda repetir el monitoreo de la primera dosis, tal como al inicio del tratamiento.

Se recomienda el monitoreo de la primera dosis, como al inicio del tratamiento, en caso de interrupción del tratamiento:

• durante 1 día o más durante las primeras 2 semanas de tratamiento;
• más de 7 días durante las semanas 3 y 4 del tratamiento;
• más de 2 semanas después de un mes de tratamiento.

Si la interrupción del tratamiento es de menor duración que la indicada anteriormente, el tratamiento debe continuarse con la siguiente dosis (véase la sección «Precauciones de uso»).

Dosificación para grupos especiales de pacientes

Alteraciones de la función renal

El uso de fingolimod en pacientes con esclerosis múltiple y alteraciones de la función renal no se ha estudiado en estudios clínicos básicos. Los resultados de los estudios de farmacología clínica indican que no es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteraciones renales de leve a grave.

Alteraciones de la función hepática

El medicamento Fingelia está contraindicado en pacientes con alteraciones hepáticas graves (Clase C según Child-Pugh) (véase la sección «Contraindicaciones»). Aunque no es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteraciones hepáticas de leve a moderada, se debe iniciar la terapia con precaución en estos pacientes (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»).

Pacientes de edad avanzada

El medicamento Fingelia debe administrarse con precaución a pacientes de 65 años o más, debido a la falta de datos suficientes sobre la seguridad y eficacia de su uso (véase la sección «Farmacocinética»).

Niños

La seguridad y eficacia del uso de fingolimod en niños menores de 10 años no han sido establecidas. No hay datos disponibles.

Existen datos limitados sobre el uso del medicamento en niños de 10 a 12 años de edad (véanse las secciones «Farmacocinética», «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Sobredosis.

Dosis únicas hasta 80 veces superiores a la dosis recomendada (0,5 mg) fueron bien toleradas por voluntarios sanos. Con respecto a la dosis de 40 mg, se informó en 5 de 6 personas de una leve sensación de opresión o malestar en el pecho, clínicamente compatible con una reactividad leve de las vías respiratorias.

El fingolimod puede inducir el desarrollo de bradicardia al inicio del tratamiento. La frecuencia cardíaca generalmente comienza a disminuir dentro de la primera hora tras la primera dosis, y la reducción máxima se observa dentro de las 6 horas. El efecto cronotrópico negativo del fingolimod persiste más allá de las 6 horas y disminuye gradualmente en los días siguientes del tratamiento. Se han notificado casos de conducción auriculoventricular lenta, junto con informes aislados de desarrollo de bloqueo auriculoventricular (AV) completo temporal, que desapareció espontáneamente (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Si ocurre una sobredosis durante la primera administración del medicamento Fingelia, es fundamental realizar una observación del paciente con monitorización electrocardiográfica prolongada, medición horaria de la frecuencia del pulso y de la presión arterial, al menos durante las primeras 6 horas (véase la sección «Precauciones de uso»).

Además, si tras 6 horas la frecuencia cardíaca es < 45 latidos por minuto en adultos, < 55 latidos por minuto en niños a partir de 12 años o < 60 latidos por minuto en niños de 10 a 12 años, o si en el ECG a las 6 horas tras la primera dosis se observa un bloqueo AV de segundo grado o superior, o si el intervalo QTc ≥ 500 ms, el monitoreo debe ampliarse y continuarse al menos durante la noche y hasta la desaparición de los signos detectados. La aparición de un bloqueo AV de tercer grado en cualquier momento también requiere un monitoreo ampliado, incluyendo el monitoreo nocturno.

La diálisis o el intercambio de plasma sanguíneo no eliminan el fingolimod del organismo.

Reacciones adversas.

Resumen breve del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes (frecuencia ≥10 %) durante el uso del medicamento en dosis de 0,5 mg fueron cefalea (24,5 %), aumento de la actividad de las enzimas hepáticas (15,2 %), diarrea (12,6 %), tos (12,3 %), gripe (11,4 %), sinusitis (10,9 %) y dolor de espalda (10,0 %).

Lista de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas en estudios clínicos, así como aquellas conocidas por la experiencia poscomercialización a través de notificaciones espontáneas de casos o publicaciones, se indican a continuación.

Las reacciones adversas se presentan según su frecuencia: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, <1/10); poco frecuentes (≥1/1 000, <1/100); raras (≥1/10 000, <1/1 000); muy raras (<1/10 000); frecuencia desconocida (no puede establecerse con los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Infecciones e infestaciones:

muy frecuentes – infecciones por virus de la gripe, sinusitis;

frecuentes – infecciones por virus del herpes, bronquitis, dermatofitos;

poco frecuentes – neumonía;

frecuencia desconocida – infecciones criptocócicas**, encefalopatía multifocal progresiva (EMP)**.

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos adicionales):

frecuentes – carcinoma basocelular;

poco frecuentes – melanoma maligno****;

raras – linfoma***, carcinoma de células escamosas****;

muy raras – sarcoma de Kaposi****;

frecuencia desconocida – carcinoma de Merkel***.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

frecuentes – linfopenia, leucopenia;

poco frecuentes – trombocitopenia;

frecuencia desconocida – anemia hemolítica autoinmune***, edemas periféricos***.

Trastornos del sistema inmunitario:

frecuencia desconocida – reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupciones cutáneas, urticaria y angioedema de Quincke tras el inicio del tratamiento***.

Trastornos psiquiátricos:

frecuentes – depresión;

poco frecuentes – estado de ánimo deprimido.

Trastornos del sistema nervioso:

muy frecuentes – cefalea;

frecuentes – mareo, migraña;

poco frecuentes – convulsiones;

raras – síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES)*;

frecuencia desconocida – empeoramiento grave de la enfermedad tras la interrupción de fingolimod***.

Trastornos oculares:

frecuentes – visión borrosa;

poco frecuentes – edema macular.

Trastornos cardiacos:

frecuentes – bradicardia, bloqueo AV;

muy raras – inversión de la onda T***.

Trastornos vasculares:

frecuentes – hipertensión arterial.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

muy frecuentes – tos;

frecuentes – disnea.

Trastornos gastrointestinales:

muy frecuentes – diarrea;

poco frecuentes – náuseas***.

Trastornos hepáticos y biliares:

frecuencia desconocida – insuficiencia hepática aguda***.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

frecuentes – eccema, alopecia, prurito.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo:

muy frecuentes – dolor de espalda;

frecuentes – mialgia, artralgia.

Trastornos sistémicos y alteraciones en el lugar de administración:

frecuentes – astenia.

Alteraciones de laboratorio:

muy frecuentes – aumento de la actividad de las enzimas hepáticas (aumento de los niveles de ALT, GGT, AST);

frecuentes – pérdida de peso***, aumento de los niveles de triglicéridos en sangre;

poco frecuentes – disminución del número de neutrófilos.

* La categoría de frecuencia se basa en una exposición estimada de aproximadamente 10 000 pacientes que recibieron fingolimod en todos los estudios clínicos.

** EMP e infecciones criptocócicas, incluyendo casos de meningitis criptocócica, se han observado en la experiencia poscomercialización.

*** Reacciones adversas a partir de notificaciones espontáneas y publicaciones.

**** La categoría de frecuencia y la evaluación del riesgo se basaron en la exposición estimada a fingolimod en dosis de 0,5 mg en más de 24 000 pacientes durante estudios clínicos.

Descripción de reacciones adversas individuales

Infecciones

En estudios clínicos de esclerosis múltiple, la frecuencia general de infecciones (65,1 %) con la dosis de 0,5 mg fue similar a la del placebo. Sin embargo, las infecciones del tracto respiratorio inferior, principalmente bronquitis, así como infecciones por virus del herpes y neumonía, se observaron con mayor frecuencia en pacientes que recibieron fingolimod.

Se han observado varios casos de infección herpética diseminada, incluyendo casos fatales, incluso con la dosis de 0,5 mg.

Durante el período poscomercialización, se han notificado infecciones causadas por microorganismos oportunistas, incluyendo virales (como el virus de la varicela [VZV], el virus JC de John Cunningham [que causa encefalopatía multifocal progresiva], el virus del herpes simple [HSV]), fúngicas (incluyendo levaduras, como la meningitis criptocócica) o bacterianas (especialmente micobacterias atípicas), algunas de las cuales fueron fatales (ver sección «Precauciones de uso»).

Se han notificado casos de infección por el virus del papiloma humano (VPH), incluyendo papiloma, displasia, verrugas y cáncer asociado al VPH, durante el tratamiento con fingolimod en condiciones poscomercialización (ver sección «Precauciones de uso»).

Debido a las propiedades inmunosupresoras de fingolimod, se debe considerar la vacunación contra el VPH antes del inicio del tratamiento con fingolimod, según las recomendaciones de vacunación. Se recomienda realizar exámenes para detección de cáncer, incluyendo la prueba de Papanicolaou, de acuerdo con las normas de atención.

Edema macular

En estudios clínicos de esclerosis múltiple, el edema macular se observó en el 0,45 % de los pacientes que recibieron tratamiento en la dosis recomendada de 0,5 mg y en el 1,1 % de los pacientes que recibieron la dosis máxima de 1,25 mg. La mayoría de los casos ocurrieron durante los primeros 3-4 meses de tratamiento. Algunos pacientes desarrollaron visión borrosa o disminución de la agudeza visual, mientras que en otros fue asintomático y diagnosticado durante exámenes oftalmológicos rutinarios. El edema macular generalmente disminuyó o desapareció espontáneamente tras la interrupción del tratamiento. No se ha evaluado el riesgo de recurrencia tras la reintroducción del medicamento.

El riesgo de edema macular es mayor en pacientes con esclerosis múltiple y antecedentes de uveítis (17 % con uveítis en comparación con 0,6 % sin uveítis). No se ha estudiado el uso de Fingelia en pacientes con esclerosis múltiple y diabetes, una enfermedad asociada con mayor riesgo de edema macular. En estudios de trasplante renal que incluyeron pacientes con diabetes, el tratamiento con fingolimod en dosis de 2,5 mg y 5 mg se asoció con un aumento del doble en la frecuencia de edema macular.

Bradiarritmia

El inicio del tratamiento con fingolimod se asocia con una disminución temporal de la frecuencia cardíaca, así como con posible retraso en la conducción atrioventricular. En estudios clínicos de esclerosis múltiple, la disminución máxima de la frecuencia cardíaca ocurrió a las 6 horas tras el inicio del tratamiento, con una reducción media de 12-13 latidos por minuto con fingolimod 0,5 mg. Frecuencias cardíacas inferiores a 40 lpm en adultos y a 50 lpm en niños fueron raras en pacientes que recibieron fingolimod 0,5 mg. En promedio, la frecuencia cardíaca regresó a los niveles basales en un mes de tratamiento continuo. La bradicardia fue generalmente asintomática, aunque algunos pacientes presentaron síntomas leves o moderados, incluyendo hipotensión arterial, mareo, debilidad y/o palpitaciones, que desaparecieron en las primeras 24 horas tras el inicio del tratamiento (ver secciones «Farmacodinamia» y «Precauciones de uso»).

En estudios clínicos de esclerosis múltiple, el bloqueo AV de primer grado (intervalo PR prolongado en el ECG) ocurrió tras el inicio del tratamiento en el 4,7 % de los pacientes tratados con fingolimod 0,5 mg, en el 2,8 % con interferón beta-1a intramuscular y en el 1,6 % con placebo. El bloqueo AV de segundo grado se observó en menos del 0,2 % de los pacientes con fingolimod 0,5 mg. Según datos poscomercialización, se han observado casos aislados de bloqueo AV completo temporal, que resolvió espontáneamente a las 6 horas tras la primera dosis de fingolimod. Los pacientes se recuperaron sin tratamiento sintomático. Las alteraciones de la conducción observadas en estudios clínicos y en la vigilancia poscomercialización fueron principalmente transitorias, asintomáticas y resolvieron en las primeras 24 horas tras el inicio del tratamiento. Aunque la mayoría de los pacientes no requirieron intervención médica, un paciente que recibió fingolimod 0,5 mg requirió isoproterenol por bloqueo AV de segundo grado tipo Mobitz I asintomático.

Durante la vigilancia poscomercialización, se han notificado eventos tardíos aislados en las primeras 24 horas tras la primera dosis, incluyendo asistolía temporal y un caso fatal de causa desconocida. En estos casos, se usaron también medicamentos concomitantes y/o los pacientes tenían otras enfermedades. La relación entre estos eventos y el uso de fingolimod no está establecida.

Presión arterial

En estudios clínicos de esclerosis múltiple, el uso de fingolimod 0,5 mg se asoció con un ligero aumento de aproximadamente 3 mmHg en la presión arterial sistólica media y de 1 mmHg en la diastólica, observado aproximadamente un mes tras el inicio del tratamiento. Este aumento se mantuvo durante el tratamiento continuo. La hipertensión arterial se observó en el 6,5 % de los pacientes que recibieron fingolimod 0,5 mg y en el 3,3 % de los que recibieron placebo. Durante la vigilancia poscomercialización, se notificaron casos de hipertensión arterial durante el primer mes tras el inicio del tratamiento y el primer día de tratamiento, que podrían requerir tratamiento con antihipertensivos o la interrupción de fingolimod (ver también sección «Precauciones de uso»).

Función hepática

Se han notificado aumentos en los niveles de enzimas hepáticas en pacientes con esclerosis múltiple que recibieron fingolimod. En estudios clínicos de esclerosis múltiple, el 8,0 % y el 1,8 % de los pacientes que recibieron fingolimod 0,5 mg presentaron un aumento asintomático del nivel sérico de ALT superior a 3 veces y 5 veces, respectivamente, respecto al valor normal de referencia. En algunos casos se observó una recurrencia del aumento de transaminasas hepáticas tras la reintroducción del tratamiento, confirmando la relación con el medicamento. En estudios clínicos, el aumento de transaminasas ocurrió en cualquier momento durante el tratamiento, aunque en la mayoría de los casos fue durante los primeros 12 meses. El nivel de ALT regresó a la normalidad aproximadamente en 2 meses tras la interrupción del tratamiento. En un pequeño número de pacientes (N=10 para 1,25 mg, N=2 para 0,5 mg) con aumento de ALT superior a 5 veces el valor normal de referencia que continuaron el tratamiento con fingolimod, el nivel de ALT regresó a la normalidad en aproximadamente 5 meses (ver también sección «Precauciones de uso» («Lesión hepática»)).

Trastornos del sistema nervioso

En estudios clínicos se observaron casos raros de trastornos del sistema nervioso en pacientes tratados con fingolimod en dosis altas (1,25 mg o 5,0 mg), incluyendo accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico y trastornos neurológicos atípicos, como síntomas similares a la encefalomielitis diseminada aguda (ADEM).

Se han notificado casos de convulsiones, incluyendo estado epiléptico, con el uso de fingolimod en estudios clínicos y en condiciones poscomercialización.

Reacciones vasculares

En pacientes que recibieron Fingelia en dosis más altas (1,25 mg), se observó raramente el desarrollo de enfermedad arterial periférica oclusiva.

Sistema respiratorio

Se observaron disminuciones leves y dependientes de la dosis en el volumen espiratorio forzado (FEV1) y en la capacidad de difusión pulmonar para monóxido de carbono (DLCO) durante el primer mes de tratamiento con fingolimod, que se mantuvieron estables posteriormente. A los 24 meses de tratamiento, la disminución porcentual respecto al valor inicial previsto de FEV1 fue del 2,7 % en pacientes que recibieron fingolimod 0,5 mg y del 1,2 % en los que recibieron placebo; la diferencia fue que este fenómeno desapareció tras la interrupción del tratamiento. En cuanto al DLCO, la disminución a los 24 meses fue del 3,3 % en pacientes que recibieron fingolimod 0,5 mg y del 2,7 % en los que recibieron placebo.

Linomas

Se han observado casos de linfomas de diversos tipos en estudios clínicos y en el uso poscomercialización, incluyendo un caso fatal de linfoma B positivo para el virus de Epstein-Barr (EBV). En estudios clínicos, la probabilidad de desarrollar linfoma (B y T) fue mayor que la esperada en la población general.

En estudios poscomercialización también se han notificado casos de linfoma T (micosis fungoide) (ver también sección «Precauciones de uso» («Linomas»)).

Síndrome hemofagocítico

Se han notificado casos muy raros de síndrome hemofagocítico (HPS) con desenlace fatal en pacientes que recibieron fingolimod y desarrollaron infección. El HPS es una enfermedad rara descrita en relación con infecciones, inmunosupresión y diversas enfermedades autoinmunes.

Pacientes pediátricos

En el estudio pediátrico controlado D2311, el perfil de seguridad en niños de 10 a 18 años que recibieron 0,25 mg o 0,5 mg de fingolimod diariamente fue generalmente similar al de adultos. Sin embargo, se observó un mayor número de trastornos neurológicos y psiquiátricos. El uso del medicamento en este subgrupo requiere precaución debido a los datos clínicos muy limitados.

En el estudio pediátrico, se registraron convulsiones en el 5,6 % de los pacientes que recibieron fingolimod y en el 0,9 % de los que recibieron interferón beta-1a.

Se sabe que la depresión y la ansiedad ocurren con mayor frecuencia en pacientes con esclerosis múltiple. También se han notificado casos de depresión y ansiedad en niños que recibieron fingolimod.

Se ha observado un leve aumento aislado de bilirrubina en niños que tomaron fingolimod.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con la vigilancia del balance beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier reacción adversa sospechosa a través de los sistemas nacionales de notificación de reacciones adversas.

Periodo de validez. 2 años desde la fecha de fabricación del producto a granel.

Condiciones de conservación.

No requiere condiciones especiales de conservación. Mantener en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase. 14 cápsulas por blíster, 2 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. S.A. «Farmak»

(empaquetado secundario, control de calidad, liberación del lote del producto a granel fabricado por: Farmathen International S.A., Grecia o Farmathen S.A., Grecia).

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Ucrania, 04080, Kiev, calle Kirilovskaia, 74.