Fingelia

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE FINGELIA

Composizione:

Principio attivo: fingolimod;

1 capsula dura contiene cloridrato di fingolimod 0,56 mg, equivalente a fingolimod 0,5 mg;

Eccipienti: fosfato tricalcico 250, fosfato tricalcico 500, acido stearico 50;

composizione della capsula: gelatina, biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172);

Composizione dell'inchiostro: inchiostro nero (gommaguccia, ossido di ferro nero (E 172)).

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Proprietà fisico-chimiche principali: capsula rigida in gelatina con cappuccio giallo opaco e corpo bianco opaco; con la stampa «0,5 mg» sul cappuccio con inchiostro nero.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Immunosoppressori. Immunosoppressori selettivi. Codice ATC L04A A27.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Fingelia è un modulatore dei recettori della sfingosina-1-fosfato (S1P). Fingelia viene metabolizzato dalla sfingosina chinasi al suo metabolita attivo, il fingolimod fosfato. Il fingolimod fosfato si lega ai recettori S1P di tipo 1 presenti sui linfociti a concentrazioni nanomolari basse. Attraversa facilmente la barriera emato-encefalica per legarsi ai recettori S1P di tipo 1 localizzati sulle cellule nervose del sistema nervoso centrale (SNC). Agendo come antagonista funzionale dei recettori S1P sui linfociti, il fingolimod fosfato blocca la capacità dei linfociti di uscire dai linfonodi, causando un ridistribuzione piuttosto che un'esaurimento dei linfociti. Studi sugli animali hanno dimostrato che tale ridistribuzione riduce il passaggio nel SNC di cellule linfocitarie patogene, inclusi i linfociti pro-infiammatori Th17, che potrebbero partecipare all'infiammazione nervosa e al danno del tessuto nervoso. Studi sugli animali ed esperimenti in vitro indicano che il fingolimod può anche agire attraverso l'interazione con i recettori S1P sulle cellule nervose.

Effetti farmacodinamici

Entro 4-6 ore dalla prima dose di fingolimod 0,5 mg, il numero di linfociti nel sangue periferico si riduce a circa il 75% del valore iniziale. Con l'assunzione quotidiana continua, il numero di linfociti continua a diminuire per un periodo di due settimane, raggiungendo un livello minimo di circa 500 cellule/µl o circa il 30% del valore iniziale. L'18% dei pazienti ha raggiunto un valore minimo inferiore a 200 cellule/µl almeno una volta. Il livello basso di linfociti si mantiene con l'assunzione quotidiana continua. La maggior parte dei linfociti T e B attraversa regolarmente gli organi linfoidi e queste cellule sono principalmente soggette all'effetto del fingolimod. Circa il 15-20% dei linfociti T ha un fenotipo di cellule della memoria effettore, importante per il controllo del sistema immunitario periferico. Poiché questo sottogruppo di linfociti di solito non attraversa regolarmente gli organi linfoidi, non è soggetto all'effetto del fingolimod. Un aumento del numero di linfociti periferici si osserva entro pochi giorni dall'interruzione del trattamento con fingolimod, con il ritorno ai livelli normali entro 1-2 mesi. L'uso continuo di fingolimod determina una lieve riduzione del numero di neutrofili, a circa l'80% del valore iniziale. I monociti non sono influenzati dal fingolimod.

Fingelia provoca una riduzione temporanea della frequenza cardiaca e un ritardo nella conduzione atrioventricolare all'inizio del trattamento (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Effetti indesiderati»). La massima riduzione della frequenza cardiaca si osserva entro le prime 6 ore dopo l'assunzione della dose, con il 70% dell'effetto cronotropo negativo raggiunto nel primo giorno. Con la prosecuzione del trattamento, la frequenza cardiaca ritorna ai livelli iniziali entro un mese. La riduzione della frequenza cardiaca indotta da fingolimod può essere corretta con l'atropina o l'isoprenalina. È stato inoltre dimostrato un moderato effetto cronotropo positivo del salmeterolo con somministrazione inalatoria. All'inizio del trattamento con fingolimod si osserva un aumento della frequenza di extrasistoli atriali, ma non si registra un aumento della fibrillazione/flutter, delle aritmie ventricolari o dell'ectopia. Il trattamento con fingolimod non è associato a riduzione della gittata cardiaca. Le risposte autonome del cuore, inclusa la variabilità circadiana della frequenza cardiaca e la risposta all'esercizio fisico, non sono alterate dal trattamento con fingolimod.

S1P4 può contribuire parzialmente all'effetto, ma non è il recettore principale responsabile dell'esaurimento del tessuto linfoido. Il meccanismo dello sviluppo della bradicardia e della costrizione vascolare è stato studiato in vitro nei criceti e nell'aorta isolata del coniglio e nell'arteria coronarica. Si è concluso che la bradicardia può essere mediata dall'attivazione del canale del potassio rettificante interno o del canale K+ rettificante interno attivato dalla proteina G (IKACh/GIRK), mentre la costrizione vascolare è probabilmente mediata da un meccanismo dipendente dalla Rho-chinasi e dal calcio.

Il trattamento con fingolimod, con una o più dosi di 0,5 mg e 1,25 mg per due settimane, non è associato a un aumento significativo della resistenza delle vie aeree, misurata in base al volume espiratorio forzato (FEV1) e alla velocità espiratoria forzata (FEF) al livello del 27-75%. Tuttavia, una singola dose di fingolimod ≥ 5 mg (10 volte superiore alla dose raccomandata) è associata a un aumento dose-dipendente della resistenza delle vie aeree. L'assunzione ripetuta di fingolimod alle dosi di 0,5 mg, 1,25 mg o 5 mg non è associata a alterazioni dell'ossigenazione o a ipossia durante l'esercizio fisico, né a un aumento della sensibilità delle vie aeree al metacolina. Le persone che assumono fingolimod mostrano una normale risposta broncodilatatrice agli agonisti beta inalatori.

Farmacocinetica.

I dati farmacocinetici sono stati ottenuti in volontari sani, pazienti con trapianto renale e pazienti con sclerosi multipla.

Il metabolita farmacologicamente attivo è il fingolimod fosfato.

Assorbimento

L'assorbimento del fingolimod è lento (Tmax – 12-16 ore) ed esteso (>85%). La biodisponibilità assoluta prevista dopo somministrazione orale è del 93% (intervallo di confidenza al 95% (IC): 79-111%). Le concentrazioni stazionarie nel sangue si raggiungono entro 1-2 mesi dopo somministrazione una volta al giorno e sono circa 10 volte superiori rispetto a quelle dopo la prima dose.

L'assunzione di cibo non influenza la concentrazione massima (Cmax) né l'esposizione (AUC) del fingolimod. La Cmax del fingolimod fosfato è leggermente aumentata (del 34%), mentre l'AUC non cambia; pertanto, il fingolimod può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Distribuzione

Il fingolimod si distribuisce intensamente negli eritrociti, con una frazione cellulare nel sangue pari all'86%. Il fingolimod fosfato ha un indice di captazione cellulare ematico inferiore a < 17%. Il fingolimod e il fingolimod fosfato si legano attivamente alle proteine (> 99%).

Il fingolimod si distribuisce ampiamente nei tessuti corporei, con un volume di distribuzione di circa 1200 ± 260 litri. Uno studio condotto su quattro volontari sani che hanno ricevuto una dose endovenosa singola di un analogo del fingolimod marcato con iodio radioattivo ha mostrato che il fingolimod raggiunge il cervello. In 13 pazienti di sesso maschile con sclerosi multipla che hanno ricevuto fingolimod 0,5 mg al giorno in uno studio, la quantità media di fingolimod (e fingolimod fosfato) nell'eiaculato allo stato stazionario era circa 10.000 volte inferiore alla dose assunta (0,5 mg).

Biotrasformazione

La biotrasformazione del fingolimod nell'uomo avviene attraverso una fosforilazione stereoselettiva inversa al (S)-enantiomero farmacologicamente attivo del fingolimod fosfato. Il fingolimod viene eliminato attraverso biotrasformazione ossidativa, catalizzata principalmente dal CYP4F2 e possibilmente da altri isoenzimi, e successivo catabolismo simile a quello degli acidi grassi, a metaboliti inattivi. È stato osservato anche la formazione di analoghi ceramidici non polari del fingolimod farmacologicamente inattivi. L'enzima principale coinvolto nel metabolismo del fingolimod è parzialmente definito: potrebbe trattarsi di CYP4F2 o CYP3A4.

Dopo somministrazione orale singola di [14C]fingolimod, i principali componenti legati al fingolimod nel sangue, determinati in base alla loro quota nell'AUC dei componenti totali radioattivi entro 34 giorni dall'assunzione della dose, sono il fingolimod (23%), il fingolimod fosfato (10%) e i metaboliti inattivi (metabolita M3 dell'acido carbossilico (8%), metabolita ceramide M29 (9%) e metabolita ceramide M30 (7%)).

Eliminazione

La clearance plasmatica del fingolimod è di 6,3±2,3 l/ora e la semivita terminale media apparente (T½) è di 6-9 giorni. I livelli di fingolimod e fingolimod fosfato diminuiscono in modo simile nella fase terminale, portando a una semivita simile.

Dopo somministrazione orale, circa l'81% della dose viene lentamente eliminato nelle urine sotto forma di metaboliti inattivi. Il fingolimod e il fingolimod fosfato non vengono escreti in forma integra nelle urine, ma sono i principali componenti nelle feci, dove ciascuno rappresenta meno del 2,5% della dose. Entro 34 giorni viene eliminato l'89% della dose assunta.

Linearità

La concentrazione di fingolimod e fingolimod fosfato aumenta quasi proporzionalmente alla dose dopo somministrazione ripetuta di 0,5 mg e 1,25 mg una volta al giorno.

Caratteristiche in gruppi specifici di pazienti

Sesso, origine etnica e alterazioni della funzionalità renale

La farmacocinetica del fingolimod e del fingolimod fosfato non differisce tra uomini e donne, tra pazienti di diversa origine etnica e tra pazienti con alterazioni della funzionalità renale da lieve a grave.

Alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica lieve, moderata o grave (classi A, B e C di Child-Pugh) non sono state osservate variazioni della Cmax del fingolimod, ma l'AUC è aumentata rispettivamente del 12%, 44% e 103%. Nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C di Child-Pugh), la Cmax del fingolimod fosfato era ridotta del 22%, mentre l'AUC non è risultata significativamente alterata. La farmacocinetica del fingolimod fosfato non è stata valutata nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata. Il periodo di semivita apparente del fingolimod rimane invariato nei pazienti con insufficienza epatica lieve, ma si allunga di circa il 50% nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave.

Fingelia non deve essere utilizzato nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C di Child-Pugh). Questo medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica da lieve a moderata (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pazienti anziani

L'esperienza clinica e i dati farmacocinetici nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni sono limitati; pertanto, Fingelia deve essere usato con cautela in questa fascia di età.

Pediatrici

Nei pazienti pediatrici (dai 10 anni di età), la concentrazione di fingolimod fosfato aumenta proporzionalmente alla dose nell'intervallo 0,25-0,5 mg.

La concentrazione di fingolimod fosfato allo stato stazionario è circa il 25% inferiore nei bambini (dai 10 anni) dopo somministrazione giornaliera di 0,25 mg o 0,5 mg di fingolimod, rispetto ai pazienti adulti che ricevono 0,5 mg di fingolimod una volta al giorno.

Non sono disponibili dati sull'uso del medicinale nei bambini al di sotto dei 10 anni di età.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni

Il medicinale Fingelia è indicato come monoterapia modificante la malattia in adulti e bambini a partire dai 10 anni di età con forma ricorrente-remittente altamente attiva di sclerosi multipla, nei seguenti gruppi di pazienti:

• Pazienti con elevata attività della malattia

Questo gruppo comprende pazienti in cui un trattamento completo e adeguato (almeno un anno) con almeno un farmaco modificante la malattia (eccezioni e informazioni sul periodo di washout sono riportate nelle sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Precauzioni per l’uso») non ha mostrato efficacia terapeutica.

• Pazienti con forma ricorrente-remittente grave e rapidamente progressiva

Presenza di due o più riacutizzazioni invalidanti nell’arco di un anno oppure riscontro in risonanza magnetica (RM) cerebrale di una o più lesioni con enhancement al gadolinio o aumento del numero di lesioni iperintense in T2 rispetto alla precedente RM.

Controindicazioni

Sindrome da immunodeficienza.

Controindicato nei pazienti con rischio aumentato di infezioni opportunistiche, inclusi pazienti con immunosoppressione (compresi pazienti in trattamento immunosoppressivo o con immunosoppressione preesistente al trattamento).

Infezioni gravi acute, infezioni croniche attive (epatiti, tubercolosi).

Controindicato nei pazienti con neoplasie.

Controindicato nei pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica (classe C secondo Child-Pugh).

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Infarto miocardico verificatosi negli ultimi 6 mesi.

Angina instabile.

Ictus. Attacco ischemico transitorio (TIA).

Insufficienza cardiaca scompensata che richiede ospedalizzazione.

Insufficienza cardiaca di classe III/IV secondo la classificazione della New York Heart Association.

Aritmia cardiaca grave che richiede l’uso concomitante di antiaritmici di classe Ia o classe III.

Blocco atrioventricolare di secondo grado tipo Mobitz II o blocco atrioventricolare di terzo grado, attuali o pregressi.

Sindrome del nodo del seno (se il paziente non è portatore di un pacemaker funzionante). Intervallo QTc basale ≥ 500 ms.

Controindicato in donne in stato di gravidanza e in donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi altamente efficaci.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Trattamento antineoplastico, immunosoppressivo o immunomodulante

L’uso concomitante di medicinali antineoplastici, immunosoppressivi o immunomodulanti deve essere effettuato con cautela a causa del rischio di effetto additivo sul sistema immunitario (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni per l’uso»).

Occorre inoltre prestare cautela nel passaggio da terapie con farmaci a lunga durata d’azione che agiscono sul sistema immunitario, come natalizumab o mitoxantrone (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»). Negli studi clinici sulla sclerosi multipla, il trattamento concomitante di breve durata con corticosteroidi per le ricadute non è stato associato a un aumento della frequenza di infezioni.

Vaccinazione

La vaccinazione può essere meno efficace durante il trattamento con Fingelia e nei 2 mesi successivi alla sospensione della terapia. L’uso di vaccini vivi attenuati può comportare un rischio di infezioni e pertanto non è raccomandato (vedi sezioni «Precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

Medicinali che inducono bradicardia

Sono stati studiati trattamenti concomitanti di fingolimod con medicinali che riducono la frequenza cardiaca, come atenololo e diltiazem. Negli studi di interazione condotti su volontari sani, l’associazione di fingolimod con atenololo ha determinato una riduzione addizionale della frequenza cardiaca del 15% all’inizio del trattamento con fingolimod; tale effetto non è stato osservato con diltiazem. È controindicato l’uso del medicinale in pazienti che assumono beta-bloccanti o altri medicinali che possono ridurre la frequenza cardiaca, come antiaritmici di classe Ia e III, bloccanti dei canali del calcio (verapamil o diltiazem), ivabradina, digossina, inibitori della colinesterasi o pilocarpina, a causa dell’effetto additivo sulla frequenza cardiaca (vedi sezioni «Precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

Se si prevede un trattamento combinato con Fingelia, si raccomanda di consultare un cardiologo per valutare la possibilità di passare a medicinali che non riducano la frequenza cardiaca o per predisporre un adeguato monitoraggio all’inizio del trattamento. Si raccomanda di effettuare un monitoraggio di almeno una notte se non è possibile sospendere il medicinale che riduce la frequenza cardiaca.

L’amministrazione di una singola dose di fingolimod insieme a isoprenalina o atropina non ha modificato l’effetto del farmaco. Inoltre, l’associazione di atenololo, diltiazem e fingolimod non ha alterato la farmacocinetica di quest’ultimo.

Influenza farmacocinetica di altri medicinali su fingolimod

Fingolimod è metabolizzato principalmente tramite CYP4F2. Altri enzimi, come CYP3A4, possono partecipare al suo metabolismo, specialmente in caso di marcata induzione di CYP3A4. Non si prevede un’influenza significativa da parte di potenti inibitori delle proteine di trasporto sulla distribuzione di fingolimod. L’assunzione concomitante di fingolimod con chetocanazolo ha determinato un aumento dell’AUC di fingolimod e del suo metabolita fosfato di 1,7 volte, a causa dell’inibizione di CYP4F2. Occorre prestare cautela quando si prescrive fingolimod in associazione con medicinali che possono inibire l’attività di CYP3A4 (inibitori della proteasi, antimicotici azolici, alcuni macrolidi come claritromicina o telitromicina).

L’assunzione concomitante di carbamazepina (600 mg due volte al giorno a regime stazionario) e una dose singola di fingolimod 2 mg ha ridotto l’AUC di fingolimod e del suo metabolita di circa il 40%. Altri potenti induttori dell’enzima CYP3A4, come rifampicina, fenobarbital, fenitoina, efavirenz e erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), possono ridurre l’AUC di fingolimod e del suo metabolita almeno in misura analoga. Poiché ciò potrebbe influire potenzialmente sull’efficacia, l’uso concomitante di questi medicinali deve essere prescritto con cautela. L’uso concomitante di erba di San Giovanni non è raccomandato (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

La farmacocinetica suggerisce che fluoxetina, paroxetina (potenti inibitori di CYP2D6) e carbamazepina (potente inibitore enzimatico) non abbiano un’influenza significativa su fingolimod e fingolimod fosfato. Inoltre, le seguenti sostanze non hanno mostrato un’influenza clinicamente rilevante su fingolimod e fingolimod fosfato: baclofen, gabapentin, ossibutinina, amantadina, modafinil, amitriptilina, pregabalin, corticosteroidi e contraccettivi orali.

Influenza sui test di laboratorio

Poiché fingolimod riduce il numero di linfociti circolanti tramite il loro ri-distribuzione negli organi linfoidi secondari, il conteggio dei linfociti nel sangue periferico non può essere utilizzato per valutare lo stato dei linfociti.

Gli esami di laboratorio sui monociti circolanti richiedono un volume ematico maggiore a causa della riduzione del numero di linfociti circolanti.

Interazioni farmacocinetiche di fingolimod con altre sostanze

È improbabile che fingolimod interagisca con medicinali metabolizzati principalmente dagli enzimi CYP450 o substrati dei principali trasportatori proteici.

L’assunzione concomitante di fingolimod con ciclosporina non ha mostrato variazioni nell’esposizione a ciclosporina o a fingolimod. Pertanto, non si prevede che fingolimod influenzi la farmacocinetica di medicinali substrati dell’isoenzima CYP3A4. L’assunzione concomitante di fingolimod con contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel) non ha mostrato variazioni nell’esposizione ai contraccettivi orali. Non sono stati condotti studi di interazione con contraccettivi orali contenenti altri progestinici, ma non si prevede che fingolimod influenzi la loro esposizione.

Caratteristiche particolari di impiego.

Bradiaritmia

L'inizio del trattamento con fingolimod è associato a un temporaneo abbassamento della frequenza cardiaca e può essere correlato a un rallentamento della conduzione atrioventricolare. Sono stati riportati singoli casi di blocco atrioventricolare (AV) completo transitorio che si risolve spontaneamente (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Reazioni avverse»).

Dopo la somministrazione della prima dose, la riduzione della frequenza cardiaca inizia entro 1 ora e raggiunge il massimo dopo circa 6 ore. Questo effetto persiste per diversi giorni successivi, anche se i sintomi sono generalmente meno intensi e si risolvono nel corso di alcune settimane. Con il proseguimento del trattamento, la frequenza cardiaca torna mediamente ai livelli iniziali entro 1 mese, anche se in alcuni pazienti può non tornare ai livelli iniziali entro il primo mese. Le alterazioni patologiche della conduzione sono state generalmente transitorie e asintomatiche, non richiedevano trattamento e si risolvevano entro le prime 24 ore con il proseguimento della terapia. In caso di necessità di ridurre la bradicardia indotta dal fingolimod, si può somministrare atropina o isoprenalina per via parenterale.

Prima della somministrazione del medicinale e alla fine del periodo di 6 ore successivo all'assunzione della prima dose, tutti i pazienti devono sottoporsi a un elettrocardiogramma (ECG) e alla misurazione della pressione arteriosa (PA). Si raccomanda il monitoraggio di tutti i pazienti con misurazione oraria della frequenza del polso e della PA per 6 ore al fine di rilevare eventuali sintomi di bradicardia. È raccomandato un monitoraggio ECG prolungato (in tempo reale) durante questo periodo di 6 ore.

Le stesse precauzioni previste per la prima dose sono raccomandate quando i pazienti passano dalla dose di 0,25 mg alla dose giornaliera di 0,5 mg.

In caso di comparsa di sintomi di bradiaritmia post-dose, se necessario, si deve somministrare un trattamento adeguato e continuare il monitoraggio del paziente fino alla scomparsa dei sintomi. Se durante il periodo di osservazione dopo la prima assunzione del medicinale è necessario un intervento farmacologico, si raccomanda il monitoraggio notturno in un ambiente medico e un ulteriore monitoraggio dopo la seconda assunzione del medicinale Fingelia.

Se alla sesta ora la frequenza cardiaca è la più bassa dall'inizio della somministrazione della prima dose (l'effetto farmacodinamico massimo sul cuore potrebbe non essersi ancora manifestato), il monitoraggio deve essere prolungato per almeno altre 2 ore e fino a quando la frequenza cardiaca non aumenta nuovamente. Inoltre, se dopo 6 ore la frequenza cardiaca è < 45 battiti al minuto negli adulti, < 55 battiti al minuto nei bambini di età pari o superiore a 12 anni o < 60 battiti al minuto nei bambini di età compresa tra 10 e 12 anni, oppure se l'ECG mostra l'insorgenza di un blocco AV di secondo grado o superiore, o un intervallo QTc ≥ 500 ms, si raccomanda un monitoraggio esteso (almeno notturno) fino alla scomparsa dei segni. L'insorgenza in qualsiasi momento di un blocco AV di III grado richiede anch'esso un monitoraggio esteso (almeno notturno).

L'effetto del medicinale sulla frequenza cardiaca e sulla conduzione atrioventricolare può ripresentarsi al ripristino del trattamento con fingolimod e dipende dalla durata dell'interruzione e dal tempo trascorso dall'inizio della terapia. Il monitoraggio della prima dose, come all'inizio del trattamento, è raccomandato in caso di interruzione della terapia (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Sono stati riportati molto raramente casi di inversione dell'onda T in pazienti adulti in trattamento con fingolimod. In caso di inversione dell'onda T, il medico deve accertarsi dell'assenza di segni o sintomi associati di ischemia miocardica. In caso di sospetto di ischemia miocardica, si raccomanda di consultare un cardiologo.

A causa del rischio di gravi aritmie cardiache o di bradicardia marcata, il medicinale Fingelia è controindicato nei pazienti con blocco seno-atriale, bradicardia sintomatica o episodi ricorrenti di perdita di coscienza in anamnesi, arresto cardiaco in anamnesi, allungamento significativo dell'intervallo QT (QTc > 470 ms (donne adulte), QTc > 460 ms (bambine) o > 450 ms (uomini adulti e bambini)), ipertensione non controllata o grave apnea notturna (vedere anche la sezione «Controindicazioni»).

L'uso del medicinale Fingelia in questi pazienti deve essere considerato solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale.

Prima dell'inizio del trattamento si raccomanda di ottenere una consulenza cardiologica riguardo al monitoraggio appropriato e di effettuare un monitoraggio esteso, almeno notturno (vedere anche la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Non sono stati studiati studi clinici sull'uso di fingolimod in pazienti con aritmie che richiedono trattamento con antiaritmici di classe Ia (come chinidina, disopiramide) o di classe III (come amiodarone, sotalolo). Gli antiaritmici di classe Ia e III sono associati a casi di tachicardia torsione de pointes in pazienti con bradicardia (vedere la sezione «Controindicazioni»).

L'esperienza con l'uso del medicinale Fingelia in pazienti in terapia concomitante con beta-bloccanti, bloccanti dei canali del calcio che riducono la frequenza cardiaca (come verapamil o diltiazem) o altri medicinali che riducono la frequenza cardiaca (come ivabradina, digossina, agenti anticolinesterasici o pilocarpina) è limitata. Poiché all'inizio del trattamento con fingolimod si osserva anche una riduzione della frequenza cardiaca (vedere la sezione «Reazioni avverse» («Bradiaritmia»)), l'uso concomitante di questi medicinali all'inizio del trattamento con Fingelia può essere associato allo sviluppo di bradicardia grave e di blocco cardiaco. A causa del possibile effetto additivo sulla frequenza cardiaca, il medicinale Fingelia non deve essere generalmente somministrato a pazienti in terapia concomitante con questi medicinali (vedere anche la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L'uso del medicinale Fingelia in questi pazienti è possibile solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale. In caso di prescrizione del medicinale Fingelia, si raccomanda di ottenere una consulenza cardiologica per la conversione del paziente a terapie che non riducono la frequenza cardiaca. Se non è possibile interrompere il trattamento con medicinali che riducono la frequenza cardiaca, si raccomanda di ottenere una consulenza cardiologica sul monitoraggio appropriato della prima dose e di effettuare un monitoraggio esteso, almeno notturno (vedere anche la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Allungamento dell'intervallo QT

In uno studio approfondito sull'effetto del fingolimod alle dosi di 1,25 mg o 2,5 mg sull'intervallo QT allo stato stazionario, quando era ancora presente l'effetto cronotropo negativo del fingolimod, l'uso di questo medicinale ha causato un allungamento dell'intervallo QTc con un limite superiore dell'intervallo di confidenza al 90% ≤ 13,0 ms.

Non esiste una relazione dose-dipendente o esposizione-risposta per l'allungamento dell'intervallo QTc con fingolimod. Non sono stati osservati segnali di aumento della frequenza di deviazioni nell'intervallo QTc, sia in termini di variazione assoluta che rispetto al valore basale, in relazione all'uso di fingolimod.

Il significato clinico di questi dati è sconosciuto. Negli studi clinici su pazienti con sclerosi multipla non è stata osservata un'azione clinicamente rilevante del medicinale sull'allungamento dell'intervallo QTc, ma i pazienti con rischio aumentato di allungamento dell'intervallo QT non sono stati inclusi negli studi clinici.

Ai pazienti con fattori di rischio rilevanti, ad esempio ipokaliemia o allungamento congenito dell'intervallo QT, si raccomanda di evitare l'uso di medicinali che possono causare un allungamento dell'intervallo QTc.

Immunosoppressione

Il fingolimod esercita un effetto immunosoppressivo che aumenta il rischio di infezioni, comprese quelle opportunistiche, potenzialmente letali, e aumenta il rischio di sviluppare linfomi e altri tumori maligni, in particolare della pelle. I medici devono monitorare attentamente i pazienti, specialmente quelli con malattie concomitanti o fattori di rischio noti, come una precedente terapia immunosoppressiva. In caso di sospetto di tale rischio, il medico deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento in ogni singolo caso (vedere anche le sezioni «Caratteristiche particolari di impiego» («Infezioni e neoplasie cutanee») e «Reazioni avverse» («Linfoma»)).

Infezioni

L'effetto farmacodinamico principale del fingolimod è una riduzione dose-dipendente del numero di linfociti nel sangue periferico fino al 20-30% dei valori iniziali. Ciò si verifica a causa della sequestrazione reversibile dei linfociti nei tessuti linfoidi (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Prima dell'inizio del trattamento con Fingelia devono essere disponibili i risultati dell'ultimo emocromo completo (cioè effettuato negli ultimi 6 mesi o dopo l'interruzione del precedente ciclo di terapia). Si raccomanda di eseguire periodicamente un emocromo completo durante il trattamento, al terzo mese di terapia e almeno annualmente in seguito, nonché in caso di comparsa di segni di infezione. Se viene confermato un conteggio assoluto di linfociti < 0,2 × 10⁹/l, il trattamento deve essere temporaneamente interrotto fino alla normalizzazione del valore, poiché negli studi clinici il trattamento con fingolimod è stato temporaneamente interrotto in pazienti con un conteggio assoluto di linfociti < 0,2 × 10⁹/l.

Il trattamento con fingolimod non deve essere iniziato in pazienti con infezione acuta in fase attiva fino al termine di questa.

L'effetto del medicinale Fingelia sul sistema immunitario può aumentare il rischio di sviluppare infezioni, comprese quelle opportunistiche (vedere la sezione «Reazioni avverse»). Pertanto, si devono utilizzare metodi efficaci di diagnosi e trattamento per i pazienti che sviluppano sintomi di infezione durante il trattamento. Nella valutazione di un paziente con sospetto di infezione potenzialmente grave, si deve considerare la possibilità di consultare un medico esperto nel trattamento di tali infezioni. Durante il periodo di trattamento con Fingelia, i pazienti devono essere informati della necessità di segnalare immediatamente al medico qualsiasi sintomo di infezione.

Il trattamento con Fingelia deve essere temporaneamente interrotto in caso di sviluppo di un'infezione grave e, prima di riprendere la terapia, deve essere effettuata una valutazione del rapporto rischio/beneficio.

Dopo l'interruzione del trattamento, l'eliminazione del fingolimod dall'organismo può durare fino a 2 mesi; pertanto, durante questo periodo deve continuare il monitoraggio per la comparsa di infezioni. I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare al medico sintomi di infezione per un periodo fino a 2 mesi dopo l'interruzione del trattamento con fingolimod.

Infezione da virus dell'herpes

Sono stati riportati casi gravi, potenzialmente letali e talvolta fatali, di encefalite, meningite o meningoencefalite causati dai virus dell'herpes simplex e della varicella-zoster, in qualsiasi momento durante il trattamento con fingolimod. In caso di comparsa di encefalite, meningite o meningoencefalite da herpes, il trattamento con fingolimod deve essere interrotto e deve essere iniziato un trattamento adeguato per l'infezione corrispondente.

Prima dell'inizio del trattamento con Fingelia deve essere valutato lo stato immunitario dei pazienti nei confronti di varicella (varicella). Si raccomanda che i pazienti senza storia confermata di varicella da parte di un operatore sanitario o senza documentazione di un ciclo completo di vaccinazione contro il virus della varicella-zoster (VZV) siano sottoposti a un test per la ricerca di anticorpi anti-VZV prima dell'inizio della terapia con fingolimod. Si raccomanda che i pazienti con risultati negativi al test per gli anticorpi ricevano un ciclo completo di vaccinazione contro la varicella prima dell'inizio del trattamento con Fingelia, e che l'inizio del trattamento con fingolimod sia posticipato di 1 mese per consentire lo sviluppo dell'effetto vaccinale completo.

Meningite da criptococco

Sono stati riportati casi di meningite da criptococco (infezione fungina), talvolta fatale, durante il periodo post-marketing dopo circa 2-3 anni di trattamento, sebbene il rapporto esatto con la durata del trattamento sia sconosciuto (vedere la sezione «Reazioni avverse»). I pazienti con sintomi e segni compatibili con meningite da criptococco (ad esempio cefalea accompagnata da alterazioni dello stato mentale come confusione, allucinazioni e/o cambiamenti di personalità) devono sottoporsi immediatamente a un'accurata valutazione diagnostica. In caso di diagnosi di meningite da criptococco, il trattamento con fingolimod deve essere interrotto e deve essere iniziata una terapia adeguata. Devono essere effettuate consultazioni con altri medici (ad esempio un infettivologo) se si ritiene necessario riprendere il trattamento con fingolimod.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

Durante il periodo post-registrazione, sono stati riportati casi di PML durante il trattamento con fingolimod (vedere la sezione «Reazioni avverse»). La PML è un'infezione opportunistica causata dal virus di John Cunningham (virus JC) che può portare a gravi disabilità o alla morte. Sono stati riportati casi di PML dopo 2-3 anni di monoterapia senza un precedente trattamento con natalizumab, sebbene il rapporto esatto con la durata del trattamento sia sconosciuto. Altri casi di PML si sono verificati in pazienti che avevano precedentemente assunto natalizumab, il cui uso è noto essere associato alla PML. La PML può svilupparsi esclusivamente in presenza di un'infezione virale JC. Nell'effettuare un test per il virus JC, si deve considerare che l'impatto della linfopenia sull'affidabilità del test per gli anticorpi anti-virus JC in pazienti in trattamento con fingolimod non è stato studiato. Si deve inoltre considerare che un risultato negativo del test per gli anticorpi anti-virus JC non esclude la possibilità di sviluppare un'infezione virale JC in futuro. Prima dell'inizio del trattamento con fingolimod, devono essere disponibili i risultati di una risonanza magnetica (RM) basale (di solito eseguita non oltre 3 mesi prima dell'inizio del trattamento). I risultati della RM possono indicare la malattia prima dei segni clinici o dei sintomi. Durante l'esecuzione di una RM standard (secondo le raccomandazioni nazionali e locali), i medici devono prestare particolare attenzione alle lesioni che potrebbero indicare la presenza di PML. La RM può essere considerata come uno degli elementi di un insieme di misure di monitoraggio per i pazienti a rischio di sviluppare PML. Sono stati riportati casi di PML asintomatica basati sui risultati della RM e su un test positivo per il DNA del virus JC nel liquido cerebrospinale in pazienti in trattamento con fingolimod. In caso di sospetto di PML, deve essere eseguita immediatamente una RM a scopo diagnostico e la terapia con fingolimod deve essere sospesa fino all'esclusione della PML sospettata.

Virus del papilloma umano (HPV)

Sono stati riportati casi di infezioni da HPV, inclusi papillomi, displasie, verruche e tumori associati all'HPV, durante il trattamento con fingolimod in condizioni post-marketing (vedere la sezione «Reazioni avverse»). A causa delle proprietà immunosoppressive del fingolimod, si deve considerare la vaccinazione contro l'HPV prima dell'inizio del trattamento con fingolimod, in conformità con le raccomandazioni vaccinali. Si raccomanda lo screening per il cancro, inclusi i test PAP, secondo gli standard di cura.

Edema maculare

Nello 0,5% dei pazienti che assumevano fingolimod alla dose di 0,5 mg è stato riportato lo sviluppo di edema maculare con o senza sintomi visivi. L'edema maculare si è verificato nella maggior parte dei casi durante i primi 3-4 mesi di trattamento (vedere la sezione «Reazioni avverse»).

Pertanto, si raccomanda un esame oculistico dopo 3-4 mesi dall'inizio del trattamento. Se in qualsiasi momento durante il trattamento i pazienti riferiscono disturbi visivi, deve essere effettuato un esame del fondo oculare, compresa la macula.

Il rischio di sviluppare edema maculare è aumentato nei pazienti con uveite in anamnesi e nei pazienti con diabete mellito (vedere la sezione «Reazioni avverse»). L'uso di fingolimod non è stato studiato in pazienti con sclerosi multipla e diabete mellito concomitante. Si raccomanda un esame oculistico prima dell'inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento nei pazienti con sclerosi multipla e diabete mellito o con uveite in anamnesi.

Non è stato valutato il proseguimento del trattamento con fingolimod in pazienti con edema maculare. In caso di sviluppo di edema maculare, si raccomanda l'interruzione del trattamento. Nella decisione di riprendere la terapia dopo la scomparsa dell'edema maculare, si devono considerare i potenziali benefici e rischi per ogni singolo paziente.

Danni epatici

Sono stati riportati aumenti dei livelli degli enzimi epatici, in particolare alanina aminotransferasi (ALT), nonché gamma-glutamil transferasi (GGT) e aspartato aminotransferasi (AST) in pazienti con sclerosi multipla in trattamento con fingolimod. Sono stati riportati anche singoli casi di insufficienza epatica acuta che richiedevano trapianto di fegato e danni epatici clinicamente significativi. Segni di danno epatico, inclusi aumenti significativi dei livelli degli enzimi epatici nel siero e aumento del livello di bilirubina totale, sono stati osservati già 10 giorni dopo la somministrazione della prima dose, così come dopo un uso prolungato del medicinale. Negli studi clinici, l'8% dei pazienti che assumevano fingolimod alla dose di 0,5 mg ha mostrato un aumento dei livelli di ALT superiore a 3 volte il limite superiore della norma (LSN), rispetto all'1,9% dei pazienti che assumevano placebo. Un aumento superiore a 5 volte il LSN è stato osservato nell'1,8% dei pazienti che assumevano fingolimod e nello 0,9% dei pazienti che assumevano placebo. Negli studi clinici, il trattamento con fingolimod è stato interrotto se i livelli delle transaminasi epatiche superavano di 5 volte il LSN. Un aumento ricorrente dei livelli delle transaminasi epatiche è stato osservato alla ripresa del trattamento con fingolimod in alcuni pazienti, confermando l'associazione di questo evento avverso con l'uso di fingolimod. Negli studi clinici, l'aumento dei livelli delle transaminasi si è verificato in qualsiasi momento durante il trattamento, sebbene la maggior parte dei casi si sia verificata nei primi 12 mesi. I livelli elevati delle transaminasi nel siero sono tornati alla normalità in circa 2 mesi dopo l'interruzione del trattamento con fingolimod.

Il fingolimod non è stato studiato in pazienti con gravi alterazioni preesistenti della funzione epatica (classe C secondo Child-Pugh). Il medicinale Fingelia non deve essere somministrato a questi pazienti (vedere la sezione «Controindicazioni»).

A causa delle proprietà immunosoppressive del fingolimod, l'inizio del trattamento deve essere posticipato nei pazienti con epatite virale in fase attiva fino al termine di questa.

I risultati più recenti (cioè ottenuti negli ultimi 6 mesi) degli esami per determinare i livelli di transaminasi e bilirubina devono essere disponibili prima dell'inizio del trattamento con Fingelia. In assenza di sintomi clinici, si deve monitorare l'attività delle transaminasi epatiche e il livello di bilirubina nel siero a 1, 3, 6, 9 e 12 mesi di trattamento e successivamente periodicamente fino a 2 mesi dopo l'interruzione del fingolimod. In assenza di sintomi clinici, se i livelli delle transaminasi epatiche superano il LSN da > 3 a < 5 volte senza aumento della bilirubina nel siero, è necessario un monitoraggio più frequente, che include la misurazione della bilirubina e della fosfatasi alcalina (FA) nel siero, per determinare se si verificherà un ulteriore aumento e per identificare un'eventuale eziologia alternativa della disfunzione epatica. Se i livelli delle transaminasi epatiche superano almeno 5 volte il LSN o superano almeno 3 volte il LSN con qualsiasi aumento della bilirubina nel siero, l'assunzione di fingolimod deve essere interrotta. Si deve continuare il monitoraggio della funzione epatica. In caso di normalizzazione dei livelli delle transaminasi nel siero (inclusa l'identificazione di un'eziologia alternativa della disfunzione epatica), l'assunzione di fingolimod può essere ripresa sulla base di una valutazione accurata del beneficio e del rischio per il paziente.

Nei pazienti con sintomi che indicano un'alterazione della funzione epatica, come nausea di origine sconosciuta, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia o ittero e/o urine scure di eziologia sconosciuta, si deve immediatamente verificare l'attività degli enzimi epatici e la bilirubina, e in caso di conferma di un danno epatico significativo, la terapia deve essere interrotta.

La terapia non deve essere ripresa se non è possibile stabilire un'eziologia alternativa probabile dei segni e sintomi di danno epatico.

Sebbene non ci siano dati che indichino un aumento del rischio di alterazioni delle prove epatiche con l'uso di Fingelia in pazienti con malattia epatica preesistente, si deve usare cautela nella prescrizione di Fingelia a pazienti con malattia epatica significativa in anamnesi.

Effetto sulla pressione arteriosa

Si devono osservare particolari precauzioni nei pazienti con ipertensione arteriosa non controllata con terapia farmacologica, che non sono stati ammessi negli studi clinici pre-marketing.

Negli studi clinici sulla sclerosi multipla, nei pazienti che assumevano fingolimod alla dose di 0,5 mg, è stato osservato un aumento medio della pressione sistolica di circa 3 mmHg e della pressione diastolica di circa 1 mmHg, osservato per la prima volta circa 1 mese dopo l'inizio del trattamento. Questo aumento si è mantenuto durante il proseguimento del trattamento. In uno studio placebo-controllato di due anni, l'ipertensione è stata riportata come effetto avverso nel 6,5% dei pazienti che assumevano fingolimod alla dose di 0,5 mg e nel 3,3% dei pazienti che assumevano placebo. Pertanto, durante il trattamento si deve effettuare un monitoraggio regolare della pressione arteriosa.

Effetti respiratori

Una riduzione dose-dipendente modesta del volume espiratorio forzato (FEV1) e della capacità diffusiva polmonare per il monossido di carbonio (DLCO) è stata osservata con l'uso di fingolimod a partire dal primo mese di trattamento e si è mantenuta stabile successivamente. Il medicinale Fingelia deve essere somministrato con cautela a pazienti con gravi malattie respiratorie, fibrosi polmonare e malattia polmonare ostruttiva cronica.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile

Negli studi clinici e nel periodo post-marketing sono stati registrati casi rari di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) con l'uso del medicinale alla dose di 0,5 mg (vedere la sezione «Reazioni avverse»). I sintomi osservati includevano comparsa improvvisa di forte cefalea, nausea, vomito, alterazioni dello stato mentale, disturbi visivi e convulsioni. I sintomi di PRES sono generalmente reversibili, ma possono progredire verso ictus ischemico o emorragia cerebrale. Un ritardo nella diagnosi e nel trattamento può portare a conseguenze neurologiche irreversibili. Se si sospetta PRES, il medicinale deve essere interrotto.

Trattamento precedente con immunodepressori o immunomodulatori

Non sono stati condotti studi per valutare l'efficacia e la sicurezza dell'uso di Fingelia nel passaggio da teriflunomide, dimetilfumarato o alemtuzumab al fingolimod. Nel passaggio dei pazienti da un altro farmaco modificatore della malattia a Fingelia, si deve considerare il suo tempo di emivita e il meccanismo d'azione per evitare un effetto immune additivo e al contempo minimizzare il rischio di riattivazione della malattia. Si raccomanda di eseguire un emocromo completo prima dell'inizio del trattamento con Fingelia per assicurarsi che l'effetto della terapia precedente sul sistema immunitario (cioè la citopenia) sia già risolto.

Interferone beta, acetato di glatiramer o dimetilfumarato

Generalmente, il trattamento con fingolimod può essere iniziato immediatamente dopo l'interruzione dell'interferone beta, dell'acetato di glatiramer o del dimetilfumarato. Per il dimetilfumarato, il periodo di washout deve essere sufficiente per consentire il ritorno dei parametri ematici alla normalità prima dell'inizio del trattamento con Fingelia.

Natalizumab o teriflunomide

A causa del lungo tempo di emivita del natalizumab, il suo periodo di washout dura generalmente fino a 2-3 mesi dopo l'interruzione del trattamento.

Anche il teriflunomide viene eliminato lentamente dal plasma. Senza una procedura di eliminazione accelerata, la clearance del teriflunomide dal plasma può richiedere da diversi mesi fino a 2 anni. Come indicato nel riassunto delle caratteristiche del medicinale per teriflunomide, si raccomanda una procedura di eliminazione accelerata o, in alternativa, un periodo di washout di almeno 3,5 mesi.

Si deve prestare attenzione agli effetti concomitanti potenziali sul sistema immunitario nel passaggio da natalizumab o teriflunomide a Fingelia. Si raccomanda una valutazione accurata dei tempi di inizio del trattamento in ogni singolo caso.

Alemtuzumab

L'alemtuzumab ha un effetto immunosoppressivo profondo e prolungato. Poiché la durata effettiva di questo effetto è sconosciuta, non si raccomanda di iniziare il trattamento con Fingelia dopo l'uso di alemtuzumab, eccetto nei casi in cui il beneficio supera chiaramente i rischi per il singolo paziente.

La decisione riguardo all'uso concomitante di un ciclo prolungato di corticosteroidi deve essere attentamente valutata.

Somministrazione concomitante di potenti induttori del CYP450

Il fingolimod deve essere usato con cautela in concomitanza con potenti induttori del CYP450. L'uso concomitante di iperico non è raccomandato (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Neoplasie maligne

Neoplasie cutanee

Sono stati riportati casi di carcinoma basocellulare (CBC) e altre neoplasie cutanee, inclusi melanoma maligno, carcinoma a cellule squamose, sarcoma di Kaposi e carcinoma di Merkel, in pazienti in trattamento con fingolimod (vedere la sezione «Reazioni avverse»). Si raccomanda un monitoraggio intensificato per la comparsa di lesioni cutanee e una valutazione dermatologica della cute all'inizio del trattamento e ogni 6-12 mesi, in base alla valutazione clinica. In caso di lesioni sospette, il paziente deve essere indirizzato a un dermatologo.

Poiché esiste un potenziale rischio di crescita di tumori maligni, i pazienti che assumono fingolimod devono essere avvertiti dei rischi associati all'esposizione ai raggi solari senza protezione. Questi pazienti hanno controindicata la fototerapia UV-B concomitante o la terapia PUVA (fotochemioterapia).

Linfomi

Sono stati riportati casi di sviluppo di linfomi di vari tipi negli studi clinici e durante l'uso post-marketing (vedere la sezione «Reazioni avverse»). I casi riportati erano eterogenei nella natura, principalmente linfomi non-Hodgkin, inclusi linfomi a cellule B e T. Sono stati osservati casi di linfoma cutaneo a cellule T (mi cosi fungoide). È stato riportato anche un caso fatale di linfoma a cellule B positivo per il virus di Epstein-Barr (EBV). In caso di sospetto di linfoma, la terapia deve essere interrotta.

Lesioni tumoriformi

Sono stati registrati rari casi di lesioni tumoriformi associate a recidiva di sclerosi multipla in condizioni post-marketing. In caso di recidive gravi, si deve effettuare una risonanza magnetica per escludere lesioni tumoriformi. Il medico deve considerare l'interruzione della terapia in ogni singolo caso, tenendo conto dei benefici e dei rischi individuali.

Ripresa dell'attività della malattia (effetto rimbalzo) dopo l'interruzione del trattamento con fingolimod

Durante il periodo post-marketing, è stato raramente osservato un grave peggioramento della malattia in alcuni pazienti che hanno interrotto il fingolimod. Ciò si è verificato generalmente entro 12 settimane dall'interruzione del fingolimod, ma si è verificato anche entro un periodo di 24 settimane dopo l'interruzione. Si raccomanda cautela anche nell'interruzione della terapia con fingolimod. Se si ritiene necessario interrompere il trattamento con fingolimod, si deve considerare la possibilità di una recidiva di attività della malattia estremamente elevata. Pertanto, lo stato dei pazienti deve essere monitorato per la comparsa di segni e sintomi corrispondenti e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento adeguato.

Interruzione della terapia

Nel caso in cui si decida di interrompere il trattamento con Fingelia, è necessario un intervallo di 6 settimane senza trattamento farmacologico a causa del tempo di emivita del medicinale, per consentire l'eliminazione del fingolimod dalla circolazione (vedere la sezione «Farmacocinetica»). Nella maggior parte dei pazienti, il numero di linfociti torna generalmente alla norma entro 1-2 mesi dall'interruzione del trattamento (vedere la sezione «Farmacodinamica»), ma il ritorno completo alla norma in alcuni pazienti può richiedere molto più tempo. La ripresa del trattamento durante questo periodo comporterà un'esposizione concomitante al fingolimod. L'uso di immunosoppressori poco dopo l'interruzione di Fingelia può causare un effetto additivo sul sistema immunitario, pertanto è necessaria cautela.

Effetto sugli esami sierologici

Poiché il fingolimod riduce il numero di linfociti nel sangue attraverso il loro ripristino negli organi linfoidi secondari, il valore del conteggio dei linfociti nel sangue periferico non può essere utilizzato per valutare lo stato delle sottopopolazioni linfocitarie in pazienti in trattamento con fingolimod. Per gli esami di laboratorio che utilizzano cellule mononucleate circolanti, è necessario un prelievo di sangue di volume maggiore a causa della riduzione del numero di linfociti circolanti.

Bambini

Il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici è simile a quello degli adulti; pertanto, le caratteristiche particolari di impiego per gli adulti si applicano anche ai bambini.

In particolare, nella prescrizione del medicinale Fingelia ai bambini, si devono considerare i seguenti aspetti:

• Rispettare le precauzioni durante l'assunzione della prima dose (vedere «Bradiaritmia»). Le stesse precauzioni previste per la prima dose sono raccomandate quando i pazienti passano dalla dose giornaliera di 0,25 mg a quella di 0,5 mg.
• Nello studio pediatrico controllato D2311 sono stati riportati casi di convulsioni, ansia, umore depresso e depressione con frequenza maggiore nei pazienti che assumevano fingolimod rispetto a quelli che assumevano interferone beta-1a. È necessaria cautela nell'uso del medicinale in questo sottogruppo (vedere la sezione «Reazioni avverse» («Bambini»)).
• Un lieve aumento isolato della bilirubina è stato osservato nei bambini che assumevano fingolimod.
• Si raccomanda che i pazienti pediatrici ricevano tutta la vaccinazione prevista dalle raccomandazioni vigenti prima dell'inizio del trattamento con Fingelia (vedere «Infezioni»).
• I dati sull'uso del medicinale in bambini di età compresa tra 10 e 12 anni con peso corporeo inferiore a 40 kg o allo stadio di Tanner < 2 sono molto limitati (vedere le sezioni «Farmacodinamica» e «Reazioni avverse»). L'uso del medicinale in questi sottogruppi richiede cautela a causa dei dati molto limitati disponibili negli studi clinici.
• Non ci sono dati sulla sicurezza dell'uso prolungato nei bambini.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile/contraccezione nelle donne

A causa del rischio per il feto, il fingolimod è controindicato nelle donne in gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano una contraccezione efficace (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Prima dell'inizio del trattamento con Fingelia, le donne in età fertile devono essere informate del serio rischio per il feto e della necessità di una contraccezione efficace durante il trattamento e devono effettuare un test di gravidanza con risultato negativo.

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 2 mesi dopo l'interruzione del medicinale. Poiché l'eliminazione del fingolimod dall'organismo dopo l'interruzione del trattamento richiede circa 2 mesi, il rischio potenziale per il feto può persistere; pertanto, l'uso della contraccezione deve continuare durante questo periodo.

All'interruzione del trattamento con fingolimod per pianificare una gravidanza, si deve considerare la possibile ripresa dell'attività della malattia.

Gravidanza

I dati post-marketing suggeriscono che nell'uomo l'uso di fingolimod durante la gravidanza è associato a un rischio doppio di malformazioni congenite gravi rispetto alla popolazione generale (2-3%; EUROCAT).

I difetti principali più frequentemente riportati sono:

• malformazioni cardiache congenite, come difetti del setto atriale e ventricolare, tetralogia di Fallot;
• alterazioni della funzione renale;
• alterazioni del sistema muscoloscheletrico.

Non ci sono dati sull'effetto del fingolimod sul travaglio e sul parto.

Negli studi sugli animali è stata dimostrata tossicità riproduttiva, inclusa la morte del feto e malformazioni organiche, come tronco arterioso comune e difetto del setto interventricolare. Inoltre, il recettore su cui agisce il fingolimod (recettore della sfingosina-1-fosfato) è coinvolto nella formazione dei vasi sanguigni durante l'embriogenesi.

Di conseguenza, il fingolimod è controindicato durante la gravidanza (vedere la sezione «Controindicazioni»).

L'assunzione di fingolimod deve essere interrotta 2 mesi prima della pianificazione della gravidanza.

Se una donna rimane incinta durante il trattamento con Fingelia, si raccomanda di interrompere il medicinale.

È necessario fornire una consulenza medica sul rischio di effetti dannosi sul feto associati al trattamento e di effettuare un'ecografia.

Periodo di allattamento

Il fingolimod penetra nel latte delle animali trattate durante l'allattamento in concentrazioni 2-3 volte superiori a quelle nel plasma delle madri. A causa della possibilità di reazioni avverse gravi nei neonati, le donne devono interrompere l'allattamento durante il trattamento con il medicinale.

Fertilità

I dati degli studi preclinici non indicano che il fingolimod possa essere associato a un aumento del rischio di riduzione della fertilità.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Il fingolimod non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Tuttavia, vertigini o sonnolenza possono occasionalmente verificarsi all'inizio del trattamento con fingolimod. All'inizio del trattamento si raccomanda che i pazienti siano sotto supervisione per 6 ore dopo l'assunzione della dose (vedere la sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Modalità e dosaggio.

Il trattamento deve essere iniziato e condotto sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione della sclerosi multipla.

Dosaggio

Per gli adulti, la dose raccomandata di fingolimod è di 1 capsula da 0,5 mg per via orale una volta al giorno. Il medicinale Fingelia può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo (vedere la sezione «Farmacocinetica»). Le capsule devono sempre essere inghiottite intere, senza aprirle.

Per i bambini (dai 10 anni di età) il dosaggio raccomandato dipende dal peso corporeo:

• per i bambini con peso corporeo ≤ 40 kg – 1 capsula da 0,25 mg (se disponibile tale dosaggio) per via orale una volta al giorno;
• per i bambini con peso corporeo ≥ 40 kg – 1 capsula da 0,5 mg per via orale una volta al giorno.

I bambini che iniziano con capsule da 0,25 mg (se disponibile tale dosaggio) e che successivamente raggiungono un peso corporeo stabile superiore a 40 kg, devono passare all’assunzione di capsule da 0,5 mg.

Quando si passa da una dose giornaliera di 0,25 mg (se disponibile tale dosaggio) a una dose di 0,5 mg, si raccomanda di ripetere il monitoraggio alla prima dose, come all’inizio del trattamento.

Il monitoraggio alla prima dose del medicinale, come all’inizio del trattamento, è raccomandato anche in caso di interruzione della terapia:

• per 1 giorno o più durante le prime 2 settimane di trattamento;
• per più di 7 giorni durante la 3ª e la 4ª settimana di trattamento;
• per oltre 2 settimane dopo un mese di trattamento.

Se l’interruzione del trattamento è di durata inferiore a quanto indicato sopra, il trattamento deve essere ripreso assumendo la dose successiva (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Dosaggio per gruppi specifici di pazienti

Alterazioni della funzionalità renale

L’uso di fingolimod nei pazienti con sclerosi multipla e alterazioni della funzionalità renale non è stato studiato negli studi clinici principali. I risultati degli studi di farmacologia clinica indicano che non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale da lieve a grave.

Alterazioni della funzionalità epatica

Il medicinale Fingelia è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (classe C secondo Child-Pugh) (vedere la sezione «Controindicazioni»). Sebbene non sia necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, la terapia deve essere iniziata con cautela in questi pazienti (vedere le sezioni «Farmacocinetica» e «Informazioni importanti sull’uso»).

Pazienti anziani

Il medicinale Fingelia deve essere usato con cautela nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, poiché i dati sulla sicurezza ed efficacia sono insufficienti (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Bambini

La sicurezza e l’efficacia dell’uso di fingolimod nei bambini di età inferiore ai 10 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

I dati sull’uso del medicinale nei bambini di età compresa tra i 10 e i 12 anni sono limitati (vedere le sezioni «Farmacocinetica», «Informazioni importanti sull’uso» e «Effetti indesiderati»).

Sovradosaggio.

Dosi singole fino a 80 volte superiori alla dose raccomandata (0,5 mg) sono state ben tollerate da volontari sani. Alla dose di 40 mg, 5 su 6 soggetti hanno riportato una sensazione lieve di costrizione o disagio al torace, clinicamente compatibile con una lieve reattività delle vie respiratorie.

Fingolimod può indurre bradicardia all’inizio del trattamento. La frequenza cardiaca di solito inizia a diminuire entro un’ora dal primo dosaggio, con un calo massimo entro 6 ore. L’effetto cronotropo negativo di fingolimod persiste per oltre 6 ore e si riduce gradualmente nei giorni successivi del trattamento. Sono stati riportati casi di rallentamento della conduzione atrioventricolare, insieme a segnalazioni isolate di blocco AV completo transitorio che si risolve spontaneamente (vedere le sezioni «Informazioni importanti sull’uso» e «Effetti indesiderati»).

In caso di sovradosaggio alla prima assunzione del medicinale Fingelia, è fondamentale monitorare il paziente con registrazione continua dell’ECG, misurazione oraria della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa per almeno le prime 6 ore (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Inoltre, se dopo 6 ore la frequenza cardiaca è < 45 battiti al minuto negli adulti, < 55 battiti al minuto nei bambini di età pari o superiore a 12 anni, oppure < 60 battiti al minuto nei bambini di età compresa tra 10 e 12 anni, o se all’ECG dopo 6 ore dalla prima dose è presente un blocco AV di secondo grado o superiore, o se l’intervallo QTc è ≥ 500 ms, il monitoraggio deve essere esteso e proseguito almeno per tutta la notte e fino alla scomparsa dei segni osservati. La comparsa di un blocco AV di terzo grado in qualsiasi momento richiede un monitoraggio esteso, compreso il monitoraggio notturno.

La dialisi o la plasmaferesi non determinano l’eliminazione di fingolimod dall’organismo.

Effetti indesiderati.

Profilo di sicurezza sintetico

Le reazioni avverse più comuni (frequenza ≥10 %) durante il trattamento con il medicinale alla dose di 0,5 mg sono state cefalea (24,5 %), aumento dell'attività degli enzimi epatici (15,2 %), diarrea (12,6 %), tosse (12,3 %), influenza (11,4 %), sinusite (10,9 %) e dolore alla schiena (10,0 %).

Elenco delle reazioni avverse

Le reazioni avverse riportate negli studi clinici e note dall'esperienza post-marketing tramite segnalazioni spontanee di casi di malattia o pubblicazioni sono riportate di seguito.

Le reazioni avverse sono elencate in base alla frequenza di insorgenza: molto frequenti (≥1/10); frequenti (≥1/100, <1/10); non frequenti (≥1/1 000, <1/100); rari (≥1/10 000, <1/1 000); molto rari (<1/10 000); frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascun gruppo, la frequenza delle reazioni avverse è presentata in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni:

molto frequenti – infezioni da virus influenzale, sinusite;

frequenti – infezioni da virus dell'herpes, bronchite, herpes zoster;

non frequenti – polmonite;

frequenza non nota – infezioni da criptococco**, encefalopatia multifocale progressiva (EMP)**.

Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione imprecisata (inclusi cisti e polipi aggiuntivi):

frequenti – carcinoma basocellulare;

non frequenti – melanoma maligno****;

rari – linfoma***, carcinoma squamocellulare****;

molto rari – sarcoma di Kaposi****;

frequenza non nota – carcinoma di Merkel***.

Sistema emolinfopoietico:

frequenti – linfopenia, leucopenia;

non frequenti – trombocitopenia;

frequenza non nota – anemia emolitica autoimmune***, edemi periferici***.

Sistema immunitario:

frequenza non nota – reazioni di ipersensibilità, inclusi eruzioni cutanee, orticaria e angioedema di Quincke dopo l'inizio del trattamento***.

Disturbi psichici:

frequenti – depressione;

non frequenti – umore depresso.

Sistema nervoso:

molto frequenti – cefalea;

frequenti – capogiri, emicrania;

non frequenti – convulsioni;

rari – sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)*;

frequenza non nota – grave peggioramento della malattia dopo la sospensione di fingolimod***.

Organo della vista:

frequenti – visione offuscata;

non frequenti – edema maculare.

Disturbi cardiaci:

frequenti – bradicardia, blocco AV;

molto rari – inversione dell'onda T***.

Sistema vascolare:

frequenti – ipertensione arteriosa.

Disturbi respiratori, toracici e mediastinici:

molto frequenti – tosse;

frequenti – dispnea.

Apparato gastrointestinale:

molto frequenti – diarrea;

non frequenti – nausea***.

Fegato e vie biliari:

frequenza non nota – insufficienza epatica acuta***.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo:

frequenti – eczema, alopecia, prurito.

Sistema muscoloscheletrico e connettivo:

molto frequenti – dolore alla schiena;

frequenti – mialgia, artralgia.

Disturbi sistemici e condizioni in sede di somministrazione:

frequenti – astenia.

Anomalie riscontrate negli esami di laboratorio:

molto frequenti – aumento dell'attività degli enzimi epatici (aumento dei livelli di ALT, GGT, AST);

frequenti – perdita di peso***, aumento dei livelli ematici di trigliceridi;

non frequenti – riduzione del numero di neutrofili.

* La categoria di frequenza si basa su un'esposizione stimata di circa 10 000 pazienti trattati con fingolimod in tutti gli studi clinici.

** EMP e infezioni da criptococco, inclusi casi di meningite da criptococco, osservati nell'esperienza post-marketing.

*** Reazioni avverse da segnalazioni spontanee e pubblicazioni.

**** Categoria di frequenza e valutazione del rischio basate su un'esposizione stimata a fingolimod alla dose di 0,5 mg in oltre 24 000 pazienti negli studi clinici.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Infezioni

Negli studi clinici sulla sclerosi multipla, la frequenza generale di infezioni (65,1 %) con la dose di 0,5 mg è risultata simile a quella con placebo. Tuttavia, le infezioni delle basse vie respiratorie, principalmente bronchite e, in misura minore, infezioni da virus dell'herpes e polmonite, si sono verificate più spesso nei pazienti trattati con fingolimod.

Sono stati osservati diversi casi di infezione erpetica disseminata, inclusi casi fatali, anche con la dose di 0,5 mg.

Nel periodo post-commercializzazione sono stati riportati casi di infezioni causate da microrganismi opportunisti, in particolare virali (inclusi virus della varicella [VZV], virus di John Cunningham [virus JC] che causa encefalopatia multifocale progressiva, virus dell'herpes simplex [HSV]), fungine (inclusi lieviti, tra cui meningite da criptococco) o batteriche (in particolare da micobatteri atipici), alcuni dei quali fatali (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Sono stati riportati casi di infezione da papillomavirus umano (HPV), inclusi papillomi, displasia, verruche e tumori associati all'HPV, durante il trattamento con fingolimod in condizioni post-marketing (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

A causa delle proprietà immunosoppressive di fingolimod, si raccomanda di considerare la vaccinazione contro l'HPV prima dell'inizio del trattamento con fingolimod, in conformità con le raccomandazioni vaccinali. Gli screening per il cancro, inclusi il test del Pap, sono raccomandati secondo gli standard di cura.

Edema maculare

Negli studi clinici sulla sclerosi multipla, l'edema maculare è stato osservato nel 0,45 % dei pazienti trattati con la dose raccomandata di 0,5 mg e nell'1,1 % dei pazienti trattati con la dose massima di 1,25 mg. La maggior parte dei casi si è verificata nei primi 3-4 mesi di trattamento. Alcuni pazienti hanno sviluppato visione offuscata o riduzione dell'acuità visiva, mentre in altri i sintomi erano asintomatici e diagnosticati durante un esame oftalmologico di routine. L'edema maculare di solito si riduceva o scompariva spontaneamente dopo l'interruzione della terapia. Il rischio di recidiva dopo la ripresa del trattamento non è stato valutato.

L'incidenza di edema maculare è aumentata nei pazienti con sclerosi multipla e storia di uveite (17 % con storia di uveite rispetto allo 0,6 % senza storia di uveite). L'uso del medicinale Fingelia in pazienti con sclerosi multipla e diabete mellito, una condizione associata a un rischio aumentato di edema maculare, non è stato studiato. Negli studi di trapianto renale, che includevano pazienti con diabete mellito, il trattamento con fingolimod alle dosi di 2,5 mg e 5 mg è stato associato a un raddoppio dell'incidenza di edema maculare.

Bradiaritmia

L'inizio del trattamento con fingolimod è associato a una riduzione temporanea della frequenza cardiaca e può essere associato a un rallentamento della conduzione atrioventricolare. Negli studi clinici sulla sclerosi multipla, la massima riduzione della frequenza cardiaca si è verificata 6 ore dopo l'inizio del trattamento, con una riduzione media della frequenza cardiaca di 12-13 battiti al minuto con fingolimod 0,5 mg. Frequenze cardiache inferiori a 40 battiti al minuto negli adulti e inferiori a 50 nei bambini sono state raramente osservate nei pazienti trattati con fingolimod alla dose di 0,5 mg. In media, la frequenza cardiaca è tornata ai livelli basali entro 1 mese di trattamento continuo. La bradicardia era generalmente asintomatica, ma in alcuni pazienti si sono verificati sintomi di lieve o moderata gravità, inclusi ipotensione arteriosa, capogiri, debolezza e/o palpitazioni, che si sono risolti entro le prime 24 ore dall'inizio del trattamento (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Negli studi clinici sulla sclerosi multipla, il blocco AV di primo grado (intervallo PR prolungato all'ECG) si è verificato dopo l'inizio del trattamento nel 4,7 % dei pazienti trattati con fingolimod 0,5 mg, nel 2,8 % dei pazienti trattati con interferone beta-1a per via intramuscolare e nell'1,6 % dei pazienti trattati con placebo. Il blocco AV di secondo grado è stato osservato in meno dello 0,2 % dei pazienti trattati con fingolimod alla dose di 0,5 mg. Dall'esperienza post-marketing, sono stati riportati casi isolati di blocco AV completo temporaneo, risolto spontaneamente, entro 6 ore dalla prima dose di fingolimod. I pazienti si sono ripresi senza trattamento sintomatico. I disturbi di conduzione osservati negli studi clinici e nell'esperienza post-marketing sono stati principalmente temporanei, asintomatici e si sono risolti entro le prime 24 ore dall'inizio del trattamento. Sebbene la maggior parte dei pazienti non abbia richiesto interventi medici, un paziente trattato con fingolimod 0,5 mg ha ricevuto isoprenalina per un blocco AV di secondo grado di tipo Mobitz I asintomatico.

Durante il monitoraggio post-marketing, entro 24 ore dalla prima dose, sono stati riportati rari eventi ritardati, inclusa asistolia temporanea e un caso fatale di causa sconosciuta. In questi casi, erano in corso terapie concomitanti e/o i pazienti avevano altre patologie. Il legame tra questi eventi e l'assunzione di fingolimod non è stato stabilito.

Pressione arteriosa

Negli studi clinici sulla sclerosi multipla, il trattamento con fingolimod alla dose di 0,5 mg ha determinato un lieve aumento della pressione arteriosa sistolica media di circa 3 mmHg e della pressione arteriosa diastolica media di circa 1 mmHg, osservato circa un mese dopo l'inizio del trattamento. Questo aumento si è mantenuto durante il proseguimento della terapia. L'ipertensione arteriosa è stata osservata nel 6,5 % dei pazienti trattati con fingolimod 0,5 mg e nel 3,3 % dei pazienti trattati con placebo. Durante il monitoraggio post-marketing sono stati riportati casi di ipertensione arteriosa entro il primo mese dall'inizio del trattamento e nel primo giorno di terapia, che potrebbero richiedere trattamento con farmaci antipertensivi o l'interruzione di fingolimod (vedi anche sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Funzionalità epatica

È stato riportato un aumento dei livelli degli enzimi epatici nei pazienti con sclerosi multipla trattati con fingolimod. Negli studi clinici sulla sclerosi multipla, un aumento asintomatico dei livelli sierici di ALT superiore a 3 volte e superiore a 5 volte rispetto ai valori normali di riferimento si è verificato rispettivamente nell'8,0 % e nell'1,8 % dei pazienti trattati con fingolimod 0,5 mg. Un aumento ricorrente delle transaminasi epatiche è stato osservato in alcuni casi alla ripresa del trattamento, confermando il legame con l'uso del medicinale. Negli studi clinici, l'aumento delle transaminasi si è verificato in qualsiasi momento durante il trattamento, sebbene nella maggior parte dei casi si sia manifestato entro i primi 12 mesi. I livelli di ALT sono tornati alla normalità entro circa 2 mesi dall'interruzione della terapia. In un numero ridotto di pazienti (N=10 per 1,25 mg, N=2 per 0,5 mg), nei quali i livelli di ALT erano aumentati di oltre 5 volte rispetto ai valori normali di riferimento e che hanno continuato il trattamento con fingolimod, i livelli di ALT sono tornati alla normalità entro circa 5 mesi (vedi anche sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» («Danno epatico»)).

Disturbi del sistema nervoso

Negli studi clinici sono stati osservati rari casi di disturbi del sistema nervoso in pazienti trattati con fingolimod a dosi elevate (1,25 mg o 5,0 mg), inclusi ictus ischemico ed emorragico e disturbi neurologici atipici, come manifestazioni simili all'encefalomielite acuta disseminata (ADEM).

Sono stati riportati casi di convulsioni, inclusi stati epilettici, con l'uso di fingolimod negli studi clinici e nell'esperienza post-marketing.

Reazioni vascolari

Nei pazienti trattati con il medicinale Fingelia a dosi più elevate (1,25 mg), è stato raramente osservato lo sviluppo di malattia oclusiva arteriosa periferica.

Sistema respiratorio

Sono state osservate riduzioni minime e dipendenti dalla dose del volume espiratorio forzato (FEV1) e della capacità di diffusione polmonare per il monossido di carbonio (DLCO) durante il primo mese di trattamento con fingolimod, che si sono mantenute stabili successivamente. A 24 mesi di trattamento, la riduzione percentuale rispetto ai valori iniziali previsti di FEV1 era del 2,7 % nei pazienti trattati con fingolimod 0,5 mg e dell'1,2 % nei pazienti trattati con placebo; la differenza era che questo fenomeno scompariva dopo la sospensione del trattamento. Per quanto riguarda il DLCO, la riduzione a 24 mesi era del 3,3 % nei pazienti trattati con fingolimod 0,5 mg e del 2,7 % nei pazienti trattati con placebo.

Linforomi

Sono stati riportati casi di sviluppo di linfomi di vari tipi negli studi clinici e nell'esperienza post-marketing, incluso un caso fatale di linfoma B positivo per il virus di Epstein-Barr (EBV). Negli studi clinici, l'incidenza di linfomi (B e T) è risultata superiore rispetto a quella attesa nella popolazione generale.

Negli studi post-commercializzazione sono stati riportati anche casi di linfoma T (micosis fungoides) (vedi anche sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» («Linforomi»)).

Sindrome emofagocitaria

Sono stati riportati casi molto rari di sindrome emofagocitaria (HPS) con esito fatale in pazienti trattati con fingolimod in corso di infezione. L'HPS è una malattia rara descritta in relazione allo sviluppo di infezioni, immunosoppressione e diverse malattie autoimmuni.

Bambini

Nello studio pediatrico controllato D2311, il profilo di sicurezza nei bambini di età compresa tra 10 e 18 anni che assumevano 0,25 mg o 0,5 mg di fingolimod al giorno era in generale simile a quello degli adulti. Tuttavia, sono stati osservati un maggior numero di disturbi neurologici e psichici. L'uso del medicinale in questo sottogruppo richiede cautela a causa dei dati clinici molto limitati disponibili.

Nello studio pediatrico sono stati registrati casi di convulsioni nel 5,6 % dei pazienti trattati con fingolimod e nello 0,9 % dei pazienti trattati con interferone beta-1a.

È noto che depressione e ansia si verificano con maggiore frequenza nei pazienti con sclerosi multipla. Sono state riportate depressione e ansia anche nei bambini trattati con fingolimod.

Un lieve aumento isolato della bilirubina è stato osservato nei bambini che assumevano fingolimod.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si raccomanda agli operatori sanitari di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso i sistemi nazionali di segnalazione delle reazioni avverse.

Periodo di validità. 2 anni dalla data di produzione del prodotto bulk.

Condizioni di conservazione.

Non richiede condizioni particolari di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 14 capsule in blister, 2 blister per confezione.

Categoria di prescrizione. Prescrivibile al pubblico su ricetta medica.

Produttore. S.P. «Farmak»

(confezionamento secondario, controllo qualità, rilascio del lotto dal prodotto bulk del produttore: Farmaten International S.A., Grecia o Farmaten S.A., Grecia).

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirilivska, 74.