Фингелия

Украина
Торговое название Фингелия
Форма выпуска капсулы, твердые
Действующее вещество / Дозировка
финголимод · 0,5 мг
Тип рецепта по рецепту
Код АТХ
L04AA27
Регистрационный номер UA/19779/01/01
Производитель АО «Фармак» (вторичная упаковка, контроль качества, выпуск серии из продукции in bulk фирмы-производителя: Фарматен Интернешнл С.А., Греция или контроль качества, первичная и вторичная упаковка, выпуск серии: Фарматен СА, Греция)

Содержание

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ФИНГЕЛИЯ (FINGELIA)

Состав:

действующее вещество: финголимод;

1 капсула твердая содержит финголимода гидрохлорид 0,56 мг, что эквивалентно финголимоду 0,5 мг;

вспомогательные вещества: трикальцийфосфат 250, трикальцийфосфат 500, кислота стеариновая 50;

состав оболочки капсулы: желатин, диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172);

Состав чернила: черные чернила (шерлак, железа оксид черный (Е 172)).

Лекарственная форма. Твердые капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердая желатиновая капсула с желтой непрозрачной крышкой и белым непрозрачным корпусом; с напечатанной надписью «0.5 мг» на крышке черными чернилами.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Иммунодепрессанты. Селективные иммунодепрессанты. Код АТХ L04A A27.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Финголимод — это модулятор рецепторов сфингозин-1-фосфата. Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой до активного метаболита — финголимода фосфата. Финголимода фосфат в низких наномолярных концентрациях связывается с рецепторами сфингозин-1-фосфата (S1P) 1-го типа, расположенными на лимфоцитах. Он легко проникает через гематоэнцефалический барьер, чтобы связаться с S1P-рецепторами 1-го типа, расположенными на нервных клетках в центральной нервной системе (ЦНС). Действуя как функциональный антагонист S1P-рецепторов на лимфоцитах, финголимода фосфат блокирует способность лимфоцитов покидать лимфатические узлы, вызывая перераспределение, а не истощение лимфоцитов. Исследования на животных показали, что такое перераспределение снижает проникновение патогенных клеток-лимфоцитов, включая провоспалительные клетки Th17, в ЦНС, где они могут участвовать в воспалении нерва и повреждении нервной ткани. Исследования на животных и эксперименты in vitro показывают, что финголимод также может действовать посредством взаимодействия с S1P-рецепторами на нервных клетках.

Фармакодинамические эффекты

Через 4–6 часов после первого применения финголимода в дозе 0,5 мг количество лимфоцитов в периферической крови снижается примерно до 75 % от исходного уровня. При непрерывном ежедневном применении количество лимфоцитов продолжает снижаться в течение 2-недельного периода, достигая минимального уровня примерно 500 клеток/мкл или около 30 % от исходного. У 18 % пациентов минимальное количество было менее 200 клеток/мкл, по крайней мере, однажды. Низкий уровень лимфоцитов сохраняется при постоянном ежедневном применении. Большинство Т- и В-лимфоцитов регулярно проходят через лимфоидные органы, и именно эти клетки в основном подвергаются действию финголимода. Около 15–20 % Т-лимфоцитов имеют фенотип эффекторных клеток памяти, которые важны для контроля периферической иммунной системы. Поскольку эта подгруппа лимфоцитов обычно не проходит регулярно через лимфоидные органы, она не подвергается действию финголимода. Увеличение количества периферических лимфоцитов наблюдается в течение нескольких дней после прекращения лечения финголимодом, а нормальный уровень достигается в течение 1–2 месяцев. Постоянное применение финголимода приводит к незначительному снижению количества нейтрофилов — примерно до 80 % от исходного уровня. Моноциты не подвергаются влиянию финголимода.

Финголимод вызывает временное снижение частоты сердечных сокращений и задержку атриовентрикулярной проводимости в начале лечения (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Максимальное снижение частоты сердечных сокращений наблюдается в течение первых 6 часов после приема дозы, и 70 % негативного хронотропного эффекта достигается в первый день. При продолжении применения препарата частота сердечных сокращений возвращается к исходному уровню в течение 1 месяца. Снижение частоты сердечных сокращений, индуцированное финголимодом, может быть скорректировано применением атропина или изопреналина. Также продемонстрирован умеренный положительный хронотропный эффект сальбутамола при ингаляционном применении. В начале лечения финголимодом наблюдается увеличение частоты предсердных экстрасистол, однако не отмечается увеличение частоты фибрилляции/трепетания, желудочковых аритмий или эктопии. Лечение финголимодом не связано со снижением сердечного выброса. Автономные реакции со стороны сердца, включая суточную вариабельность частоты сердечных сокращений и реакцию на физическую нагрузку, не изменяются при лечении финголимодом.

S1P4 может частично способствовать эффекту, но не является основным рецептором, ответственным за истощение лимфоидной ткани. Механизм развития брадикардии и сужения сосудов также изучался in vitro у морских свинок и на изолированной аорте кролика и коронарной артерии. Сделан вывод, что брадикардия может быть опосредована активацией внутренне выпрямляющего калиевого канала или G-белка, активируемого внутренне выпрямляющим K+-каналом (IKACh/GIRK), а сужение сосудов, вероятно, опосредуется механизмом, зависящим от Rho-киназы и кальция.

Лечение финголимодом в одной или нескольких дозах 0,5 мг и 1,25 мг в течение двух недель не связано со значительным увеличением сопротивления дыхательных путей, измеряемым по показателям объема форсированного выдоха (FEV1) и скорости форсированного выдоха (FEF) на уровне 27–75 %. Однако однократное введение финголимода в дозе ≥ 5 мг (что в 10 раз превышает рекомендованную дозу) связано с дозозависимым увеличением сопротивления дыхательных путей. Многократный прием финголимода в дозах 0,5 мг, 1,25 мг или 5 мг не связан с нарушением оксигенации или гипоксией во время физической нагрузки, а также с увеличением чувствительности дыхательных путей к метахолину. Лица, принимающие финголимод, имеют нормальную бронходилататорную реакцию на ингаляционные бета-агонисты.

Фармакокинетика.

Данные по фармакокинетике получены у здоровых добровольцев, пациентов с трансплантацией почки и пациентов с рассеянным склерозом.

Фармакологически активным метаболитом является финголимода фосфат.

Абсорбция

Абсорбция финголимода происходит медленно (Tmax — 12–16 часов) и обширно (>85 %). Предполагаемая абсолютная биодоступность при пероральном применении составляет 93 % (95 % доверительный интервал (ДИ): 79–111 %). Стационарные концентрации в крови достигаются в течение 1–2 месяцев после применения 1 раз в сутки и примерно в 10 раз выше, чем после приема первой дозы.

Прием пищи не влияет на максимальную концентрацию (Cmax) или экспозицию (AUC) финголимода. Cmax финголимода фосфата была несколько увеличена (на 34 %), а AUC не изменилась, поэтому финголимод можно применять независимо от приема пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Финголимод интенсивно распределяется в эритроцитах, доля в клетках крови — 86 %. Финголимода фосфат имеет меньший показатель захвата клетками крови — < 17 %. Финголимод и финголимода фосфат активно связываются с белками (> 99 %).

Финголимод обширно распределяется в тканях организма, объем распределения составляет примерно 1200 ± 260 литров. Исследование, проведенное с участием четырех здоровых добровольцев, получивших однократную внутривенную дозу радиоактивно меченого аналога финголимода, показало, что финголимод проникает в головной мозг. У 13 пациентов мужского пола с рассеянным склерозом, участвовавших в исследовании и получавших финголимод в дозе 0,5 мг в сутки, среднее количество финголимода (и финголимода фосфата) в эякуляте в равновесном состоянии было примерно в 10 000 раз ниже принятой дозы (0,5 мг).

Биотрансформация

Биотрансформация финголимода у человека происходит посредством обратной стереоселективной фосфорилировки до фармакологически активного (S)-энантиомера финголимода фосфата. Финголимод выводится путем окислительной биотрансформации, преимущественно катализируемой CYP4F2 и, возможно, другими изоферментами, и последующего распада, аналогичного жирным кислотам, до неактивных метаболитов. Также наблюдалось образование фармакологически неактивных неполярных церамидных аналогов финголимода. Основной фермент, участвующий в метаболизме финголимода, частично определен: это может быть либо CYP4F2, либо CYP3A4.

После однократного перорального приема [14C] финголимода основными компонентами, связанными с финголимодом, в крови, определенными по их доле в AUC общих радиоактивно меченых компонентов в течение 34 дней после приема дозы, являются финголимод (23 %), финголимода фосфат (10 %) и неактивные метаболиты (метаболит M3 карбоновой кислоты (8 %), метаболит церамида M29 (9 %) и метаболит церамида M30 (7 %)).

Выведение

Показатель клиренса финголимода из крови составляет 6,3±2,3 л/ч, а средний кажущийся конечный период полувыведения (Т½) составляет 6–9 дней. Уровни финголимода и финголимода фосфата снижаются аналогично в терминальной фазе, что приводит к схожему периоду полувыведения.

После перорального применения примерно 81 % дозы медленно выводится с мочой в виде неактивных метаболитов. Финголимод и финголимода фосфат не выводятся в неизмененном виде с мочой, но являются основными компонентами в кале, где количество каждого составляет менее 2,5 % от дозы. Через 34 дня выводится 89 % принятой дозы.

Линейность

Концентрация финголимода и финголимода фосфата увеличивается практически пропорционально дозе после многократного применения 0,5 мг и 1,25 мг 1 раз в сутки.

Характеристики в отдельных группах пациентов

Пол, этническое происхождение и нарушения функции почек

Фармакокинетика финголимода и финголимода фосфата не отличается у мужчин и женщин, у пациентов разного этнического происхождения, у пациентов с нарушениями функции почек от легкой до тяжелой степени.

Нарушения функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней или тяжелой степени (классы А, В и С по Child–Pugh) не наблюдалось изменений Cmax финголимода, однако AUC увеличивалась на 12 %, 44 % и 103 % соответственно. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Child–Pugh) Cmax финголимода фосфата была снижена на 22 %, а AUC существенно не изменилась. Фармакокинетика финголимода фосфата не оценивалась у пациентов с легкой или средней степенью печеночной недостаточности. Кажущийся период полувыведения финголимода оставался неизменным у пациентов с легкой печеночной недостаточностью, но увеличивался примерно на 50 % у пациентов со средней или тяжелой печеночной недостаточностью.

Финголимод не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Child–Pugh). Данный лекарственный препарат следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста

Клинический опыт и результаты исследований фармакокинетики у пациентов в возрасте от 65 лет ограничены, поэтому финголимод следует применять с осторожностью у пациентов данной возрастной категории.

Дети

У педиатрических пациентов (в возрасте от 10 лет) концентрация финголимода фосфата, по-видимому, увеличивается пропорционально дозе при применении в диапазоне 0,25–0,5 мг.

Концентрация финголимода фосфата в стационарном состоянии примерно на 25 % ниже у детей (в возрасте от 10 лет) после ежедневного введения 0,25 мг или 0,5 мг финголимода по сравнению с концентрацией у взрослых пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг 1 раз в сутки.

Отсутствуют данные по применению препарата детям в возрасте до 10 лет.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство Фингелия показано в качестве монотерапии, модифицирующей высокоактивное рецидивирующее ремитирующее течение рассеянного склероза у следующих групп взрослых пациентов и детей в возрасте от 10 лет:

  • Пациенты с высокой активностью

К этой группе относятся пациенты, у которых полный и адекватный (не менее года) курс лечения по меньшей мере одним препаратом, модифицирующим заболевание (исключения и информация о периоде выведения приведены в разделах «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»), не показал терапевтического эффекта.

  • Пациенты с быстро прогрессирующим тяжелым рецидивирующим ремитирующим течением рассеянного склероза

Наличие двух или более инвалидизирующих обострений в течение года или выявление на МРТ головного мозга одного или более очагов с контрастным усилением гадолинием или увеличение количества Т2-гиперинтенсивных очагов по сравнению с предыдущим МРТ.

Противопоказания.

Синдром иммунодефицита.

Противопоказано пациентам с повышенным риском оппортунистических инфекций, включая пациентов со сниженным иммунитетом (в том числе пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, или пациентов со сниженным иммунитетом до начала терапии).

Тяжелые острые инфекции, активные хронические инфекции (гепатиты, туберкулез).

Противопоказано пациентам с новообразованиями.

Противопоказано пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Child–Pugh).

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства.

Инфаркт миокарда, произошедший в течение последних 6 месяцев.

Нестабильная стенокардия.

Инсульт. Транзиторная ишемическая атака.

Декомпенсированная сердечная недостаточность, требующая госпитализации.

Сердечная недостаточность III/IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов.

Выраженная сердечная аритмия, требующая одновременного применения антиаритмических средств класса Ia или класса III.

Наличие или анамнез атриовентрикулярной блокады II степени типа Мобитц II или атриовентрикулярной блокады III степени.

Синдром слабости синусового узла (если пациент не имеет функционирующего кардиостимулятора). Исходный интервал QTc ≥ 500 мс.

Противопоказано беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют высокоэффективные методы контрацепции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Антинеопластическая, иммуносупрессивная или иммуномодулирующая терапия

Одновременное применение антинеопластических, иммуносупрессивных или иммуномодулирующих препаратов следует осуществлять с осторожностью из-за риска аддитивного влияния на иммунную систему (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Также с осторожностью следует переходить от лечения препаратами пролонгированного действия, влияющими на иммунную систему, такими как натализумаб или митоксантрон (см. раздел «Особенности применения»). В клинических исследованиях при лечении рецидивов рассеянного склероза коротким курсом кортикостероидов не наблюдалось увеличения частоты инфекций.

Вакцинация

Вакцинация может быть менее эффективной в период применения лекарственного средства Фингелия, а также в течение 2 месяцев после окончания терапии. Применение живых аттенуированных вакцин может сопровождаться риском развития инфекций, поэтому не рекомендуется (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Препараты, вызывающие развитие брадикардии

Исследовалось лечение финголимодом одновременно с лекарственными средствами, снижающими частоту сердечных сокращений, такими как атенолол и дилтиазем. При одновременном применении финголимода и атенолола в исследованиях взаимодействия у здоровых добровольцев наблюдалось дополнительное снижение частоты сердечных сокращений на 15 % в начале лечения финголимодом; этот эффект не наблюдался при применении дилтиазема. Противопоказано применение лекарственного средства пациентам, получающим бета-адреноблокаторы или другие лекарственные средства, которые могут снижать частоту сердечных сокращений, такие как антиаритмические препараты класса Ia и III, блокаторы кальциевых каналов (верапамил или дилтиазем), ивабрадин, дигоксин, антихолинэстеразные средства или пилокарпин, из-за аддитивного влияния на частоту сердечных сокращений (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Если планируется комбинированная терапия с лекарственным средством Фингелия, следует проконсультироваться с кардиологом о переводе пациента на препараты, не снижающие частоту сердечного ритма, или о соответствующем мониторинге при начале лечения. Рекомендуется проведение мониторинга как минимум в течение ночи, если применение препарата, снижающего частоту сердечного ритма, не может быть прекращено.

Введение одной дозы финголимода одновременно с изопротеренолом или атропином не изменяло влияния препарата. Кроме того, одновременное применение атенолола, дилтiazема и финголимода не изменяло фармакокинетику последнего.

Фармакокинетическое влияние других лекарственных средств на финголимод

Финголимод метаболизируется преимущественно с участием CYP4F2. Другие ферменты, такие как CYP3A4, также могут участвовать в его метаболизме, особенно при выраженной индукции CYP3A4. Не ожидается влияния мощных ингибиторов транспортных белков на распределение финголимода. Совместное применение финголимода с кетоконазолом приводило к увеличению AUC финголимода и финголимода фосфата в 1,7 раза за счет ингибирования CYP4F2. Следует соблюдать осторожность при назначении финголимода одновременно с лекарственными средствами, которые могут подавлять активность CYP3A4 (ингибиторами протеазы, противогрибковыми средствами группы азолов, некоторыми макролидами, такими как кларитромицин или телитромицин).

Одновременное применение карбамазепина в дозе 600 мг 2 раза в сутки в состоянии равновесия и однократной дозы финголимода 2 мг снижало AUC финголимода и его метаболита примерно на 40 %. Другие сильные индукторы фермента CYP3A4, например рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренц и зверобой, могут снижать AUC финголимода и его метаболита по меньшей мере в такой же степени. Поскольку это может потенциально повлиять на эффективность, следует с осторожностью назначать одновременное применение этих лекарственных средств. Совместное применение зверобоя не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика потенциальных взаимодействий не свидетельствует о значительном влиянии флуоксетина, пароксетина (мощных ингибиторов CYP2D6) и карбамазепина (мощного ингибитора фермента) на финголимод и финголимод фосфат. Кроме того, следующие ниже перечисленные вещества также не оказывали клинически значимого влияния на финголимод и финголимод фосфат: баклофен, габапентин, оксибутин, амантадин, модафинил, амитриптилин, прегабалин, кортикостероиды и пероральные контрацептивы.

Влияние на лабораторные тесты

Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов крови за счет их перераспределения во вторичные лимфоидные органы, содержание лимфоцитов в периферической крови нельзя использовать для определения состояния лимфоцитов.

Лабораторные исследования циркулирующих мононуклеаров требуют большого объема крови в связи со снижением количества циркулирующих лимфоцитов.

Фармакокинетические взаимодействия финголимода с другими веществами

Маловероятно, что финголимод взаимодействует с лекарственными средствами, метаболизирующимися преимущественно ферментами CYP450 или субстратами основных белков-переносчиков.

При одновременном применении финголимода с циклоспорином не было отмечено изменений в экспозиции циклоспорина или финголимода. Таким образом, не ожидается, что финголимод будет влиять на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP3A4. При совместном применении финголимода с пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол и левоноргестрел) не было выявлено изменений в экспозиции пероральных контрацептивов. Исследования лекарственных взаимодействий с пероральными контрацептивами, содержащими другие прогестагены, не проводились, однако не ожидается, что финголимод будет влиять на их экспозицию.

Особенности применения.

Брадиаритмия

Начало лечения финголимодом сопровождается временным снижением частоты сердечных сокращений, а также может быть связано с задержкой атриовентрикулярной проводимости; в частности, имеются отдельные сообщения о транзиторной полной атриовентрикулярной блокаде (АВ-блокаде), которая спонтанно исчезает (см. разделы «Фармакодинамика» и «Побочные реакции»).

После применения первой дозы снижение частоты сердечных сокращений начинается в течение 1 часа и достигает максимума примерно на 6-й час. Этот эффект сохраняется в течение нескольких последующих дней, хотя обычно симптомы выражены мягче и проходят в течение нескольких недель. При продолжении применения препарата частота сердечных сокращений в среднем возвращается к исходному уровню в течение 1 месяца, хотя у некоторых пациентов может не достигать исходного уровня к концу первого месяца. Патологические изменения проводимости обычно были временными и асимптомными, не требовали лечения и исчезали в течение первых 24 часов при продолжении терапии. В случае необходимости снижения частоты сердечных сокращений, индуцированной финголимодом, можно применить парентеральное введение атропина или изопреналина.

Перед применением препарата и в конце 6-часового периода после приема первой дозы всем пациентам следует провести электрокардиограмму (ЭКГ) и измерить артериальное давление (АД). Рекомендуется наблюдение за всеми пациентами с почасовым измерением частоты пульса и АД в течение 6 часов для выявления симптомов брадикардии. Рекомендовано непрерывный (в режиме реального времени) ЭКГ-мониторинг в течение этого 6-часового периода.

Такие же меры предосторожности, как и при первой дозе, рекомендуются, когда пациенты переходят с дозировки 0,25 мг на суточную дозу 0,5 мг.

В случае развития симптомов постдозовой брадиаритмии, при необходимости, следует назначить соответствующее лечение и проводить наблюдение за пациентом до исчезновения симптомов. Если в период наблюдения после первого приема препарата возникает необходимость медикаментозного вмешательства, следует проводить мониторинг в течение ночи в условиях медицинского учреждения, а также провести наблюдение после второго приема лекарственного средства Фингелия.

Если частота сердечных сокращений на 6-й час является самой низкой с момента применения первой дозы (максимальное фармакодинамическое действие на серце еще может не проявиться), мониторинг следует продолжить как минимум на 2 часа и до тех пор, пока частота сердечных сокращений снова не увеличится. Кроме того, если через 6 часов частота сердечных сокращений составляет < 45 ударов в минуту у взрослых, < 55 ударов в минуту у детей в возрасте от 12 лет или < 60 ударов в минуту у детей в возрасте от 10 до 12 лет, или ЭКГ показывает развитие АВ-блокады II степени или более высокого класса, или интервал QTc ≥ 500 мс, следует проводить расширенный мониторинг (по крайней мере в течение ночи) до исчезновения проявлений. Появление в любое время АВ-блокады III степени также требует расширенного мониторинга (по крайней мере в течение ночи).

Влияние препарата на частоту сердечных сокращений и атриовентрикулярную проводимость может повторно возникнуть при возобновлении лечения финголимодом и зависит от продолжительности перерыва и времени с начала применения препарата. Мониторинг первого приема дозы препарата, как и при начале лечения, рекомендуется в случае прерывания терапии (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Очень редко поступали сообщения об инверсии зубца T у взрослых пациентов, принимавших финголимод. При инверсии зубца T врач должен убедиться в отсутствии ассоциированных признаков или симптомов миокардиальной ишемии. При подозрении на миокардиальную ишемию рекомендуется проконсультироваться с кардиологом.

Из-за риска развития серьезных нарушений сердечного ритма или выраженной брадикардии лекарственное средство Фингелия противопоказано назначать пациентам с синоатриальной блокадой сердца, симптоматической брадикардией или рецидивной потерей сознания в анамнезе, остановкой сердца в анамнезе, а также пациентам со значительным удлинением интервала QT (QTc > 470 мс (взрослые женщины), QTc > 460 мс (дети женского пола) или > 450 мс (взрослые и дети мужского пола), неконтролируемой гипертензией или тяжелым апноэ во сне (см. также раздел «Противопоказания»).

Применение лекарственного средства Фингелия таким пациентам следует рассматривать только в том случае, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Перед началом лечения рекомендуется получить консультацию кардиолога по вопросам надлежащего мониторинга, а также провести расширенный мониторинг, по крайней мере в течение ночи (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение финголимода пациентам с аритмией, требующей лечения антиаритмическими препаратами класса Ia (такими как хинидин, дизопирамид) или класса III (такими как амиодарон, соталол), не изучалось. Антиаритмические препараты класса Ia и класса III ассоциированы со случаями пируэтной тахикардии (torsades de pointes) у пациентов с брадикардией (см. раздел «Противопоказания»).

Опыт применения лекарственного средства Фингелия пациентам, получающим сопутствующую терапию бета-блокаторами, блокаторами кальциевых каналов, снижающими частоту сердечных сокращений (такими как верапамил или дилтиазем), или другими лекарственными средствами, снижающими частоту сердечных сокращений (такими как ивабрадин, дигоксин, антихолинэстеразные средства или пилокарпин), ограничен. Поскольку в начале лечения финголимодом также отмечалось снижение частоты сердечных сокращений (см. раздел «Побочные реакции» («Брадиаритмия»)), сопутствующее применение этих лекарственных средств в начале применения лекарственного средства Фингелия может сопровождаться развитием тяжелой брадикардии и блокады сердца. Из-за возможного аддитивного влияния на частоту сердечных сокращений лекарственное средство Фингелия в большинстве случаев не следует назначать пациентам, получающим сопутствующую терапию этими лекарственными средствами (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Назначение лекарственного средства Фингелия этим пациентам возможно только в том случае, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск. При назначении лекарственного средства Фингелия рекомендуется получить консультацию кардиолога о переводе пациента на лечение препаратами, не снижающими частоту сердечных сокращений. Если лечение препаратами, снижающими частоту сердечных сокращений, нельзя прекратить, рекомендуется получить консультацию кардиолога о надлежащем мониторинге первой дозы, а также провести расширенный мониторинг, по крайней мере в течение ночи (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Удлинение интервала QT

В тщательно проведенном исследовании влияния финголимода в дозах 1,25 мг или 2,5 мг на интервал QT в равновесном состоянии, когда еще наблюдалось отрицательное хронотропное действие финголимода, применение данного лекарственного средства приводило к удлинению интервала QTc с верхней границей 90 % ДИ ≤ 13,0 мсек.

Зависимости удлинения интервала QTc от дозы финголимода или экспозиции/ответа нет. Сигнал, указывающий на повышенную частоту возникновения отклонений в интервале QTc, будь то абсолютное изменение или изменение по сравнению с исходным уровнем, связанных с применением финголимода, отсутствует.

Клиническая значимость этих показателей неизвестна. В исследованиях с участием пациентов с рассеянным склерозом клинически значимого действия препарата на удлинение интервала QTc не наблюдалось, однако пациенты с повышенным риском удлинения интервала QT не были включены в клинические исследования.

Пациентам с соответствующими факторами риска, например с гипокалиемией или врожденным удлинением интервала QT, рекомендуется избегать применения лекарственных средств, которые могут приводить к удлинению интервала QTc.

Иммуносупрессия

Финголимод оказывает иммуносупрессивное действие, что повышает у пациентов риск развития инфекций, включая оппортунистические, которые могут быть летальными, а также повышает риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, в частности на коже. Врачи должны тщательно наблюдать за состоянием пациентов, особенно пациентов с сопутствующими заболеваниями или известными факторами, такими как предыдущая иммуносупрессивная терапия. Если есть подозрение на такой риск, врач должен рассмотреть возможность прекращения лечения в каждом конкретном случае (см. также разделы «Особенности применения» («Инфекции и новообразования на коже») и «Побочные реакции» («Лимфома»)).

Инфекции

Основным фармакодинамическим действием финголимода является дозозависимое снижение количества лимфоцитов периферической крови до 20–30 % от исходных значений. Это происходит вследствие обратной секвестрации лимфоцитов в лимфоидной ткани (см. раздел «Фармакодинамика»).

Перед началом применения лекарственного средства Фингелия должны быть доступны результаты последнего общего анализа крови (т.е. проведенного в течение последних 6 месяцев или после прекращения применения предыдущего курса терапии). Общий анализ крови также рекомендуется проводить периодически в течение лечения, на 3-м месяце терапии и далее — не реже чем раз в год, а также в случае возникновения признаков инфекционного заболевания. Если подтверждается абсолютное количество лимфоцитов < 0,2 × 10⁹/л, следует временно прекратить лечение до нормализации показателя, поскольку в клинических исследованиях временно прекращали лечение финголимодом у пациентов с абсолютным количеством лимфоцитов < 0,2 × 10⁹/л.

Применение финголимода не следует начинать у пациентов с острым инфекционным заболеванием в активной стадии до его завершения.

Действие лекарственного средства Фингелия на иммунную систему может повысить риск развития инфекций, включая оппортунистические (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому следует использовать эффективные методы диагностики и лечения для пациентов с симптомами инфекционного заболевания, возникшими во время лечения. При оценке пациента с подозрением на инфекцию, которая может быть серьезной, следует рассмотреть возможность обращения к врачу, имеющему опыт лечения таких инфекций. В течение периода применения лекарственного средства Фингелия пациентов следует информировать о необходимости немедленно сообщать врачу о симптомах инфекционных заболеваний.

Необходимо временно прекратить применение лекарственного средства Фингелия в случае развития у пациента серьезного инфекционного заболевания, а также перед возобновлением терапии провести оценку соотношения польза/риск.

После прекращения лечения выведение финголимода из организма может продолжаться до 2 месяцев, поэтому в течение этого периода следует продолжать наблюдение на предмет выявления инфекции. Пациентов необходимо информировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекционного заболевания в течение периода до 2 месяцев после отмены лечения финголимодом.

Герпесная вирусная инфекция

Серьезные, угрожающие жизни, а иногда и летальные случаи энцефалита, менингита или менингоэнцефалита, вызванные вирусами простого герпеса и ветряной оспы, наблюдались в любое время в течение лечения финголимодом. В случае возникновения герпетического энцефалита, менингита или менингоэнцефалита следует прекратить прием финголимода и назначить соответствующее лечение соответствующей инфекции.

Перед началом применения лекарственного средства Фингелия следует оценить статус иммунитета пациентов к varicella (ветряной оспе). Рекомендуется, чтобы до начала терапии финголимодом пациенты, у которых нет в анамнезе подтвержденной медицинским работником ветряной оспы или отсутствует задокументированный полный курс вакцинации против вируса ветряной оспы (VZV), прошли тест на выявление антител к вирусу VZ. Рекомендуется, чтобы пациенты с отрицательными результатами анализа на наличие антител до начала применения лекарственного средства Фингелия (см. раздел «Побочные реакции») получили полный курс вакцинации против ветряной оспы, после чего начало лечения финголимодом следует отложить на 1 месяц до развития полного эффекта вакцинации.

Криптококковый менингит

Сообщалось о случаях развития криптококкового менингита (грибковой инфекции), иногда летального, в постмаркетинговый период примерно через 2–3 года лечения, хотя точная связь с продолжительностью лечения неизвестна (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты с симптомами и признаками, соответствующими криптококковому менингиту (например, с головной болью, сопровождающейся изменениями психического состояния, такими как спутанность сознания, галлюцинации и/или изменения личности), должны немедленно пройти тщательное диагностическое обследование. В случае диагностирования криптококкового менингита лечение финголимодом необходимо прекратить и начать адекватную терапию. Должны быть проведены консультации с другими врачами (например, с инфекционистом), если возобновление лечения финголимодом является необходимым.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

В пострегистрационный период во время лечения финголимодом фиксировались случаи ПМЛ (см. раздел «Побочные реакции»). ПМЛ — это оппортунистическая инфекция, вызванная вирусом Джона Каннингема (вирус JC), которая может привести к тяжелой инвалидности или смерти. О случаях ПМЛ сообщалось после 2–3 лет монотерапии без предыдущего приема натализумаба, хотя точная связь с продолжительностью лечения неизвестна. Дополнительные случаи ПМЛ были у пациентов, ранее принимавших натализумаб, прием которого, как известно, ассоциируется с ПМЛ. ПМЛ может развиться исключительно при наличии вирусной инфекции JC. При проведении анализа на вирус JC следует помнить, что влияние лимфопении на достоверность анализа на антитела к вирусу JC у пациентов, получающих финголимод, не изучалось. Также следует учитывать, что отрицательный результат анализа на антитела к вирусу JC не исключает возможности развития вирусной инфекции JC в дальнейшем. Перед началом лечения финголимодом необходимо иметь результаты МРТ на исходном уровне (обычно МРТ проводят не ранее чем за 3 месяца до начала лечения). Результаты МРТ могут указывать на заболевание до клинических признаков или симптомов. Во время проведения стандартной МРТ (в соответствии с национальными и местными рекомендациями) врачи должны уделять особое внимание поражениям, которые могут свидетельствовать о наличии ПМЛ. МРТ можно рассматривать как один из элементов комплексных мероприятий по наблюдению за пациентами, находящимися в группе риска развития ПМЛ. Сообщалось о случаях бессимптомной ПМЛ на основании результатов МРТ и положительного анализа на ДНК вируса JC в спинномозговой жидкости у пациентов, принимавших финголимод. В случае возникновения подозрения на ПМЛ необходимо немедленно провести МРТ с диагностической целью и приостановить терапию финголимодом до исключения подозреваемой ПМЛ.

Вирус папилломы человека (ВПЧ)

Сообщалось о возникновении инфекции, вызванной ВПЧ, включая папилому, дисплазию, бородавки и рак, связанный с ВПЧ, во время лечения финголимодом в постмаркетинговых условиях (см. раздел «Побочные реакции»). Из-за иммуносупрессивных свойств финголимода следует рассмотреть вакцинацию против ВПЧ до начала лечения финголимодом с учетом рекомендаций по вакцинации. Обследование на рак, включая ПАП-тест, рекомендуется в соответствии со стандартами ухода.

Макулярный отек

У 0,5 % пациентов, принимавших финголимод в дозе 0,5 мг, сообщалось о развитии макулярного отека с наличием или отсутствием симптомов со стороны органов зрения. Макулярный отек в большинстве случаев наблюдался в течение первых 3–4 месяцев лечения (см. раздел «Побочные реакции»).

Таким образом, через 3–4 месяца после начала лечения рекомендуется проведение офтальмологического обследования. Если в любое время в течение лечения пациенты сообщают о возникновении нарушений зрения, следует выполнить обследование глазного дна, включая макулу.

У пациентов с увеитом в анамнезе, а также у пациентов с сахарным диабетом риск развития макулярного отека повышен (см. раздел «Побочные реакции»). Применение финголимода пациентам с рассеянным склерозом и сопутствующим сахарным диабетом не изучалось. Пациентам с рассеянным склерозом и сахарным диабетом или увеитом в анамнезе рекомендуется проводить офтальмологическое обследование перед началом лечения и периодически в течение лечения.

Продолжение применения финголимода пациентам с макулярным отеком не оценивалось. В случае развития макулярного отека у пациентов рекомендуется отмена лечения. При решении вопроса о возобновлении терапии после исчезновения макулярного отека следует учитывать потенциальную пользу и риски для каждого отдельного пациента.

Поражение печени

Сообщалось о повышении уровня печеночных ферментов, особенно аланинаминотрансферазы (АЛТ), а также гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) у пациентов с рассеянным склерозом, принимавших финголимод. Также сообщалось об отдельных случаях острой печеночной недостаточности, требовавшей трансплантации печени, и клинически значимого поражения печени. Признаки поражения печени, включая значительное повышение уровня печеночных ферментов в сыворотке крови и повышенный уровень общего билирубина, наблюдались уже через 10 дней после применения первой дозы, а также после длительного применения лекарственного средства. В ходе клинических исследований у 8 % пациентов, принимавших финголимод в дозе 0,5 мг, наблюдалось повышение уровня АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН) по сравнению с 1,9 % пациентов, получавших плацебо. Превышение ВГН в 5 раз наблюдалось у 1,8 % пациентов, принимавших финголимод, и у 0,9 % пациентов, получавших плацебо. В клинических исследованиях лечение финголимодом прекращали, если уровень печеночных трансаминаз превышал ВГН в 5 раз. Повторное увеличение уровня печеночных трансаминаз наблюдалось при возобновлении лечения финголимодом у некоторых пациентов, что подтверждает связь этого нежелательного явления с применением финголимода. В клинических исследованиях увеличение уровня трансаминаз возникало в любое время в течение лечения, хотя большинство случаев зарегистрировано в течение первых 12 месяцев. Повышенный уровень трансаминаз в сыворотке крови возвращался к норме примерно в течение 2 месяцев после прекращения лечения финголимодом.

Финголимод не изучался у пациентов с тяжелыми предшествующими нарушениями функции печени (класс С по Child–Pugh). Лекарственное средство Фингелия этим пациентам назначать нельзя (см. раздел «Противопоказания»).

Из-за иммуносупрессивных свойств финголимода начало лечения следует отложить для пациентов с вирусным гепатитом в активной стадии до ее завершения.

Последние (т.е. полученные в течение последних 6 месяцев) результаты анализов на определение уровня трансаминаз и билирубина должны быть доступны до начала применения лекарственного средства Фингелия. При отсутствии клинических симптомов следует проводить мониторинг активности печеночных трансаминаз и уровня билирубина в сыворотке крови в течение 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев лечения и далее периодически до 2 месяцев после прекращения приема финголимода. При отсутствии клинических симптомов, если уровень печеночных трансаминаз превышает ВГН более чем в 3, но менее чем в 5 раз без увеличения уровня билирубина в сыворотке крови, необходим более частый мониторинг, включающий измерение содержания билирубина и щелочной фосфатазы (ЩФ) в сыворотке крови, чтобы определить, будет ли происходить дальнейшее увеличение, и чтобы определить, существует ли альтернативная этиология дисфункции печени. Если уровень печеночных трансаминаз превышает ВГН как минимум в 5 раз или как минимум в 3 раза выше ВГН, что связано с любым увеличением уровня билирубина в сыворотке крови, прием финголимода следует прекратить. Необходимо продолжать мониторинг функции печени. При нормализации уровня трансаминаз в сыворотке крови (в том числе, если выявлена альтернативная причина дисфункции печени) прием финголимода может быть возобновлен на основании тщательной оценки пользы и риска для пациента.

У пациентов с симптомами, указывающими на нарушение функции печени, такими как тошнота неустановленной этиологии, рвота, боль в абдоминальной области, утомляемость, анорексия или желтуха и/или темная моча неустановленной этиологии, следует немедленно проверить активность печеночных ферментов и билирубина, а при подтверждении значимого поражения печени отменить терапию.

Лечение не следует возобновлять, если невозможно установить вероятную альтернативную этиологию признаков и симптомов поражения печени.

Хотя данных, позволяющих установить рост риска повышения показателей печеночных проб при применении лекарственного средства Фингелия у пациентов с предшествующим заболеванием печени, нет, следует соблюдать осторожность при назначении лекарственного средства Фингелия пациентам, имеющим значительное заболевание печени в анамнезе.

Влияние на артериальное давление

Пациентам с артериальной гипертензией, контроль которой не достигается медикаментозным лечением, которые не были допущены к участию в премаркетинговых клинических исследованиях, следует соблюдать особые меры предосторожности при приеме финголимода.

В клинических исследованиях рассеянного склероза у пациентов, принимавших финголимод в дозе 0,5 мг, наблюдалось повышение среднего показателя систолического давления примерно на 3 мм рт. ст. и диастолического давления примерно на 1 мм рт. ст., что впервые отмечалось примерно через 1 месяц после начала лечения. Такое повышение сохранялось при продолжении лечения. В двухлетнем плацебо-контролируемом исследовании о развитии гипертензии как о побочной реакции сообщалось у 6,5 % пациентов, принимавших финголимод в дозе 0,5 мг, и у 3,3 % пациентов, получавших плацебо. Следовательно, в течение лечения следует проводить регулярный мониторинг артериального давления.

Респираторные эффекты

Незначительное дозозависимое снижение показателей объема форсированного выдоха (FEV1) и диффузионной способности легких для монооксида углерода (DLCO) наблюдалось при применении финголимода с 1-го месяца лечения и сохранялось стабильным в дальнейшем. Лекарственное средство Фингелия следует с осторожностью назначать пациентам с тяжелым респираторным заболеванием, фиброзом легких и хронической обструктивной болезнью легких.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии

В клинических исследованиях, а также в постмаркетинговый период были зарегистрированы редкие случаи синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRES) при применении препарата в дозе 0,5 мг (см. раздел «Побочные реакции»). Выявленные симптомы включали внезапное появление сильной головной боли, тошноту, рвоту, изменения психического состояния, нарушения зрения и судороги. Симптомы PRES обычно имеют обратимый характер, но могут прогрессировать до ишемического инсульта или кровоизлияния в мозг. Задержка в диагностике и лечении может привести к необратимым неврологическим последствиям. Если подозревается PRES, следует отменить препарат.

Предшествующее лечение иммуносупрессантами или иммуномодуляторами

Не проводилось исследований с целью оценки эффективности и безопасности применения лекарственного средства Фингелия при переводе пациентов с терапии терифлуномидом, диметилфумаратом или алемтузумабом на финголимод. При переводе пациентов с другого препарата, модифицирующего заболевание, на лекарственное средство Фингелия необходимо учитывать его период полувыведения и механизм действия, чтобы избежать аддитивного иммунного эффекта и одновременно минимизировать риск реактивации заболевания. Рекомендуется проведение общего анализа крови до начала применения лекарственного средства Фингелия, чтобы убедиться, что эффект предыдущей терапии на иммунную систему (т.е. цитопения) уже устранен.

Интерферон бета, глатирамер ацетат или диметилфумарат

Обычно прием финголимода можно начинать сразу после прекращения применения интерферона бета, глатирамера ацетата или диметилфумарата. Для диметилфумарата период вымывания должен быть достаточным для возвращения показателей крови к норме до начала применения лекарственного средства Фингелия.

Натализумаб или терифлуномид

Из-за длительного периода полувыведения натализумаба период его выведения обычно длится до 2–3 месяцев после прекращения применения.

Терифлуномид также медленно выводится из плазмы крови. Без процедуры ускоренной элиминации клиренс терифлуномида из плазмы крови может составлять от нескольких месяцев до 2 лет. Как указано в краткой характеристике лекарственного средства терифлуномид, рекомендуется процедура ускоренной элиминации или же в качестве альтернативы — период вымывания не менее 3,5 месяцев.

Следует проявлять бдительность в отношении потенциальных сопутствующих эффектов со стороны иммунной системы при переводе пациентов с натализумаба или терифлуномида на лекарственное средство Фингелия. Рекомендуется тщательная оценка сроков начала лечения в каждом конкретном случае.

Алемтузумаб

Алемтузумаб оказывает глубокое и продолжительное иммуносупрессивное действие. Поскольку фактическая продолжительность этого эффекта неизвестна, не рекомендуется начинать терапию лекарственным средством Фингелия после применения алемтузумаба, за исключением случаев, когда польза от такого лечения явно превышает риски для конкретного пациента.

Решение о сопутствующем назначении длительного курса кортикостероидов следует тщательно взвесить.

Сопутствующее назначение мощных индукторов CYP450

Следует с осторожностью применять финголимод совместно с мощными индукторами CYP450. Сопутствующее применение зверобоя не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Злокачественные новообразования

Новообразования кожи

Фиксировались случаи базальноклеточного рака (БКР) и других новообразований кожи, включая злокачественную меланому, плоскоклеточный рак, саркому Капоши и карциному Меркеля у пациентов, принимавших финголимод (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется усиленное наблюдение за возникновением поражений кожи, а также медицинская оценка кожи в начале лечения и каждые 6–12 месяцев, с учетом клинической оценки. В случае выявления подозрительных поражений пациента необходимо направить к дерматологу.

Поскольку существует потенциальный риск роста злокачественных опухолей, пациенты, принимающие финголимод, должны быть предупреждены о рисках, связанных с пребыванием под солнечными лучами без защиты. Эти пациенты противопоказаны к сопутствующей УФ-B-фототерапии или ПУВА-терапии (фотохимиотерапии).

Лимфомы

Сообщалось о случаях развития лимфом различных видов в клинических исследованиях и в постмаркетинговом применении (см. раздел «Побочные реакции»). Зафиксированные случаи были неоднородны по своей природе, в основном это была неходжкинская лимфома, включая В-клеточные и Т-клеточные лимфомы. Наблюдались случаи кожной Т-клеточной лимфомы (mycosis fungoides). Также зафиксирован летальный случай В-клеточной лимфомы, положительной к вирусу Эпштейна–Барр (EBV). При подозрении на лимфому следует прекратить терапию.

Тумефактивные поражения

Редкие случаи тумефактивных поражений, связанных с рецидивом рассеянного склероза, были зарегистрированы в постмаркетинговых условиях. В случае тяжелых рецидивов следует проводить МРТ для исключения тумефактивных поражений. Прекращение терапии должен рассматривать врач в каждом конкретном случае с учетом индивидуальной пользы и рисков.

Возврат активности заболевания (рикошет) после прекращения терапии финголимодом

В постмаркетинговый период редко наблюдалось тяжелое обострение заболевания у некоторых пациентов, прекративших прием финголимода. Обычно это происходило в течение 12 недель после прекращения приема финголимода, но также возникало в течение периода до 24 недель после прекращения приема финголимода. Осторожность также показана при прекращении терапии финголимодом. Если прекращение приема финголимода считается необходимым, следует рассмотреть возможность рецидива чрезвычайно высокой активности заболевания. Поэтому состояние пациентов следует контролировать на наличие соответствующих признаков и симптомов и при необходимости начинать соответствующее лечение.

Прекращение терапии

В случае принятия решения о прекращении применения лекарственного средства Фингелия необходим 6-недельный интервал без медикаментозного лечения с учетом периода полувыведения препарата, чтобы вывести финголимод из кровотока (см. раздел «Фармакокинетика»). У большинства пациентов количество лимфоцитов обычно возвращается к нормальному диапазону значений в течение 1–2 месяцев после прекращения лечения (см. раздел «Фармакодинамика»), однако полное восстановление до нормального диапазона у некоторых пациентов может занять значительно больше времени. Возобновление лечения в течение этого периода будет приводить к сопутствующей экспозиции финголимода. Применение иммуносупрессантов вскоре после отмены лекарственного средства Фингелия может приводить к аддитивному влиянию на иммунную систему, поэтому необходима осторожность.

Влияние на серологические исследования

Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов в крови путем перераспределения во вторичных лимфоидных органах, показатель количества лимфоцитов периферической крови не может быть использован для оценки статуса субпопуляции лимфоцитов у пациентов, принимавших финголимод. Для лабораторных исследований, в которых используются циркулирующие мононуклеарные клетки, требуется забор большего объема крови вследствие уменьшения количества циркулирующих лимфоцитов.

Дети

Профиль безопасности у педиатрических пациентов схож с таким у взрослых, поэтому особенности применения для взрослых также относятся и к детям.

В частности, при назначении лекарственного средства Фингелия детям следует учитывать следующее:

  • Соблюдать меры предосторожности при применении первой дозы (см. «Брадиаритмия»). Такие же меры предосторожности, как и при применении первой дозы, рекомендуются, когда пациенты переходят с суточной дозы 0,25 мг на дозу 0,5 мг.
  • В контролируемом педиатрическом исследовании D2311 сообщалось о случаях судорог, тревоги, подавленного настроения и депрессии с более высокой частотой возникновения у пациентов, принимавших финголимод, по сравнению с пациентами, принимавшими интерферон бета-1а. При применении лекарственного средства этой подгруппе необходима осторожность (см. раздел «Побочные реакции» («Дети»)).
  • Легкое изолированное повышение билирубина зафиксировано у детей, принимавших финголимод.
  • Педиатрическим пациентам рекомендуется пройти всю вакцинацию в соответствии с действующими рекомендациями перед началом применения лекарственного средства Фингелия (см. «Инфекции»).
  • Имеется очень ограниченное количество данных о применении лекарственного средства детям в возрасте от 10 до 12 лет с массой тела менее 40 кг или на стадии Таннера < 2 (см. разделы «Фармакодинамика» и «Побочные реакции»). Применение лекарственного средства этим подгруппам требует осторожности из-за очень ограниченных данных, имеющихся в клиническом исследовании.
  • Данные о безопасности при длительном применении детям отсутствуют.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин

Из-за риска для плода финголимод противопоказан беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют эффективную контрацепцию (см. раздел «Противопоказания»).

Перед началом применения лекарственного средства Фингелия женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о серьезном риске для плода и необходимости эффективной контрацепции во время применения лекарственного средства и получить отрицательный результат теста на беременность.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 2 месяцев после прекращения применения препарата. Поскольку выведение финголимода из организма с момента прекращения лечения занимает примерно 2 месяца, потенциальный риск для плода может сохраняться, поэтому использование контрацепции следует продолжать в течение этого периода.

При прекращении терапии финголимодом для планирования беременности необходимо учитывать возможное возвращение активности заболевания.

Беременность

Постмаркетинговые данные позволяют предположить, что у человека применение финголимода во время беременности связано с удвоенным риском возникновения основных врожденных пороков развития по сравнению с таковым в общей популяции (2–3 %; EUROCAT).

Наиболее часто сообщалось о следующих основных дефектах:

  • врожденные заболевания сердца, такие как дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородки, тетрада Фалло;
  • нарушения функции почек;
  • нарушения опорно-двигательного аппарата.

Нет данных о влиянии финголимода на роды и родовую деятельность.

В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность, включая гибель плода и пороки органов, в частности общего артериального ствола, и дефект межжелудочковой перегородки. Кроме того, рецептор, на который влияет финголимод (рецептор сфингозин-1-фосфата), участвует в формировании сосудов в течение эмбриогенеза.

Вследствие этого финголимод противопоказан во время беременности (см. раздел «Противопоказания»).

Прием финголимода следует прекратить за 2 месяца до планирования беременности.

Если женщина забеременела во время приема лекарственного средства Фингелия, рекомендуется прекратить применение препарата.

Необходимо предоставить медицинскую консультацию относительно риска вредного влияния на плод, связанного с лечением, и провести ультразвуковое обследование.

Период кормления грудью

Финголимод проникал в молоко животных, которым вводили препарат в период лактации, в концентрациях, превышавших концентрацию в плазме материнских особей в 2–3 раза. Из-за возможности серьезных побочных реакций на финголимод у новорожденных в период применения препарата женщинам следует прекратить кормление грудью.

Фертильность

Данные доклинических исследований не указывают, что финголимод может быть связан с повышенным риском снижения фертильности.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Финголимод не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Однако головокружение или сонливость могут иногда возникать в начале терапии финголимодом. В начале лечения рекомендуется, чтобы пациенты находились под наблюдением в течение 6 часов после приема дозы (см. раздел «Особенности применения»).

Способ применения и дозы.

Лечение должно начинаться и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.

Дозировка

Рекомендуемая доза финголимида для взрослых — 1 капсула по 0,5 мг перорально 1 раз в сутки. Лекарственное средство Фингелия можно применять независимо от приёма пищи (см. раздел «Фармакокинетика»). Капсулы следует всегда глотать целиком, не вскрывая их.

Для детей (в возрасте от 10 лет) рекомендуемая доза зависит от массы тела:

  • для детей с массой тела ≤ 40 кг — 1 капсула по 0,25 мг (при возможности получения такой дозировки) перорально 1 раз в сутки;
  • для детей с массой тела ≥ 40 кг — 1 капсула по 0,5 мг перорально 1 раз в сутки.

Детям, которые начинают принимать капсулы по 0,25 мг (при возможности получения такой дозировки) и впоследствии достигают стабильной массы тела выше 40 кг, следует перейти на применение капсул по 0,5 мг.

При переходе с суточной дозы 0,25 мг (при возможности получения такой дозировки) на дозу 0,5 мг рекомендуется повторить мониторинг первого приёма дозы, как и при начале лечения.

Мониторинг первого приёма дозы препарата, как и при начале лечения, рекомендуется в случае прерывания лечения:

  • на 1 день или более в течение первых 2 недель лечения;
  • более чем на 7 дней в течение 3 и 4 недель лечения;
  • более чем на 2 недели после одного месяца лечения.

Если перерыв в лечении короче указанного выше, лечение следует продолжить, принимая следующую дозу (см. раздел «Особенности применения»).

Дозировка для отдельных групп пациентов

Нарушения функции почек

Применение финголимида пациентам с рассеянным склерозом и нарушениями функции почек в базовых исследованиях не изучалось. Результаты исследований клинической фармакологии свидетельствуют об отсутствии необходимости коррекции дозы у пациентов с нарушениями функции почек от лёгкой до тяжёлой степени.

Нарушения функции печени

Лекарственное средство Фингелия противопоказано пациентам с тяжёлыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлду–Пью) (см. раздел «Противопоказания»). Хотя коррекция дозы не требуется у пациентов с нарушениями функции печени от лёгкой до умеренной степени, терапию у этих пациентов следует начинать с осторожностью (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста

Лекарственное средство Фингелия следует применять с осторожностью пациентам в возрасте от 65 лет и старше, поскольку недостаточно данных о безопасности и эффективности его применения (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети

Безопасность и эффективность применения финголимида детям в возрасте до 10 лет не установлены. Данных нет.

Существуют ограниченные данные по применению препарата детям в возрасте от 10 до 12 лет (см. разделы «Фармакокинетика», «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Передозировка.

Однократные дозы, превышающие рекомендованную дозу (0,5 мг) до 80 раз, хорошо переносились здоровыми добровольцами. При дозе 40 мг у 5 из 6 лиц сообщалось о лёгком ощущении сжатия или дискомфорта в грудной клетке, что клинически соответствовало незначительной реактивности дыхательных путей.

Финголимод может вызывать развитие брадикардии в начале лечения. Частота сердечных сокращений обычно начинает снижаться в течение одного часа после первого приёма препарата, а максимальное снижение наблюдается в течение 6 часов. Негативный хронотропный эффект финголимида сохраняется более 6 часов и постепенно уменьшается в течение последующих дней лечения. Сообщалось о замедлении атриовентрикулярной проводимости, а также отдельные случаи развития временной полной АВ-блокады, исчезавшей спонтанно (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Если передозировка происходит при первом применении лекарственного средства Фингелия, важно проводить наблюдение за пациентом с длительной записью ЭКГ, ежечасным измерением частоты пульса и артериального давления как минимум в течение первых 6 часов (см. раздел «Особенности применения»).

Кроме того, если через 6 часов частота сердечных сокращений составляет < 45 ударов в минуту у взрослых, < 55 ударов в минуту у детей в возрасте от 12 лет или < 60 ударов в минуту у детей в возрасте от 10 до 12 лет, или если на ЭКГ через 6 часов после приёма первой дозы выявлена АВ-блокада II степени и выше, или если интервал QTc ≥ 500 мс, мониторинг следует расширить и проводить как минимум в течение ночи и до исчезновения выявленных признаков. Появление АВ-блокады III степени в любое время также требует расширенного мониторинга, включая мониторинг в течение ночи.

Диализ или плазмаферез не приводят к выведению финголимида из организма.

Побочные реакции.

Краткое содержание профиля безопасности

Наиболее частыми побочными реакциями (частота ≥10 %) при применении лекарственного средства в дозе 0,5 мг были головная боль (24,5 %), повышение активности печеночных ферментов (15,2 %), диарея (12,6 %), кашель (12,3 %), грипп (11,4 %), синусит (10,9 %) и боль в спине (10,0 %).

Перечень побочных реакций

Побочные реакции, о которых сообщалось в клинических исследованиях, а также известные из пострегистрационного опыта по спонтанным сообщениям о случаях заболевания или указанные в публикациях, приведены ниже.

Побочные реакции указаны в соответствии с частотой возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным). В пределах каждой группы частота побочных реакций представлена в порядке уменьшения их тяжести.

Инфекции и инвазии:

очень часто – инфекции, вызванные вирусом гриппа, синусит;

часто – инфекции, вызванные вирусом герпеса, бронхит, опоясывающий лишай;

нечасто – пневмония;

частота неизвестна – криптококковые инфекции**, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)**.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточнённые (включая дополнительные кисты и полипы):

часто – базальноклеточный рак;

нечасто – злокачественная меланома****;

редко – лимфома***, плоскоклеточный рак****;

очень редко – саркома Капоши****;

частота неизвестна – карцинома Меркеля***.

Со стороны крови и лимфатической системы:

часто – лимфопения, лейкопения;

нечасто – тромбоцитопения;

частота неизвестна – аутоиммунная гемолитическая анемия***, периферические отеки***.

Со стороны иммунной системы:

частота неизвестна – реакции гиперчувствительности, включая высыпания, крапивницу и отек Квинке после начала лечения***.

Психические нарушения:

часто – депрессия;

нечасто – подавленное настроение.

Со стороны нервной системы:

очень часто – головная боль;

часто – головокружение, мигрень;

нечасто – судороги;

редко – синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (PRES)*;

частота неизвестна – тяжелое обострение заболевания после отмены финголимода***.

Со стороны органов зрения:

часто – нечеткость зрения;

нечасто – макулярный отек.

Кардиологические нарушения:

часто – брадикардия, АВ-блокада;

очень редко – инверсия зубца T***.

Со стороны сосудистой системы:

часто – артериальная гипертензия.

Респираторные, торакальные и средостенные нарушения:

очень часто – кашель;

часто – одышка.

Со стороны пищеварительной системы:

очень часто – диарея;

нечасто – тошнота***.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

частота неизвестна – острая печеночная недостаточность***.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

часто – экзема, алопеция, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

очень часто – боль в спине;

часто – миалгия, артралгия.

Системные нарушения и осложнения в месте введения:

часто – астения.

Отклонения от нормы, выявленные в результате лабораторных исследований:

очень часто – повышение активности печеночных ферментов (повышение уровня АЛТ, ГГТ, АСТ);

часто – снижение массы тела***, повышение уровня триглицеридов в крови;

нечасто – снижение количества нейтрофилов.

* Категория частоты основана на расчетной экспозиции приблизительно у 10 000 пациентов, получавших финголимод во всех клинических исследованиях.

** ПМЛ и криптококковые инфекции, включая случаи криптококкового менингита, наблюдались в пострегистрационном опыте применения.

*** Побочные реакции по спонтанным сообщениям и публикациям.

**** Категория частоты и оценка риска основывались на оцененной экспозиции финголимида в дозе 0,5 мг у более чем 24 000 пациентов в ходе клинических исследований.

Описание отдельных побочных реакций

Инфекции

В клинических исследованиях рассеянного склероза общая частота возникновения инфекций (65,1 %) при применении дозы 0,5 мг была сопоставима с таковой при применении плацебо. Однако инфекции нижних отделов респираторного тракта, в основном бронхит, а также в меньшей степени инфекции, вызванные вирусами герпеса, и пневмония, чаще наблюдались у пациентов, принимавших финголимод.

Несколько случаев диссеминированной герпетической инфекции, включая летальные случаи, наблюдались даже при применении дозы 0,5 мг.

В пострегистрационный период сообщалось о случаях инфекций, вызванных условно-патогенными микроорганизмами, в частности вирусных (включая вирус ветряной оспы [VZV], вирус Джона Каннингема [вирус JC], вызывающий прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию, вирус простого герпеса [HSV]), грибковых (в том числе с участием дрожжеподобных грибов, включая криптококковый менингит) или бактериальных (в частности с участием атипичных микобактерий), некоторые из них были летальными (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о возникновении инфекции, вызванной вирусом папилломы человека (ВПЧ), включая папилломы, дисплазию, бородавки и рак, связанный с ВПЧ, во время лечения финголимодом в пострегистрационных условиях (см. раздел «Особенности применения»).

Из-за иммуносупрессивных свойств финголимида следует рассмотреть вакцинацию против ВПЧ до начала лечения финголимодом с учетом рекомендаций по вакцинации. Обследование на рак, включая ПАП-тест, рекомендуется в соответствии со стандартами ухода.

Макулярный отек

В клинических исследованиях рассеянного склероза макулярный отек наблюдался у 0,45 % пациентов, получавших лечение в рекомендованной дозе 0,5 мг, и у 1,1 % пациентов, получавших лечение в максимальной дозе 1,25 мг. Большинство случаев наблюдалось в первые 3–4 месяца лечения. У некоторых пациентов развивалась нечеткость зрения или снижение остроты зрения, но у других пациентов симптомы были бессимптомными и диагностировались при обычном офтальмологическом обследовании. Макулярный отек, как правило, уменьшался или исчезал спонтанно после отмены терапии. Риск рецидива после повторного назначения препарата не оценивался.

Частота возникновения макулярного отека повышена у пациентов с рассеянным склерозом и увеитом в анамнезе (17 % с увеитом в анамнезе по сравнению с 0,6 % без увеита в анамнезе). Применение лекарственного средства Фингелия пациентам с рассеянным склерозом и сахарным диабетом, заболеванием, ассоциированным с повышенным риском макулярного отека, не изучалось. В исследованиях трансплантации почки, в которых участвовали пациенты с сахарным диабетом, лечение финголимодом в дозе 2,5 мг и 5 мг сопровождалось увеличением частоты развития макулярного отека в 2 раза.

Брадиаритмия

Начало лечения финголимодом сопровождается временным снижением частоты сердечных сокращений, а также может быть ассоциировано с задержкой атриовентрикулярной проводимости. В клинических исследованиях рассеянного склероза максимальное снижение частоты сердечных сокращений наблюдалось через 6 часов после начала лечения со снижением средней частоты сердечных сокращений – 12–13 ударов в минуту – при применении финголимида 0,5 мг. Частота сердечных сокращений менее 40 ударов в минуту у взрослых и менее 50 ударов в минуту у детей редко наблюдалась у пациентов, принимавших финголимод в дозе 0,5 мг. В среднем частота сердечных сокращений возвращалась к исходной в течение 1 месяца непрерывного лечения. Брадикардия была, как правило, бессимптомной, но у некоторых пациентов возникали симптомы легкой или умеренной тяжести, включая артериальную гипотензию, головокружение, слабость и/или ощущение сердцебиения, которые исчезали в течение первых 24 часов после начала лечения (см. разделы «Фармакодинамика» и «Особенности применения»).

В клинических исследованиях рассеянного склероза АВ-блокада 1-й степени (удлинение интервала частоты пульса на ЭКГ) возникала после начала лечения у 4,7 % пациентов при лечении финголимодом 0,5 мг, у 2,8 % пациентов при лечении интерфероном бета-1а для внутримышечного применения и у 1,6 % пациентов, получавших плацебо. АВ-блокада 2-й степени наблюдалась менее чем у 0,2 % пациентов при лечении финголимодом в дозе 0,5 мг. По данным пострегистрационного наблюдения, отдельные случаи временной полной АВ-блокады, прошедшей спонтанно, наблюдались через 6 часов после приема первой дозы финголимида. Пациенты выздоровели без применения симптоматического лечения. Нарушения проводимости, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и во время пострегистрационного наблюдения, были в основном временными, бессимптомными и исчезали в течение первых 24 часов после начала лечения. Хотя состояние большинства пациентов не требовало медицинского вмешательства, одному пациенту, принимавшему финголимод в дозе 0,5 мг, был назначен изопреналин при бессимптомной АВ-блокаде 2-й степени типа Мобитц I.

Во время пострегистрационного наблюдения в течение 24 часов после приема первой дозы наблюдались отдельные запоздалые явления, включая временную асистолию и летальный случай с неустановленной причиной. В этих случаях также применялись сопутствующие лекарственные средства и/или пациенты имели другие заболевания. Связь таких явлений с приемом финголимида не установлена.

Артериальное давление

В клинических исследованиях рассеянного склероза применение финголимида в дозе 0,5 мг сопровождалось незначительным повышением, примерно на 3 мм рт. ст., среднего показателя систолического артериального давления и примерно на 1 мм рт. ст. – диастолического артериального давления, что наблюдалось примерно через 1 месяц после начала лечения. Такое повышение сохранялось при продолжении лечения. Артериальная гипертензия наблюдалась у 6,5 % пациентов, принимавших финголимод в дозе 0,5 мг, и у 3,3 % пациентов, получавших плацебо. Во время пострегистрационного наблюдения сообщали о случаях артериальной гипертензии в течение первого месяца после начала лечения и в первый день лечения, которые могли потребовать лечения антигипертензивными средствами или прекращения приема финголимида (см. также раздел «Особенности применения»).

Функция печени

Сообщалось о повышении уровня печеночных ферментов у пациентов с рассеянным склерозом, принимавших финголимод. В клинических исследованиях рассеянного склероза у 8,0 % и 1,8 % пациентов, принимавших финголимод в дозе 0,5 мг, возникало бессимптомное повышение сывороточного уровня АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с исходным уровнем и более чем в 5 раз по сравнению с исходным уровнем соответственно. Повторное повышение уровня печеночных трансаминаз наблюдалось в некоторых случаях при повторном назначении лечения, что подтверждает связь этого явления с применением лекарственного средства. В клинических исследованиях повышение уровня трансаминаз отмечалось в любое время в течение лечения, хотя в большинстве случаев наблюдалось в первые 12 месяцев. Уровень АЛТ возвращался к норме в течение примерно 2 месяцев после прекращения терапии. У небольшого числа пациентов (N=10 для 1,25 мг, N=2 для 0,5 мг), у которых уровень АЛТ повышался более чем в 5 раз по сравнению с исходным уровнем и которые продолжали лечение финголимодом, уровень АЛТ возвращался к норме в течение примерно 5 месяцев (см. также раздел «Особенности применения» («Поражение печени»)).

Нарушения со стороны нервной системы

В клинических исследованиях наблюдались редкие случаи нарушений со стороны нервной системы, возникавших у пациентов при лечении финголимодом в высоких дозах (1,25 мг или 5,0 мг), включая ишемический и геморрагический инсульт и неврологические атипичные расстройства, такие как явления, подобные острым диссеминированным энцефаломиелитам (ОДЭМ).

Сообщалось о случаях судорог, включая эпилептический статус, при применении финголимида в клинических исследованиях и в пострегистрационных условиях.

Сосудистые реакции

У пациентов, принимавших лекарственное средство Фингелия в более высоких дозах (1,25 мг), редко наблюдалось развитие облитерирующего заболевания периферических артерий.

Дыхательная система

Незначительные дозозависимые снижения показателей объема форсированного выдоха (FEV1) и диффузионной способности легких для монооксида углерода (DLCO) наблюдались при применении финголимида в первый месяц лечения и оставались стабильными в дальнейшем. На 24 месяце лечения процентное снижение по сравнению с исходными значениями прогнозируемого показателя FEV1 составляло 2,7 % для пациентов, принимавших финголимод в дозе 0,5 мг, и 1,2 % для пациентов, получавших плацебо; различие заключалось в том, что это явление после отмены лечения исчезало. Что касается показателя DLCO, снижение на 24 месяце составляло 3,3 % для пациентов, принимавших финголимод в дозе 0,5 мг, и 2,7 % для пациентов, получавших плацебо.

Лимфомы

Были случаи развития лимфом различных видов в клинических исследованиях и при пострегистрационном применении, включая летальный случай В-клеточной лимфомы, положительной к вирусу Эпштейна–Барр (EBV). В клинических исследованиях вероятность возникновения лимфомы (В-клеточной и Т-клеточной) была выше, чем ожидалось в общей популяции.

В пострегистрационных исследованиях также сообщалось о случаях Т-клеточной лимфомы (mycosis fungoides) (см. также раздел «Особенности применения» («Лимфомы»)).

Гемофагоцитарный синдром

Сообщалось о очень редких случаях гемофагоцитарного синдрома (HPS) со смертельным исходом у пациентов, принимавших финголимод, при развитии инфекции. HPS — редкое заболевание, описанное в связи с развитием инфекций, иммуносупрессией и различными аутоиммунными заболеваниями.

Дети

В контролируемом педиатрическом исследовании D2311 профиль безопасности у детей в возрасте от 10 до 18 лет, получавших 0,25 мг или 0,5 мг финголимида ежедневно, был в целом сопоставим с таковым у взрослых пациентов. Однако было выявлено больше неврологических и психических расстройств. Применение лекарственного средства этой подгруппе требует осторожности из-за очень ограниченных данных, полученных в клиническом исследовании.

В педиатрическом исследовании были зарегистрированы случаи судорог у 5,6 % пациентов, принимавших финголимод, и у 0,9 % пациентов, получавших интерферон бета-1а.

Известно, что депрессия и тревожность возникают с увеличением частоты у пациентов с рассеянным склерозом. Также сообщалось о депрессии и тревожности у детей, принимавших финголимод.

Легкое изолированное повышение билирубина зафиксировано у детей, принимавших финголимод.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важными. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения пользы и риска применения лекарственного средства. Специалистов в области здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальные системы отчетности о нежелательных реакциях.

*Срок годности. 2 года с даты производства in bulk.

Условия хранения.
Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.
По 14 капсул в блистере, по 2 блистера в пачке.

Категория отпуска.
По рецепту.

Производитель.
АО «Фармак»

(вторичная упаковка, контроль качества, выпуск серии из продукции in bulk фирмы-производителя: Фарматен Интернешнл С.А., Греция или Фарматен СА, Греция).

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.
Украина, 04080, г. Киев, ул. Кириловская, 74.