Fingelia

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU FINGELIA

Skład:

substancja czynna: fingolimod;

1 kapsułka twarda zawiera fingolimodu chlorowodorek 0,56 mg, co odpowiada 0,5 mg fingolimodu;

substancje pomocnicze: trójwapniowy fosforan 250, trójwapniowy fosforan 500, kwas stearynowy 50;

skład powłoki kapsułki: żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171), tlenek żelaza żółty (E 172);

Postać leku. Twarde kapsułki.

Główne właściwości fizykochemiczne: twarde żelatynowe kapsułki z żółtą nieprzezroczystą czapką i białym nieprzezroczystym korpuskiem; z nadrukowanym oznaczeniem „0,5 mg” na czapce czarnymi atramentem.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Immunosupresanty. Selektywne immunosupresanty. Kod ATC L04A A27.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Fingelia to modulator receptorów sfin­gozylo-1-fosforanowych (S1P). Fingelia ulega metabolizmowi przez sfin­gozynokinazę do aktywnego metabolitu – fingelii fosforanu. Fingelii fosforan w niskich nanomolarnych stężeniach wiąże się z receptorami sfin­gozylo-1-fosforanowymi (S1P) typu 1, znajdującymi się na limfocytach. Łatwo przenika przez barierę krew–mózg, aby wiązać się z receptorami S1P typu 1 obecnymi na komórkach nerwowych w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN). Działając jako funkcjonalny antagonist receptorów S1P na limfocytach, fingelii fosforan blokuje zdolność limfocytów do opuszczania węzłów chłonnych, powodując ich relokację, a nie wyczerpanie. Badania na zwierzętach wykazały, że taka relokacja zmniejsza przenikanie patogennych komórek limfocytów, w tym prozapalnych komórek Th17, do OUN, gdzie mogłyby uczestniczyć w zapaleniu nerwów i uszkodzeniu tkanki nerwowej. Badania na zwierzętach oraz eksperymenty in vitro wskazują, że fingelia może również działać poprzez oddziaływanie z receptorami S1P na komórkach nerwowych.

Właściwości farmakodynamiczne

W ciągu 4–6 godzin po pierwszym podaniu fingelii w dawce 0,5 mg liczba limfocytów we krwi obwodowej obniża się do około 75 % wartości wyjściowej. Przy ciągłym, codziennym stosowaniu liczba limfocytów dalej spada w ciągu dwutygodniowego okresu, osiągając minimalną wartość około 500 komórek/μl lub około 30 % wartości wyjściowej. U 18 % pacjentów liczba limfocytów spadła poniżej 200 komórek/μl co najmniej raz. Niski poziom limfocytów utrzymuje się przy ciągłym, codziennym stosowaniu. Większość limfocytów T i B regularnie przechodzi przez narządy limfatyczne i właśnie te komórki są głównie poddane działaniu fingelii. Około 15–20 % limfocytów T ma fenotyp komórek pamięci efektorowych, co jest istotne dla kontroli odporności obwodowej. Ponieważ ta podgrupa limfocytów zazwyczaj nie przechodzi regularnie przez narządy limfatyczne, nie podlega działaniu fingelii. Wzrost liczby limfocytów we krwi obwodowej obserwuje się w ciągu kilku dni po zakończeniu leczenia fingelią, a typowa normalna liczba osiągana jest w ciągu 1–2 miesięcy. Ciągłe stosowanie fingelii prowadzi do niewielkiego spadku liczby neutrofili, do około 80 % wartości wyjściowej. Monocyty nie są wpływane przez fingelię.

Fingelia powoduje tymczasowe obniżenie częstości skurczów serca i opóźnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego na początku leczenia (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Efekty niepożądane”). Maksymalne obniżenie częstości skurczów serca obserwuje się w ciągu pierwszych 6 godzin po podaniu dawki, a 70 % negatywnego efektu chronotropowego osiągane jest w pierwszym dniu. Przy kontynuowaniu stosowania leku częstość skurczów serca wraca do wartości wyjściowej w ciągu 1 miesiąca. Obniżenie częstości skurczów serca wywołane przez fingelię może być skorygowane podaniem atropiny lub izoprenaliny. Wykazano również umiarkowany pozytywny efekt chronotropowy salmeterolu przy stosowaniu wziewnym. Na początku leczenia fingelią obserwuje się wzrost częstości ekstrasystol przedsionkowych, ale nie stwierdza się wzrostu częstości migotania/mrowienia przedsionków, arytmii komorowych ani ektopii. Leczenie fingelią nie jest związane ze spadkiem wyrzutu serca. Autonomiczne reakcje serca, w tym dobowe wahania częstości skurczów serca i reakcja na wysiłek fizyczny, nie są wpływowane przez leczenie fingelią.

S1P4 może częściowo przyczyniać się do efektu, ale nie jest głównym receptorem odpowiedzialnym za wyczerpanie tkanki limfatycznej. Mechanizm rozwoju bradykardii i zwężenia naczyń został również zbadany in vitro u świnki morskiej oraz na izolowanej aorcie królika i tętnicy wieńcowej. Stwierdzono, że bradykardia może być pośredniczona przez aktywację wewnętrznie prostujących kanałów potasowych lub białka G aktywowanego przez wewnętrznie prostujący kanał K+ (IKACh/GIRK), a zwężenie naczyń prawdopodobnie pośredniczone jest przez mechanizm zależny od kinazy Rho i wapnia.

Leczenie fingelią w jednej lub kilku dawkach 0,5 mg i 1,25 mg przez dwa tygodnie nie wiąże się ze znaczącym wzrostem oporu dróg oddechowych, mierzonym zgodnie z parametrami objętości wydechu wymuszonego (FEV1) i szybkości wydechu wymuszonego (FEF) na poziomie 27–75 %. Jednak pojedyncze podanie fingelii w dawce ≥ 5 mg (czyli 10-krotnie wyższej niż zalecana dawka) wiąże się z zależnym od dawki wzrostem oporu dróg oddechowych. Wielokrotne podawanie fingelii w dawkach 0,5 mg, 1,25 mg lub 5 mg nie wiąże się z zaburzeniem utlenowania ani niedotlenieniem podczas wysiłku fizycznego ani ze wzrostem wrażliwości dróg oddechowych na metacholinę. Osoby stosujące fingelię mają normalną reakcję bronchodylatacyjną na wziewne agonisty beta.

Farmakokinetyka.

Dane farmakokinetyczne uzyskano u zdrowych ochotników, pacjentów z przeszczepioną nerką oraz u pacjentów z rozsianym stwardnieniem.

Farmakologicznie aktywnym metabolitem jest fingelii fosforan.

Wchłanianie

Wchłanianie fingelii odbywa się powoli (Tmax – 12–16 godzin) i jest rozległe (>85 %). Przewidywana biodostępność absolutna po doustnym podaniu wynosi 93 % (95 % przedział ufności (PU): 79–111 %). Stężenia stacjonarne we krwi osiągane są w ciągu 1–2 miesięcy po podawaniu raz dziennie i są około 10-krotnie wyższe niż po podaniu pierwszej dawki.

Spożycie pokarmu nie wpływa na maksymalne stężenie (Cmax) ani ekspozycję (AUC) fingelii. Cmax fingelii fosforanu była nieco zwiększona (o 34 %), a AUC nie uległa zmianie, dlatego fingelię można stosować niezależnie od spożycia pokarmu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład

Fingelia intensywnie rozkłada się w czerwonych krwinkach, z frakcją w komórkach krwi wynoszącą 86 %. Fingelii fosforan ma mniejszy wskaźnik wychwytu przez komórki krwi – < 17 %. Fingelia i fingelii fosforan aktywnie wiążą się z białkami (> 99 %).

Fingelia rozkłada się rozlegle w tkankach organizmu, objętość rozkładu wynosi około 1200 ± 260 litrów. Badanie przeprowadzone wśród czterech zdrowych ochotników, którzy otrzymali pojedynczą dawkę dożylną analogu fingelii oznaczonego radioaktywnym jodem, wykazało, że fingelia dociera do mózgu. U 13 pacjentów płci męskiej z rozsianym stwardnieniem, którzy w badaniu otrzymywali fingelię w dawce 0,5 mg dziennie, średnia ilość fingelii (i fingelii fosforanu) w nasieniu w stanie równowagi była około 10 000 razy niższa niż przyjęta dawka (0,5 mg).

Biotransformacja

Biotransformacja fingelii u ludzi zachodzi poprzez odwracalną stereoselektywną fosforylację do farmakologicznie aktywnego enancjomeru (S) fingelii fosforanu. Fingelia wydalana jest poprzez oksydacyjną biotransformację, która jest głównie katalizowana przez CYP4F2 i prawdopodobnie inne izoenzymy, oraz dalszy rozkład, podobnie jak kwasów tłuszczowych, do metabolitów nieaktywnych. Obserwowano również powstawanie farmakologicznie nieaktywnych analogów ceramidowych fingelii. Główny enzym biorący udział w metabolizmie fingelii jest częściowo zidentyfikowany: może to być CYP4F2 lub CYP3A4.

Po pojedynczym doustnym przyjęciu [14C] fingelii głównymi związkami pokrewnymi z fingelią we krwi, ustalonymi na podstawie ich udziału w AUC wszystkich radioaktywnie oznaczonych związków w ciągu 34 dni po podaniu dawki, były fingelia (23 %), fingelii fosforan (10 %) oraz metabolity nieaktywne (metabolit kwasu karboksylowego M3 (8 %), metabolit ceramidu M29 (9 %) i metabolit ceramidu M30 (7 %)).

Wydalanie

Wskaźnik klirensu fingelii z krwi wynosi 6,3±2,3 l/h, a średni pozorny okres półtrwania (T½) wynosi 6–9 dni. Stężenia fingelii i fingelii fosforanu obniżają się podobnie w fazie terminalnej, co prowadzi do podobnego okresu półtrwania.

Po doustnym podaniu około 81 % dawki jest powoli wydalane z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów. Fingelia i fingelii fosforan nie są wydalane w formie niezmienionej z moczem, ale są głównymi składnikami w kale, gdzie ilość każdego z nich stanowi mniej niż 2,5 % dawki. W ciągu 34 dni wydalane jest 89 % przyjętej dawki.

Liniowość

Stężenie fingelii i fingelii fosforanu wzrasta praktycznie proporcjonalnie do dawki po wielokrotnym podawaniu 0,5 mg i 1,25 mg raz dziennie.

Charakterystyka w określonych grupach pacjentów

Płeć, pochodzenie etniczne i zaburzenia funkcji nerek

Farmakokinetyka fingelii i fingelii fosforanu nie różni się u mężczyzn i kobiet, u pacjentów o różnym pochodzeniu etnicznym oraz u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek od lekkiego do ciężkiego stopnia.

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lekkiego, średniego lub ciężkiego stopnia (klasy A, B i C wg Childa–Pugha) nie zaobserwowano zmian Cmax fingelii, ale AUC wzrastało odpowiednio o 12 %, 44 % i 103 %. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg Childa–Pugha) Cmax fingelii fosforanu było obniżone o 22 %, a AUC nie uległo istotnej zmianie. Farmakokinetyka fingelii fosforanu nie była oceniana u pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego lub średniego stopnia. Pozorny okres półtrwania fingelii pozostał niezmieniony u pacjentów z lekką niewydolnością wątroby, ale wydłużał się o około 50 % u pacjentów ze średnim lub ciężkim uszkodzeniem wątroby.

Fingelii nie należy stosować pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg Childa–Pugha). Lek ten należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lekkiego i średniego stopnia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Pacjenci starsi

Doświadczenie kliniczne i wyniki badań farmakokinetycznych u pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone, dlatego fingelię należy stosować z ostrożnością u pacjentów tej grupy wiekowej.

Dzieci

U pacjentów pediatrycznych (w wieku od 10 lat) stężenie fingelii fosforanu wydaje się wzrastać proporcjonalnie do dawki w zakresie 0,25–0,5 mg.

Stężenie fingelii fosforanu w stanie stacjonarnym jest o około 25 % niższe u dzieci (w wieku od 10 lat) po codziennym podawaniu 0,25 mg lub 0,5 mg fingelii w porównaniu ze stężeniem u dorosłych pacjentów otrzymujących fingelię w dawce 0,5 mg raz dziennie.

Brak danych dotyczących stosowania leku u dzieci poniżej 10 roku życia.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Lek Fingelia wskazany jest jako monoterapia modyfikująca przebieg choroby u dorosłych pacjentów i dzieci w wieku od 10 lat z wysoce aktywnym przebiegiem odmiany rzutowo-remitującej stwardnienia rozsianego, w następujących grupach pacjentów:

• Pacjenci z wysoką aktywnością choroby

Do tej grupy należą pacjenci, u których pełny i adekwatny (nie krótszy niż rok) okres leczenia przynajmniej jednym lekiem modyfikującym przebieg choroby (wyjątki oraz informacje dotyczące okresu wypłukania wymieniono w punktach „Właściwości farmakologiczne” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” ) nie wykazał efektu terapeutycznego.

• Pacjenci z szybko postępującą ciężką odmianą rzutowo-remitującą stwardnienia rozsianego

Obecność dwóch lub więcej niepełnosprawnością powodujących zaostrzeń w ciągu roku lub stwierdzenie w badaniu MRI mózgu jednego lub więcej ognisk z wzmocnieniem po kontrastowaniu gadoliną lub zwiększenie liczby ognisk hiperintensywnych w sekwencji T2 w porównaniu z poprzednim badaniem MRI.

Przeciwwskazania.

Zespół niedoboru odporności.

Przeciwwskazany u pacjentów z podwyższonym ryzykiem infekcji oportunistycznych, w tym u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym (w tym pacjentów poddawanych terapii immunosupresyjnej lub pacjentów z osłabionym układem odpornościowym przed rozpoczęciem terapii).

Ciężkie infekcje ostre, aktywne infekcje przewlekłe (zapalenia wątroby, gruźlica).

Przeciwwskazany u pacjentów z nowotworami.

Przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha).

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą leku.

Zawał mięśnia sercowego wystąpił w ciągu ostatnich 6 miesięcy.

Niestabilna dławica piersiowa.

Udar mózgu. Przemijające ataki niedokrwienne.

Niewydolność serca wymagająca hospitalizacji.

Niewydolność serca klasy III/IV według klasyfikacji New York Heart Association.

Wyraźna arytmia serca wymagająca jednoczesnego stosowania leków przeciwarytmicznych klasy Ia lub klasy III.

Obecna lub w wywiadzie blokada przedsionkowo-komorowa II stopnia typu Mobitz II lub blokada przedsionkowo-komorowa III stopnia.

Zespół słabości węzła zatokowego (jeśli pacjent nie ma działającego stymulatora serca). Bazowy odstęp QTc ≥ 500 ms.

Przeciwwskazany u kobiet w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leczenie przeciwnowotworowe, immunosupresyjne lub immunomodulujące

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwnowotworowych, immunosupresyjnych lub immunomodulujących ze względu na ryzyko działania addytywnego na układ odpornościowy (patrz punkty „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Należy również zachować ostrożność przy zmianie terapii z leków o przedłużonym działaniu wpływających na układ odpornościowy, takich jak natalizumab lub mitoksantron (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego jednoczesne leczenie rzutu krótkim cyklem kortykosteroidów nie wiązało się ze wzrostem częstości występowania infekcji.

Szczepienia

Szczepienia mogą być mniej skuteczne w okresie stosowania leku Fingelia oraz przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia. Stosowanie osłabionych szczepionek żywych może wiązać się z ryzykiem wystąpienia infekcji, dlatego nie jest zalecane (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Efekty niepożądane”).

Leki wywołujące rozwój bradykardii

Badano leczenie fingolimodem jednoczesnie z lekami obniżającymi częstość skurczów serca, takimi jak atenolol i dyltiazem. W badaniach interakcji z fingolimodem u zdrowych ochotników stwierdzono dodatkowe obniżenie częstości skurczów serca o 15% na początku leczenia fingolimodem przy jednoczesnym stosowaniu atenololu; ten efekt nie był obserwowany przy stosowaniu dyltiazemu. Stosowanie leku jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących beta-blokery lub inne leki mogące obniżać częstość skurczów serca, takie jak leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III, blokery kanałów wapniowych (werapamil lub dyltiazem), iwabradyna, digoksyna, środki antycholinesterazowe lub pilokarpina, ze względu na działanie addytywne na częstość skurczów serca (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Efekty niepożądane”).

Jeśli planowane jest leczenie skojarzone z lekiem Fingelia, należy skonsultować się z kardiologiem w celu zmiany na leki nieobniżające częstości skurczów serca lub odpowiedniego monitorowania na początku leczenia. Zaleca się prowadzenie monitorowania przynajmniej przez noc, jeśli stosowanie leku obniżającego częstość skurczów serca nie może być przerwane.

Podanie jednej dawki fingolimodu razem z izoprenololem lub atropiną nie zmieniało działania leku. Ponadto jednoczesne stosowanie atenololu, dyltiazemu i fingolimodu nie wpływało na farmakokinetykę fingolimodu.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę fingolimodu

Fingolimod metabolizowany jest głównie przez CYP4F2. Inne enzymy, takie jak CYP3A4, mogą również brać udział w jego metabolizmie, szczególnie w przypadku wyraźnej indukcji CYP3A4. Nie oczekuje się wpływu silnych inhibitorów białek transportowych na rozkład fingolimodu. Jednoczesne stosowanie fingolimodu z klotkonazolem prowadziło do zwiększenia AUC fingolimodu i fingolimodu fosforanu o 1,7-krotność dzięki inhibicji CYP4F2. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu fingolimodu jednoczesnie z lekami, które mogą hamować aktywność CYP3A4 (inhibitory proteaz, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, niektóre makrolidy, takie jak klaritromycyna lub telitromycyna).

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny w dawce 600 mg 2 razy dziennie w stanie stacjonarnym oraz jednorazowej dawki fingolimodu 2 mg obniżało AUC fingolimodu i jego metabolitu o około 40%. Inne silne induktory enzymu CYP3A4, takie jak ryfampycyna, fenytoina, fenobarbital, efawiernc i dziurawiec, mogą obniżać AUC fingolimodu i jego metabolitu przynajmniej w takim samym stopniu. Ponieważ może to potencjalnie wpływać na skuteczność, należy zachować ostrożność przy przepisywaniu jednoczesnego stosowania tych leków. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania dziurawca (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Farmakokinetyka potencjalnych interakcji nie wskazuje na istotny wpływ fluoksetyny, paroksetyny (silnych inhibitorów CYP2D6) oraz karbamazepiny (silnego inhibitora enzymu) na fingolimod i fingolimodu fosforan. Ponadto następujące substancje nie miały klinicznie istotnego wpływu na fingolimod i fingolimodu fosforan: baklofen, gabapentyna, oksybucynina, amantadyna, modafinil, amitryptylina, pregabalina, kortykosteroidy i doustne środki antykoncepcyjne.

Wpływ na badania laboratoryjne

Ponieważ fingolimod obniża liczbę limfocytów we krwi poprzez ich ponowne rozmieszczenie w drugorzędnych narządach limfatycznych, zawartość limfocytów we krwi obwodowej nie może być używana do oceny stanu limfocytów.

Badania laboratoryjne mononuklearnych komórek krwi obwodowej wymagają dużej objętości krwi ze względu na zmniejszoną liczbę krążących limfocytów.

Wzajemne interakcje farmakokinetyczne fingolimodu z innymi substancjami

Mało prawdopodobne, że fingolimod będzie oddziaływać z lekami metabolizowanymi głównie przez enzymy CYP450 lub będącymi substratami głównych białek przenośnikowych.

Przy jednoczesnym stosowaniu fingolimodu z cyklosporyną nie zaobserwowano żadnych zmian w ekspozycji na cyklosporynę ani na fingolimod. W związku z tym nie przewiduje się, że fingolimod będzie wpływać na farmakokinetykę leków będących substratami izoenzymu CYP3A4. W wyniku jednoczesnego stosowania fingolimodu z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (etyniloestradiol i lewonorgestrel) nie zaobserwowano żadnych zmian w ekspozycji na doustne środki antykoncepcyjne. Badania interakcji lekowych z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny nie były prowadzone, jednak nie oczekuje się, że fingolimod będzie wpływać na ich ekspozycję.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

Bradyarytmia

Rozpoczęcie leczenia fingolimodem wiąże się z przejściowym obniżeniem częstości skurczów serca, a także może być związane z opóźnieniem przewodnictwa przedsionkowo-komorowego. Występują pojedyncze doniesienia o przejściowej całkowitej blokadzie przedsionkowo-komorowej (blokadzie AV), która ustępuje spontanicznie (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Efekty niepożądane”).

Obniżenie częstości skurczów serca po podaniu pierwszej dawki zaczyna się w ciągu 1 godziny i osiąga maksimum około 6. godziny. Ten efekt utrzymuje się przez kilka następnych dni, choć zazwyczaj objawy są łagodniejsze i ustępują w ciągu kilku tygodni. Przy kontynuowaniu leczenia częstość skurczów serca wraca średnio do wartości wyjściowych w ciągu 1 miesiąca, choć u niektórych pacjentów może nie wrócić do poziomu wyjściowego przed końcem pierwszego miesiąca. Patologiczne zmiany przewodnictwa były zazwyczaj przejściowe i bezobjawowe, nie wymagały leczenia i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin przy kontynuowaniu terapii. W razie potrzeby zmniejszenia częstości skurczów serca indukowanej fingolimodem można podać atropinę lub izoprenaliny dożylnie.

Przed podaniem leku i na końcu 6-godzinnego okresu po podaniu pierwszej dawki wszystkim pacjentom należy wykonać elektrokardiogram (EKG) i zmierzyć ciśnienie tętnicze (CT). Zaleca się obserwację wszystkich pacjentów z godzinnym pomiarem częstości tętna i CT przez 6 godzin w celu wykrycia objawów bradykardii. Zalecane jest długotrwałe (w czasie rzeczywistym) monitorowanie EKG w tym 6-godzinnym okresie.

Takie same środki ostrożności zaleca się, gdy pacjenci przechodzą z dawki 0,25 mg na dawkę dobową 0,5 mg.

W przypadku wystąpienia objawów arytmii po dawce, w razie potrzeby, należy podać odpowiednie leczenie i kontynuować obserwację pacjenta do ustąpienia objawów. Jeśli konieczne jest interwencja lekowa w okresie obserwacji po pierwszym podaniu leku, należy prowadzić monitorowanie przez noc w warunkach szpitalnych, a także prowadzić obserwację po drugim podaniu leku Fingelia.

Jeśli częstość skurczów serca w 6. godzinie jest najniższa od momentu podania pierwszej dawki (maksymalne działanie farmakodynamiczne na serce może jeszcze się nie ujawnić), monitorowanie należy kontynuować co najmniej przez 2 godziny i do czasu ponownego wzrostu częstości skurczów serca. Ponadto, jeśli po 6 godzinach częstość skurczów serca wynosi < 45 uderzeń na minutę u dorosłych, < 55 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 12 lat lub < 60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do 12 lat, lub EKG wykazuje pojawienie się blokady AV II stopnia lub wyższego stopnia, lub interwał QTc ≥ 500 ms, należy prowadzić rozszerzone monitorowanie (przynajmniej przez noc) do ustąpienia objawów. Pojawienie się w dowolnym czasie blokady AV III stopnia wymaga również rozszerzonego monitorowania (przynajmniej przez noc).

Wpływ leku na częstość skurczów serca i przewodnictwo przedsionkowo-komorowe może ponownie wystąpić po wznowieniu leczenia fingolimodem i zależy od długości przerwy i czasu od rozpoczęcia stosowania leku. Monitorowanie pierwszej dawki, tak jak na początku leczenia, zaleca się w przypadku przerwania leczenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Bardzo rzadko zgłaszano inwersję załamka T u dorosłych pacjentów stosujących fingolimod. W przypadku inwersji załamka T lekarz powinien upewnić się o braku objawów lub objawów ischemii mięśnia sercowego. W przypadku podejrzenia ischemii mięśnia sercowego zaleca się konsultację z kardiologiem.

Ze względu na ryzyko poważnych zaburzeń rytmu serca lub wyraźnej bradykardii lek Fingelia jest przeciwwskazany u pacjentów z blokadą zatokowo-komorową serca, objawową bradykardią lub nawracającą utratą przytomności w wywiadzie, zatrzymaniem akcji serca w wywiadzie oraz u pacjentów z istotnym wydłużeniem interwału QT (QTc > 470 ms (dorosłe kobiety), QTc > 460 ms (dzieci płci żeńskiej) lub > 450 ms (dorośli i dzieci płci męskiej), niekontrolowaną nadciśnieniem tętniczym lub ciężkim bezdechem sennym (patrz również sekcja „Przeciwwskazania”).

Stosowanie leku Fingelia tym pacjentom należy rozważyć tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko.

Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się konsultację kardiologa w sprawie odpowiedniego monitorowania, a także prowadzenie rozszerzonego monitorowania, przynajmniej przez noc (patrz również sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Nie badano stosowania fingolimodu u pacjentów z arytmiami wymagającymi leczenia lekami przeciwarytmicznymi klasy Ia (takimi jak chinidyna, dysopyramid) lub klasy III (takimi jak amiodaron, sotalol). Leki przeciwarytmiczne klasy Ia i klasy III są związane z przypadkami tachyarytmii typu „torsades de pointes” u pacjentów z bradykardią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Doświadczenie w stosowaniu leku Fingelia u pacjentów otrzymujących terapię współbieżną lekami beta-blokującymi, blokerami kanałów wapniowych obniżającymi częstość skurczów serca (takimi jak werapamil lub diltiazem) lub innymi lekami obniżającymi częstość skurczów serca (takimi jak iwabradyna, digoksyna, środki antycholinesterazowe lub pilokarpina) jest ograniczone. Ponieważ na początku leczenia fingolimodem również obserwowano zmniejszenie częstości skurczów serca (patrz sekcja „Efekty niepożądane” („Bradyarytmia”)), współbieżne stosowanie tych leków na początku terapii lekiem Fingelia może wiązać się z rozwojem ciężkiej bradykardii i blokady serca. Ze względu na możliwy efekt addytywny na częstość skurczów serca lek Fingelia w większości przypadków nie powinien być przepisywany pacjentom otrzymującym terapię współbieżną tymi lekami (patrz również sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Przepisanie leku Fingelia tym pacjentom jest możliwe tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. W przypadku przepisania leku Fingelia zaleca się uzyskanie konsultacji kardiologa w sprawie przejścia pacjenta na leczenie lekami, które nie obniżają częstości skurczów serca. Jeśli leczenia lekami obniżającymi częstość skurczów serca nie można przerwać, zaleca się uzyskanie konsultacji kardiologa w sprawie odpowiedniego monitorowania pierwszej dawki, a także prowadzenie rozszerzonego monitorowania, przynajmniej przez noc (patrz również sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Wydlużenie interwału QT

W szczegółowym badaniu wpływu fingolimodu w dawkach 1,25 mg lub 2,5 mg na interwał QT w stanie stacjonarnym, gdy nadal obserwowano negatywne działanie chronotropowe fingolimodu, stosowanie tego leku prowadziło do wydłużenia interwału QTc z górnym ograniczeniem 90% przedziału ufności ≤ 13,0 ms.

Nie stwierdzono zależności wydłużenia interwału QTc od dawki fingolimodu ani ekspozycji/odpowiedzi. Brak sygnału wskazującego na zwiększoną częstość występowania odchyleń w interwale QTc, niezależnie od tego, czy jest to zmiana absolutna, czy zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym, związanych ze stosowaniem fingolimodu.

Kliniczne znaczenie tych wyników jest nieznane. W badaniach z udziałem pacjentów z rozsianym stwardnieniem nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu leku na wydłużenie interwału QTc, jednak pacjenci z zwiększonym ryzykiem wydłużenia interwału QT nie byli włączani do badań klinicznych.

Pacjentom z istotnymi czynnikami ryzyka, np. z hipokaliemią lub wrodzonym wydłużeniem interwału QT, zaleca się unikanie stosowania leków, które mogą prowadzić do wydłużenia interwału QTc.

Immunosupresja

Fingolimod wywiera działanie immunosupresyjne, co zwiększa u pacjentów ryzyko rozwoju infekcji, w tym oportunisticznych, które mogą być śmiertelne, a także zwiększa ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, w tym skóry. Lekarze powinni dokładnie obserwować stan pacjentów, szczególnie pacjentów z chorobami współistniejącymi lub znanymi czynnikami, takimi jak poprzednia terapia immunosupresyjna. Jeśli istnieje podejrzenie takiego ryzyka, lekarz powinien rozważyć możliwość przerwania leczenia w każdym konkretnym przypadku (patrz również sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” („Infekcje i nowotwory skóry”) i „Efekty niepożądane” („Chłoniak”)).

Infekcje

Głównym działaniem farmakodynamicznym fingolimodu jest zależne od dawki zmniejszenie liczby limfocytów we krwi obwodowej do 20–30% wartości wyjściowych. Dzieje się to w wyniku odwracalnej sekwestracji limfocytów w tkance limfatycznej (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Przed rozpoczęciem stosowania leku Fingelia powinny być dostępne wyniki ostatniego ogólnego badania krwi (tj. wykonanego w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub po przerwaniu poprzedniego cyklu leczenia). Zaleca się również okresowe wykonywanie ogólnego badania krwi w 3. miesiącu terapii i co najmniej raz w roku później, a także w przypadku wystąpienia objawów choroby zakaźnej. Jeśli potwierdzona zostanie bezwzględna liczba limfocytów < 0,2 × 10⁹/l, należy tymczasowo przerwać leczenie do normalizacji wskaźnika, ponieważ w badaniach klinicznych tymczasowo przerwano leczenie fingolimodem u pacjentów z bezwzględną liczbą limfocytów < 0,2 × 10⁹/l.

Nie należy rozpoczynać stosowania fingolimodu u pacjentów z ostrą chorobą zakaźną w aktywnej fazie do jej zakończenia.

Działanie leku Fingelia na układ odpornościowy może zwiększyć ryzyko rozwoju infekcji, w tym oportunisticznych (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Dlatego należy stosować skuteczne metody diagnostyki i leczenia u pacjentów z objawami choroby zakaźnej, które wystąpiły podczas leczenia. Przy ocenie pacjenta z podejrzeniem infekcji, która może być poważna, należy rozważyć możliwość skorzystania z pomocy lekarza mającego doświadczenie w leczeniu takich infekcji. W okresie stosowania leku Fingelia pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego powiadomienia lekarza o objawach chorób zakaźnych.

Należy tymczasowo przerwać stosowanie leku Fingelia w przypadku rozwoju u pacjenta poważnej choroby zakaźnej, a także przed wznowieniem terapii należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka.

Po przerwaniu leczenia wydalanie fingolimodu z organizmu może trwać do 2 miesięcy, dlatego w tym okresie należy kontynuować obserwację w celu wykrycia infekcji. Pacjentów należy poinformować o konieczności powiadomienia lekarza o objawach choroby zakaźnej w okresie do 2 miesięcy po odstawieniu leku fingolimod.

Infekcja wirusem herpesa

Ciężkie, zagrażające życiu, a czasem śmiertelne przypadki encefalitu, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu, spowodowane wirusami herpesa prostego i ospy wietrznej, obserwowano w dowolnym czasie podczas leczenia fingolimodem. W przypadku wystąpienia herpesowego encefalitu, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu należy przerwać przyjmowanie fingolimodu i podać odpowiednie leczenie odpowiedniej infekcji.

Przed rozpoczęciem stosowania leku Fingelia należy ocenić stan odporności pacjentów na varicella (ospę wietrzną). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem terapii fingolimodem pacjenci, u których nie stwierdzono potwierdzonej medycznie ospę wietrzną lub nie mają dokumentowanego pełnego cyklu szczepień przeciwko wirusowi ospę wietrzną (VZV), przeszli test na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi VZ. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem stosowania leku Fingelia (patrz sekcja „Efekty niepożądane”) pacjenci z negatywnymi wynikami testu na obecność przeciwciał otrzymali pełny cykl szczepień przeciwko ospie wietrznej, po czym rozpoczęcie leczenia fingolimodem należy odłożyć na 1 miesiąc do osiągnięcia pełnego efektu szczepienia.

Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych spowodowane przez Cryptococcus

Zgłoszono przypadki rozwoju zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych spowodowanego przez Cryptococcus (grzybicza infekcja), czasem śmiertelne, w okresie postmarketingowym po około 2–3 latach leczenia, choć dokładna zależność z długością leczenia nie jest znana (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Pacjenci z objawami i oznakami odpowiadającymi zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych spowodowanemu przez Cryptococcus (np. z bólem głowy towarzyszącym zmianom stanu psychicznego, takim jak dezorientacja, halucynacje i/lub zmiany osobowości) powinni natychmiast przejść dokładne badanie diagnostyczne. W przypadku rozpoznania zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych spowodowanego przez Cryptococcus należy przerwać leczenie fingolimodem i rozpocząć odpowiednią terapię. Należy przeprowadzić konsultacje z innymi lekarzami (np. z lekarzem chorób zakaźnych), jeśli konieczne jest wznowienie leczenia fingolimodem.

Postępujące wielofocalne zapalenie białej substancji mózgu (PML)

W okresie po rejestracji podczas leczenia fingolimodem odnotowano przypadki PML (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). PML to infekcja oportunistyczna wywołana wirusem Johna Cunninghama (wirus JC), która może prowadzić do ciężkiej niepełnosprawności lub śmierci. O przypadkach PML zgłaszano po 2–3 latach monoterapii bez poprzedniego przyjmowania natalizumabu, choć dokładna zależność z długością leczenia nie jest znana. Dodatkowe przypadki PML wystąpiły u pacjentów, którzy wcześniej przyjmowali natalizumab, którego przyjmowanie wiąże się z PML. PML może się rozwinąć wyłącznie w obecności wirusowego zakażenia JC. Przy przeprowadzaniu analizy na wirusa JC należy pamiętać, że wpływ limfopenii na wiarygodność analizy przeciwciał przeciwko wirusowi JC u pacjentów przyjmujących fingolimod nie został zbadany. Należy również wziąć pod uwagę, że negatywny wynik analizy przeciwciał przeciwko wirusowi JC nie wyklucza możliwości rozwoju wirusowego zakażenia JC w przyszłości. Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem należy mieć wyniki MRI na poziomie wyjściowym (zazwyczaj MRI wykonuje się nie wcześniej niż 3 miesiące przed rozpoczęciem leczenia). Wyniki MRI mogą wskazywać na chorobę przed objawami klinicznymi lub objawami. Podczas przeprowadzania standardowego MRI (zgodnie z zaleceniami krajowymi i lokalnymi) lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na zmiany, które mogą wskazywać na obecność PML. MRI można rozważać jako jeden z elementów kompleksowych działań związanych z obserwacją pacjentów znajdujących się w grupie ryzyka rozwoju PML. Zgłoszono przypadki bezobjawowego PML na podstawie wyników MRI i pozytywnej analizy DNA wirusa JC w płynie mózgowo-rdzeniowym u pacjentów przyjmujących fingolimod. W przypadku podejrzenia PML należy natychmiast przeprowadzić MRI w celach diagnostycznych i wstrzymać terapię fingolimodem do wykluczenia podejrzanego PML.

Wirus ludzkiego brodawczaka (HPV)

Zgłoszono przypadki wystąpienia infekcji wywołanej przez HPV, w tym brodawki, dysplazję, brodawki i raka związanego z HPV, podczas leczenia fingolimodem w warunkach postmarketingowych (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Ze względu na właściwości immunosupresyjne fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem z uwzględnieniem zaleceń szczepień. Badania przesiewowe na raka, w tym test PAP, zaleca się zgodnie ze standardami opieki.

Światłowstępnienie plamki

U 0,5% pacjentów przyjmujących fingolimod w dawce 0,5 mg zgłaszano rozwój światłowstępnienia plamki z lub bez objawów ze strony narządu wzroku. Światłowstępnienie plamki obserwowano w większości przypadków w ciągu pierwszych 3–4 miesięcy leczenia (patrz sekcja „Efekty niepożądane”).

W związku z tym zaleca się wykonanie badania okulistycznego 3–4 miesiące po rozpoczęciu leczenia. Jeśli w dowolnym czasie podczas leczenia pacjenci zgłaszają zaburzenia wzroku, należy wykonać badanie dna oka, w tym plamki.

U pacjentów z zapaleniem tuniczki naczyniowej w wywiadzie oraz u pacjentów z cukrzycą ryzyko rozwoju światłowstępnienia plamki jest zwiększone (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Nie badano stosowania fingolimodu u pacjentów z rozsianym stwardnieniem i współistniejącą cukrzycą. Pacjentom z rozsianym stwardnieniem i cukrzycą lub zapaleniem tuniczki naczyniowej w wywiadzie zaleca się wykonanie badania okulistycznego przed rozpoczęciem leczenia i okresowo podczas leczenia.

Nie oceniano kontynuacji stosowania fingolimodu u pacjentów ze światłowstępnieniem plamki. W przypadku rozwoju światłowstępnienia plamki u pacjentów zaleca się odstawienie leczenia. Przy decyzji o wznowieniu terapii po ustąpieniu światłowstępnienia plamki należy wziąć pod uwagę potencjalne korzyści i ryzyko dla każdego pacjenta.

Uszkodzenie wątroby

Zgłoszono podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, szczególnie alaninotransaminazy (ALT), a także gammaglutamylotranspeptydazy (GGT) i asparaginianotransaminazy (AST) u pacjentów z rozsianym stwardnieniem przyjmujących fingolimod. Zgłoszono również pojedyncze przypadki ostrej niewydolności wątroby wymagającej przeszczepienia wątroby oraz klinicznie istotnego uszkodzenia wątroby. Objawy uszkodzenia wątroby, w tym istotne podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych w surowicy krwi i podwyższony poziom bilirubiny ogólnej, obserwowano już po 10 dniach od podania pierwszej dawki, a także po długotrwałym stosowaniu leku. W badaniach klinicznych u 8% pacjentów przyjmujących fingolimod w dawce 0,5 mg obserwowano podwyższenie poziomu ALT ponad 3-krotnie w stosunku do górnej granicy normy (GGN) w porównaniu do 1,9% pacjentów przyjmujących placebo. Przekroczenie 5-krotnej GGN obserwowano u 1,8% pacjentów przyjmujących fingolimod i u 0,9% pacjentów przyjmujących placebo. W badaniach klinicznych leczenie fingolimodem było przerywane, jeśli poziom transaminaz wątrobowych przekraczał 5-krotnie GGN. Powtórne zwiększenie poziomu transaminaz wątrobowych obserwowano przy wznowieniu leczenia fingolimodem u niektórych pacjentów, co potwierdza związek tego niepożądanego zjawiska ze stosowaniem fingolimodu. W badaniach klinicznych zwiększenie poziomu transaminaz występowało w dowolnym czasie podczas leczenia, choć większość przypadków odnotowano w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Podwyższony poziom transaminaz w surowicy krwi wracał do normy w ciągu około 2 miesięcy po przerwaniu leczenia fingolimodem.

Fingolimod nie był badany u pacjentów z ciężkimi istniejącymi uprzednio zaburzeniami funkcji wątroby (klasa C wg Childa-Pugha). Lek Fingelia nie powinien być przepisywany tym pacjentom (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Ze względu na właściwości immunosupresyjne fingolimodu rozpoczęcie leczenia należy odłożyć u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby w aktywnej fazie do jej zakończenia.

Ostatnie (tj. uzyskane w ciągu ostatnich 6 miesięcy) wyniki analiz określających poziom transaminaz i bilirubiny powinny być dostępne przed rozpoczęciem stosowania leku Fingelia. Przy braku objawów klinicznych należy monitorować aktywność transaminaz wątrobowych i poziom bilirubiny w surowicy krwi w 1., 3., 6., 9. i 12. miesiącu leczenia, a następnie okresowo do 2 miesięcy po przerwaniu przyjmowania fingolimodu. Przy braku objawów klinicznych, jeśli poziom transaminaz wątrobowych przekracza GGN > 3, ale < 5 razy bez zwiększenia poziomu bilirubiny w surowicy krwi, wymagane jest częstsze monitorowanie, w tym pomiar zawartości bilirubiny i fosfatazy alkalicznej (FA) w surowicy krwi, aby określić, czy będzie dalszy wzrost, oraz aby określić, czy istnieje alternatywna etiologia dysfunkcji wątroby. Jeśli poziom transaminaz wątrobowych przekracza co najmniej 5-krotnie GGN lub co najmniej 3-krotnie GGN, powiązany z jakimkolwiek zwiększeniem poziomu bilirubiny w surowicy krwi, należy przerwać przyjmowanie fingolimodu. Należy kontynuować monitorowanie funkcji wątroby. Po normalizacji poziomu transaminaz w surowicy krwi (w tym, jeśli stwierdzono alternatywną przyczynę dysfunkcji wątroby) przyjmowanie fingolimodu może być wznowione na podstawie starannej oceny korzyści i ryzyka dla pacjenta.

U pacjentów z objawami wskazującymi na zaburzenia funkcji wątroby, takimi jak nudności o nieustalonej przyczynie, wymioty, ból w okolicy brzusznej, zmęczenie, anoreksja lub żółtaczka i/lub ciemna mocz o nieustalonej etiologii, należy natychmiast sprawdzić aktywność enzymów wątrobowych i bilirubinę, a w przypadku potwierdzenia istotnego uszkodzenia wątroby odstawić terapię.

Nie należy wznowić leczenia, jeśli nie można ustalić prawdopodobnej alternatywnej etiologii objawów i objawów uszkodzenia wątroby.

Chociaż nie ma danych wskazujących na wzrost ryzyka podwyższenia wskaźników badań wątrobowych przy stosowaniu leku Fingelia u pacjentów z istniejącym uprzednio schorzeniem wątroby, należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku Fingelia pacjentom z istotnym schorzeniem wątroby w wywiadzie.

Wpływ na ciśnienie tętnicze

Pacjentom z nadciśnieniem tętniczym, którego nie można kontrolować leczeniem farmakologicznym, którzy nie byli dopuszczeni do uczestnictwa w badaniach klinicznych przed wprowadzeniem na rynek, należy zachować szczególne środki ostrożności przy przyjmowaniu fingolimodu.

W badaniach klinicznych rozsianego stwardnienia u pacjentów przyjmujących fingolimod w dawce 0,5 mg obserwowano wzrost średniego poziomu ciśnienia skurczowego o około 3 mmHg i ciśnienia rozkurczowego o około 1 mmHg, które po raz pierwszy zauważono około 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia. Takie podwyższenie utrzymywało się przy kontynuowaniu leczenia. W dwuletnim badaniu placebo-kontrolowanym o rozwoju nadciśnienia tętniczego jako efekcie niepożądanym zgłoszono u 6,5% pacjentów przyjmujących fingolimod w dawce 0,5 mg i u 3,3% pacjentów przyjmujących placebo. Dlatego w trakcie leczenia należy prowadzić regularne monitorowanie ciśnienia tętniczego.

Efekty oddechowe

Niewielkie zależne od dawki zmniejszenie wskaźników objętości wydechu wymuszonego (FEV1) i zdolności dyfuzyjnej płuc do tlenku węgla (DLCO) obserwowano przy stosowaniu fingolimodu od 1. miesiąca leczenia i utrzymywało się stabilnie później. Lek Fingelia należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z ciężkimi chorobami oddechowymi, włóknieniem płuc i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc.

Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES)

W badaniach klinicznych, a także w okresie postmarketingowym zarejestrowano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES) przy stosowaniu leku w dawce 0,5 mg (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Wykryte objawy obejmowały nagłe pojawienie się silnego bólu głowy, nudności, wymiotów, zmiany stanu psychicznego, zaburzenia wzroku i napady padaczkowe. Objawy PRES są zazwyczaj odwracalne, ale mogą postępować do udaru niedokrwiennego lub krwotoku do mózgu. Opóźnienie w diagnozowaniu i leczeniu może prowadzić do nieodwracalnych następstw neurologicznych. Jeśli podejrzewa się PRES, należy odstawić lek.

Poprzednie leczenie lekami immunosupresyjnymi lub immunomodylującymi

Nie przeprowadzono badań mających na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku Fingelia przy zmianie terapii pacjentów z teriflunomidem, dimetylofumaranem lub alemtuzumabem na fingolimod. Przy zmianie pacjentów z innego leku modyfikującego przebieg choroby na lek Fingelia należy wziąć pod uwagę jego okres półtrwania i mechanizm działania, aby uniknąć addytywnego efektu immunologicznego i jednocześnie zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby. Zaleca się wykonanie ogólnego badania krwi przed rozpoczęciem stosowania leku Fingelia, aby upewnić się, że efekt poprzedniej terapii na układ odpornościowy (tj. cytopenia) został już wyeliminowany.

Interferon beta, acetat glatirameru lub dimetylofumaran

Zazwyczaj przyjmowanie fingolimodu można rozpocząć bezpośrednio po przerwaniu stosowania interferonu beta, acetatu glatirameru lub dimetylofumaranu. Dla dimetylofumaranu okres wypłukiwania powinien być wystarczający, aby wskaźniki krwi wróciły do normy przed rozpoczęciem stosowania leku Fingelia.

Natalizumab lub teriflunomid

Ze względu na długi okres półtrwania natalizumabu okres jego wypłukiwania zwykle trwa do 2–3 miesięcy po przerwaniu stosowania.

Teriflunomid również powoli wydala się z osocza krwi. Bez procedury przyspieszonej eliminacji klirens teriflunomidu z osocza krwi może trwać od kilku miesięcy do 2 lat. Jak wskazano w skrócie charakterystyki produktu leczniczego teriflunomidu, zaleca się procedurę przyspieszonej eliminacji lub alternatywnie okres wypłukiwania nie krótszy niż 3,5 miesiąca.

Należy zachować ostrożność wobec potencjalnych współistniejących efektów ze strony układu odpornościowego przy zmianie pacjentów z natalizumabu lub teriflunomidu na lek Fingelia. Zaleca się staranne ocenienie terminów rozpoczęcia leczenia w każdym konkretnym przypadku.

Alemtuzumab

Alemtuzumab wykazuje głęboki i długotrwały efekt immunosupresyjny. Ponieważ rzeczywista długość trwania tego efektu jest nieznana, nie zaleca się rozpoczynania terapii lekiem Fingelia po stosowaniu alemtuzumabu, z wyjątkiem przypadków, gdy korzyść z takiego leczenia wyraźnie przewyższa ryzyko dla konkretnego pacjenta.

Decyzję dotyczącą współbieżnego przepisywania długotrwałego cyklu kortykosteroidów należy starannie rozważyć.

Współbieżne przepisywanie silnych induktorów CYP450

Należy z ostrożnością stosować fingolimod razem z silnymi induktorami CYP450. Współbieżne stosowanie z naparstnikiem nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Nowotwory złośliwe

Nowotwory skóry

Zarejestrowano przypadki raka komórek podstawnych (BCC) i innych nowotworów skóry, w tym czerniaka złośliwego, raka płaskokomórkowego, sarkomu Kaposiego i raka Merkel, u pacjentów przyjmujących fingolimod (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Zaleca się wzmocnione monitorowanie w kierunku pojawienia się zmian skórnych, a także ocenę skóry na początku leczenia i co 6–12 miesięcy, biorąc pod uwagę ocenę kliniczną. W przypadku wykrycia podejrzanych zmian pacjenta należy skierować do dermatologa.

Ponieważ istnieje potencjalne ryzyko wzrostu nowotworów złośliwych, pacjenci przyjmujący fingolimod powinni być ostrzeżeni o ryzykach związanych z przebywaniem na słońcu bez ochrony. Tym pacjentom jest przeciwwskazana współbieżna fototerapia UV-B lub terapia PUVA (fototerapia chemiczna).

Chłoniaki

Zgłoszono przypadki rozwoju chłoniaków różnych typów w badaniach klinicznych i w okresie postmarketingowym (patrz sekcja „Efekty niepożądane”). Zarejestrowane przypadki były niejednorodne pod względem natury, głównie chłoniaki nieziarnacze, w tym chłoniaki B-komórkowe i T-komórkowe. Obserwowano przypadki chłoniaka skórnego typu T-komórkowego (mykoza grzybiasta). Zarejestrowano również śmiertelny przypadek chłoniaka B-komórkowego, pozytywnego na wirusa Epsteina-Barr (EBV). W przypadku podejrzenia chłoniaka należy przerwać terapię.

Zmiany guzowate

Rzadkie przypadki zmian guzowatych związanych z nawrotem rozsianego stwardnienia zarejestrowano w warunkach postmarketingowych. W przypadku ciężkich nawrotów należy wykonać MRI w celu wykluczenia zmian guzowatych. Przerwanie terapii powinien rozważyć lekarz w każdym konkretnym przypadku z uwzględnieniem indywidualnych korzyści i ryzyka.

Wznowienie aktywności choroby (odrzut) po przerwaniu terapii fingolimodem

W okresie postmarketingowym rzadko obserwowano ciężkie nasilenie choroby u niektórych pacjentów, którzy przestali przyjmować fingolimod. Zazwyczaj miało to miejsce w ciągu 12 tygodni po przerwaniu przyjmowania fingolimodu, ale również występowało w okresie do 24 tygodni po przerwaniu przyjmowania fingolimodu. Ostrożność jest również wskazana przy przerwaniu terapii fingolimodem. Jeśli przerwanie przyjmowania fingolimodu jest uważane za konieczne, należy rozważyć możliwość nawrotu nadzwyczaj wysokiej aktywności choroby. Dlatego stan pacjentów należy kontrolować pod kątem obecności odpowiednich objawów i objawów oraz w razie potrzeby rozpocząć odpowiednie leczenie.

Przerwanie terapii

W przypadku podjęcia decyzji o przerwaniu stosowania leku Fingelia konieczny jest 6-tygodniowy okres bez leczenia farmakologicznego ze względu na okres półtrwania leku, aby usunąć fingolimod z krwiobiegu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). U większości pacjentów liczba limfocytów wraca zazwyczaj do zakresu normy w ciągu 1–2 miesięcy po przerwaniu leczenia (patrz sekcja „Farmakodynamika”), jednak pełne powrót do zakresu normy u niektórych pacjentów może zająć znacznie więcej czasu. Wznowienie leczenia w tym okresie będzie prowadzić do współistniejącej ekspozycji na fingolimod. Stosowanie immunosupresantów niedługo po odstawieniu leku Fingelia może prowadzić do addytywnego wpływu na układ odpornościowy, dlatego konieczna jest ostrożność.

Wpływ na badania serologiczne

Ponieważ fingolimod zmniejsza liczbę limfocytów we krwi poprzez przemieszczanie ich do wtórnych narządów limfatycznych, wskaźnik liczby limfocytów we krwi obwodowej nie może być używany do oceny stanu podgrupy limfocytów u pacjentów przyjmujących fingolimod. Do badań laboratoryjnych wykorzystujących krążące komórki mononuklearne potrzebne jest pobranie większej objętości krwi ze względu na zmniejszoną liczbę krążących limfocytów.

Dzieci

Profil bezpieczeństwa u pacjentów pediatrycznych jest podobny do profilu u dorosłych, dlatego szczególne środki ostrożności dotyczące dorosłych dotyczą również dzieci.

W szczególności przy przepisywaniu leku Fingelia dzieciom należy wziąć pod uwagę następujące kwestie:

• Przestrzegać środków ostrożności podczas stosowania pierwszej dawki (patrz „Bradyarytmia”). Takie same środki ostrożności zaleca się, gdy pacjenci przechodzą z dawki dobowej 0,25 mg na dawkę 0,5 mg.
• W kontrolowanym badaniu pediatrycznym D2311 zgłoszono przypadki drgawek, lęku, przytłumienia nastroju i depresji z większą częstością występowania u pacjentów przyjmujących fingolimod w porównaniu z pacjentami przyjmującymi interferon beta-1a. Przy stosowaniu leku tej podgrupie wymagana jest ostrożność (patrz sekcja „Efekty niepożądane” („Dzieci”)).
• Lekkie, odosobnione podwyższenie bilirubiny zaobserwowano u dzieci przyjmujących fingolimod.
• Pacjentom pediatrycznym zaleca się wykonanie pełnego szczepienia zgodnie z obowiązującymi zaleceniami przed rozpoczęciem stosowania leku Fingelia (patrz „Infekcje”).
• Dostępna jest bardzo ograniczona liczba danych dotyczących stosowania leku u dzieci w wieku od 10 do 12 lat z masą ciała mniejszą niż 40 kg lub w stadium Tanner < 2 (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Efekty niepożądane”). Stosowanie leku tym podgrupom wymaga ostrożności ze względu na bardzo ograniczone dane dostępne w badaniu klinicznym.
• Brak danych dotyczących bezpieczeństwa przy długotrwałym stosowaniu dzieciom.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym/kontrahencja u kobiet

Ze względu na ryzyko dla płodu fingolimod jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży i kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej kontrahencji (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Przed rozpoczęciem stosowania leku Fingelia kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o poważnym ryzyku dla płodu i konieczności skutecznej kontrahencji podczas stosowania leku oraz otrzymać negatywny wynik testu na ciążę.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki kontrahencji podczas leczenia i przez 2 miesiące po przerwaniu stosowania leku. Ponieważ wydalanie fingolimodu z organizmu od momentu przerwania leczenia trwa około 2 miesięcy, potencjalne ryzyko dla płodu może utrzymywać się, dlatego stosowanie kontrahencji należy kontynuować w tym okresie.

Przy przerwaniu terapii fingolimodem w celu zaplanowania ciąży należy wziąć pod uwagę możliwe nawrót aktywności choroby.

Ciąża

Dane postmarketingowe pozwalają przypuszczać, że u ludzi stosowanie fingolimodu w czasie ciąży wiąże się z dwukrotnie większym ryzykiem wystąpienia głównych wad wrodzonych rozwoju w porównaniu z populacją ogólną (2–3%; EUROCAT).

Najczęściej zgłaszano następujące wady główne:

• wrodzone choroby serca, takie jak wady przegrody przedsionkowej i komorowej, tetralogia Fallota;
• zaburzenia funkcji nerek;
• zaburzenia układu ruchu.

Brak danych o wpływie fingolimodu na poród i poród.

W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczność rozrodczą, w tym śmierć płodu i wady narządów, w tym pnia tętnicy ogólnej i wadę przegrody międzykomorowej. Ponadto receptor, na który działa fingolimod (receptor sfinogozyny-1-fosforanu), bierze udział w formowaniu naczyń podczas embriogenezy.

W związku z tym fingolimod jest przeciwwskazany w czasie ciąży (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Należy przerwać przyjmowanie fingolimodu 2 miesiące przed planowaniem ciąży.

Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas przyjmowania leku Fingelia, zaleca się przerwanie stosowania leku.

Należy udzielić porady medycznej dotyczącej ryzyka szkodliwego wpływu na płód związanego z leczeniem oraz przeprowadzić badanie ultrasonograficzne.

Okres karmienia piersią

Fingolimod przenikał do mleka zwierząt, którym podawano lek w okresie laktacji, w stężeniach 2–3 razy wyższych niż stężenie w osoczu osobników matek. Ze względu na możliwość poważnych efektów niepożądanych na fingolimod u niemowląt w okresie stosowania leku kobietom należy przerwać karmienie piersią.

Plodność

Dane badań przedklinicznych nie wskazują, że fingolimod może być związany ze zwiększonym ryzykiem obniżenia płodności.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługiwanie maszyn.

Fingolimod nie wpływa lub ma nieznaczny wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługiwanie maszyn.

Jednak zawroty głowy lub senność mogą czasem występować na początku terapii fingolimodem. Na początku leczenia zaleca się, aby pacjenci pozostawali pod obserwacją przez 6 godzin po przyjęciu dawki (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Sposób stosowania i dawki

Leczenie należy rozpoczynać i prowadzić pod opieką lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu stwardnienia rozsianego.

Dawkowanie

Zalecana dawka fingolimodu dla dorosłych to 1 kapsułka 0,5 mg doustnie, 1 raz dziennie. Lek Fingelia można stosować niezależnie od przyjmowania pokarmu (patrz rozdział „Farmakokinetyka”). Kapsułki należy zawsze połykać całe, nie otwierając ich.

Dla dzieci (w wieku od 10 lat) zalecana dawka zależy od masy ciała:

• dla dzieci o masie ciała ≤ 40 kg – 1 kapsułka 0,25 mg (jeśli dostępna jest taka dawka) doustnie, 1 raz dziennie;
• dla dzieci o masie ciała ≥ 40 kg – 1 kapsułka 0,5 mg doustnie, 1 raz dziennie.

Dzieciom, które rozpoczynają przyjmowanie kapsułek 0,25 mg (jeśli dostępna jest taka dawka) i osiągną stabilną masę ciała powyżej 40 kg, należy przejść na stosowanie kapsułek 0,5 mg.

W przypadku przejścia z dawki dobowej 0,25 mg (jeśli dostępna jest taka dawka) na dawkę 0,5 mg zaleca się ponowne monitorowanie po pierwszym przyjęciu dawki, tak jak na początku leczenia.

Monitorowanie po pierwszym przyjęciu dawki leku, tak jak na początku leczenia, zaleca się również w przypadku przerwania leczenia:

• na 1 dzień lub dłużej w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia;
• dłużej niż 7 dni w trakcie 3. i 4. tygodnia leczenia;
• dłużej niż 2 tygodnie po miesiącu leczenia.

Jeśli przerwa w leczeniu jest krótsza niż wskazano powyżej, leczenie należy kontynuować, przyjmując kolejną dawkę (patrz rozdział „Szczególne wskazówki dotyczące stosowania”).

Dawkowanie dla określonych grup pacjentów

Naruszenie funkcji nerek

Stosowanie fingolimodu u pacjentów z rozsianym stwardnieniem i zaburzeniami funkcji nerek nie było badane w badaniach podstawowych. Wyniki badań farmakologii klinicznej wskazują, że nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek od łagodnych do ciężkich.

Naruszenie funkcji wątroby

Lek Fingelia jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa C wg Childa-Pugha) (patrz rozdział „Przeciwwskazania”). Choć nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby od łagodnych do umiarkowanych, terapię u tych pacjentów należy rozpoczynać ostrożnie (patrz rozdziały „Farmakokinetyka” i „Szczególne wskazówki dotyczące stosowania”).

Pacjenci w wieku podeszłym

Lek Fingelia należy stosować z ostrożnością u pacjentów w wieku od 65 lat, ponieważ dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności jego stosowania są niewystarczające (patrz rozdział „Farmakokinetyka”).

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania fingolimodu u dzieci w wieku do 10 lat nie zostały ustalone. Brak danych.

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania leku u dzieci w wieku od 10 do 12 lat (patrz rozdziały „Farmakokinetyka”, „Szczególne wskazówki dotyczące stosowania” i „Działania niepożądane”).

Przedawkowanie

Dawki pojedyncze nawet do 80 razy wyższe niż zalecana dawka (0,5 mg) były dobrze tolerowane przez zdrowych ochotników. Po dawce 40 mg u 5 spośród 6 osób zgłaszano lekkie uczucie ucisku lub dyskomfortu w klatce piersiowej, co było klinicznie zgodne z niewielką reaktywnością dróg oddechowych.

Fingolimod może wywoływać bradykardię na początku leczenia. Częstotliwość skurczów serca zazwyczaj zaczyna się zmniejszać w ciągu jednej godziny po pierwszym przyjęciu leku, a maksymalne obniżenie występuje w ciągu 6 godzin. Negatywny efekt chronotropowy fingolimodu utrzymuje się ponad 6 godzin i stopniowo maleje w kolejnych dniach leczenia. Zgłaszano przypadki spowolnienia przewodnictwa przedsionkowo-komorowego oraz pojedyncze przypadki rozwoju tymczasowej całkowitej blokady AV, która ustępowała spontanicznie (patrz rozdziały „Szczególne wskazówki dotyczące stosowania” i „Działania niepożądane”).

W przypadku przedawkowania po pierwszym zastosowaniu leku Fingelia ważne jest prowadzenie obserwacji pacjenta z długotrwałym zapisem EKG, godzinnym pomiarem częstości pulsu i ciśnienia tętniczego przez co najmniej pierwsze 6 godzin (patrz rozdział „Szczególne wskazówki dotyczące stosowania”).

Dodatkowo, jeśli po 6 godzinach częstotliwość skurczów serca wynosi < 45 uderzeń na minutę u dorosłych, < 55 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 12 lat lub < 60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do 12 lat, lub jeśli po 6 godzinach od przyjęcia pierwszej dawki na EKG stwierdza się blokadę AV II stopnia lub wyższego stopnia, lub jeśli interwał QTc ≥ 500 ms, należy poszerzyć monitorowanie i prowadzić je co najmniej przez noc oraz do ustąpienia stwierdzonych objawów. Pojawienie się blokady AV III stopnia w dowolnym momencie wymaga również poszerzonego monitorowania, w tym monitorowania przez noc.

Dializa lub wymiana osocza krwi nie prowadzi do usuwania fingolimodu z organizmu.

Efekty uboczne.

Krótki przegląd profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi efektami ubocznymi (częstość ≥10 %) po zastosowaniu leku w dawce 0,5 mg były: ból głowy (24,5 %), wzrost aktywności enzymów wątrobowych (15,2 %), biegunka (12,6 %), kaszel (12,3 %), grypa (11,4 %), zapalenie zatok (10,9 %) oraz ból pleców (10,0 %).

Lista efektów ubocznych

Efekty uboczne zgłaszane w badaniach klinicznych oraz znane z doświadczeń pogwarancyjnych, wynikające ze spontanicznych doniesień o przypadkach chorób lub publikacji, podano poniżej.

Efekty uboczne są wymienione według częstości występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); rzadko (≥1/1 000, <1/100); niezwykle rzadko (≥1/10 000, <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy częstości efekty uboczne są wymienione według malejącej ciężkości.

Infekcje i inwazje:

bardzo często – infekcje wirusem grypy, zapalenie zatok;

często – infekcje wirusem herpesa, zapalenie oskrzeli, liszaj płaski;

rzadko – zapalenie płuc;

częstość nieznana – infekcje kryptokokowe**, postępujące wielofokalne zapalenie mózgu (PML)**.

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślonej natury (w tym dodatkowe torbiele i polipy):

często – rak podstawnokomórkowy;

rzadko – czerniak złośliwy****;

niezwykle rzadko – limfoma***, rak płaskokomórkowy****;

bardzo rzadko – sarkoma Kaposiego****;

częstość nieznana – rak Merkel***.

Zaburzenia układu krwiotwórczego i chłonnego:

często – limfopenia, leukopenia;

rzadko – trombocytopenia;

częstość nieznana – autoimmunologiczna anemia hemolityczna***, obrzęki obwodowe***.

Zaburzenia układu odpornościowego:

częstość nieznana – reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka, pokrzywka i obrzęk Quinckego po rozpoczęciu leczenia***.

Zaburzenia psychiczne:

często – depresja;

rzadko – obniżony nastrój.

Zaburzenia układu nerwowego:

bardzo często – ból głowy;

często – zawroty głowy, migrena;

rzadko – drgawki;

niezwykle rzadko – odwracalny zespół encefalopatii tylnej (PRES)*;

częstość nieznana – ciężkie nasilenie choroby po odstawieniu fingeliamodu***.

Zaburzenia oka:

często – nieostre widzenie;

rzadko – obrzęk plamki.

Zaburzenia kardiologiczne:

często – bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy;

bardzo rzadko – inwersja załamka T***.

Zaburzenia układu naczyniowego:

często – nadciśnienie tętnicze.

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia:

bardzo często – kaszel;

często – duszność.

Zaburzenia układu pokarmowego:

bardzo często – biegunka;

rzadko – nudności***.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:

częstość nieznana – ostra niewydolność wątroby***.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:

często – egzema, łysienie, świąd.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej:

bardzo często – ból pleców;

często – mialgia, artrealgia.

Zaburzenia ogólne i miejsca podania:

często – osłabienie.

Odchylenia od normy stwierdzone w badaniach laboratoryjnych:

bardzo często – wzrost aktywności enzymów wątrobowych (wzrost poziomu ALAT, GGTP, ASAT);

często – spadek masy ciała***, wzrost poziomu trójglicerydów we krwi;

rzadko – zmniejszenie liczby neutrofili.

* Kategoria częstości oparta na szacowanym narażeniu około 10 000 pacjentów przyjmujących fingeliamod we wszystkich badaniach klinicznych.

** PML i infekcje kryptokokowe, w tym przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, obserwowano w doświadczeniach pogwarancyjnych.

*** Efekty uboczne z spontanicznych doniesień i publikacji.

**** Kategoria częstości i ocena ryzyka oparta na szacowanym narażeniu na fingeliamod w dawce 0,5 mg u ponad 24 000 pacjentów w badaniach klinicznych.

Opis poszczególnych efektów ubocznych

Infekcje

W badaniach klinicznych stwardnienia rozsianego ogólna częstość występowania infekcji (65,1 %) po zastosowaniu dawki 0,5 mg była podobna do tej po zastosowaniu placebo. Jednak infekcje dolnych dróg oddechowych, głównie zapalenie oskrzeli, oraz w mniejszym stopniu infekcje wirusem herpesa i zapalenie płuc, występowały częściej u pacjentów przyjmujących fingeliamod.

Zarejestrowano kilka przypadków rozsianej infekcji herpetycznej, w tym śmiertelnych, nawet przy dawce 0,5 mg.

W okresie pogwarancyjnym zgłaszano przypadki infekcji wywołanych drobnoustrojami oportunistycznymi, w tym wirusowymi (w tym wirusem ospy wietrznej [VZV], wirusem Johna Cunninghama [wirus JC], powodującym postępujące wielofokalne zapalenie mózgu, wirusem Herpes simplex [HSV]), grzybiczymi (w tym z udziałem drożdżaków, w tym zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych kryptokokowe) lub bakteryjnymi (w tym z udziałem nietypowych mikobakterii), niektóre z nich miały zakończenie śmiertelne (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zgłoszono przypadki infekcji wirusem ludzkiego brodawczaka (HPV), w tym brodawki, dysplazji, brodawki i raka związanego z HPV, podczas leczenia fingeliamodem w warunkach pogwarancyjnych (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Z uwagi na właściwości immunosupresyjne fingeliamodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingeliamodem, zgodnie z zaleceniami szczepiennymi. Badania przesiewowe na raka, w tym test PAP, zaleca się zgodnie z standardami opieki.

Obrzęk plamki

W badaniach klinicznych stwardnienia rozsianego obrzęk plamki występował u 0,45 % pacjentów przyjmujących leczenie w zalecanej dawce 0,5 mg oraz u 1,1 % pacjentów przyjmujących leczenie w maksymalnej dawce 1,25 mg. Większość przypadków wystąpiła w pierwszych 3–4 miesiącach leczenia. U niektórych pacjentów rozwijało się nieostre widzenie lub spadek ostrości widzenia, ale u innych objawy były bezobjawowe i wykryto je podczas rutynowego badania okulistycznego. Obrzęk plamki zazwyczaj zmniejszał się lub znikał spontanicznie po odstawieniu leczenia. Ryzyko nawrotu po ponownym podaniu leku nie zostało ocenione.

Częstość występowania obrzęku plamki jest zwiększona u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i zapaleniem tunic ocznych w wywiadzie (17 % z zapaleniem tunic ocznych w wywiadzie w porównaniu z 0,6 % bez zapalenia tunic ocznych w wywiadzie). Stosowanie leku Fingelia pacjentom ze stwardnieniem rozsianym i cukrzycą, chorobą związaną z zwiększonym ryzykiem obrzęku plamki, nie było badane. W badaniach przeszczepów nerek, w których uczestniczyli pacjenci z cukrzycą, leczenie fingeliamodem w dawkach 2,5 mg i 5 mg wiązało się ze wzrostem częstości występowania obrzęku plamki dwukrotnie.

Bradyarytmia

Rozpoczęcie leczenia fingeliamodem wiąże się z tymczasowym spadkiem częstości skurczów serca, a także może być związane z opóźnieniem przewodnictwa przedsionkowo-komorowego. W badaniach klinicznych stwardnienia rozsianego maksymalny spadek częstości skurczów serca obserwowano po 6 godzinach od rozpoczęcia leczenia, ze średnią redukcją częstości skurczów serca o 12–13 uderzeń na minutę przy stosowaniu fingeliamodu w dawce 0,5 mg. Częstość skurczów serca poniżej 40 uderzeń na minutę u dorosłych i poniżej 50 uderzeń na minutę u dzieci rzadko obserwowano u pacjentów przyjmujących fingeliamod w dawce 0,5 mg. Średnio częstość skurczów serca wracała do wartości wyjściowej w ciągu 1 miesiąca ciągłego leczenia. Bradykardia była zazwyczaj bezobjawowa, ale u niektórych pacjentów wystąpiły objawy lekkie lub umiarkowane, w tym hipotensja tętnicza, zawroty głowy, osłabienie i/lub uczucie przyspieszonego serca, które ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin po rozpoczęciu leczenia (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W badaniach klinicznych stwardnienia rozsianego blok przedsionkowo-komorowy I stopnia (przedłużony interwał RR na EKG) występował po rozpoczęciu leczenia u 4,7 % pacjentów leczonych fingeliamodem w dawce 0,5 mg, u 2,8 % pacjentów leczonych interferonem beta-1a do wstrzykiwań domięśniowych oraz u 1,6 % pacjentów przyjmujących placebo. Blok przedsionkowo-komorowy II stopnia obserwowano u mniej niż 0,2 % pacjentów leczonych fingeliamodem w dawce 0,5 mg. Dane z obserwacji pogwarancyjnych wskazują na pojedyncze przypadki tymczasowego pełnego bloku przedsionkowo-komorowego, który ustąpił spontanicznie, 6 godzin po przyjęciu pierwszej dawki fingeliamodu. Pacjenci wyzdrowieli bez leczenia objawowego. Zaburzenia przewodnictwa obserwowane w badaniach klinicznych i w okresie pogwarancyjnym były głównie tymczasowe, bezobjawowe i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin po rozpoczęciu leczenia. Choć większość pacjentów nie wymagała interwencji medycznej, jednemu pacjentowi przyjmującemu fingeliamod w dawce 0,5 mg podano izoprenalina z powodu bezobjawowego bloku przedsionkowo-komorowego II stopnia typu Mobitz I.

W okresie pogwarancyjnym w ciągu 24 godzin po przyjęciu pierwszej dawki obserwowano pojedyncze opóźnione zjawiska, w tym tymczasową asystolię i śmiertelny przypadek o nieustalonej przyczynie. W tych przypadkach stosowano również leki współistniejące i/lub pacjenci mieli inne choroby. Związek tych zjawisk z przyjmowaniem fingeliamodu nie został ustalony.

Ciśnienie tętnicze

W badaniach klinicznych stwardnienia rozsianego stosowanie fingeliamodu w dawce 0,5 mg wiązało się z niewielkim wzrostem średniego ciśnienia skurczowego o około 3 mmHg i ciśnienia rozkurczowego o około 1 mmHg, obserwowanym około 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia. Wzrost ten utrzymywał się podczas kontynuacji leczenia. Nadciśnienie tętnicze obserwowano u 6,5 % pacjentów przyjmujących fingeliamod w dawce 0,5 mg i u 3,3 % pacjentów przyjmujących placebo. W okresie pogwarancyjnym zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu leczenia i w pierwszym dniu leczenia, które mogły wymagać leczenia lekami przeciw nadciśnieniu lub odstawienia fingeliamodu (patrz również sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Funkcja wątroby

Zgłoszono przypadki podwyższenia poziomu enzymów wątrobowych u chorych na stwardnienie rozsiane przyjmujących fingeliamod. W badaniach klinicznych stwardnienia rozsianego bezobjawowe podwyższenie poziomu ALAT w surowicy ponad 3-krotnie i ponad 5-krotnie w stosunku do WWM wystąpiło odpowiednio u 8,0 % i 1,8 % pacjentów przyjmujących fingeliamod w dawce 0,5 mg. Powtarzające się podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych obserwowano w niektórych przypadkach po ponownym podaniu leku, co potwierdza związek tego zjawiska ze stosowaniem leku. W badaniach klinicznych podwyższenie poziomu transaminaz odnotowano w dowolnym czasie podczas leczenia, choć w większości przypadków obserwowano je w pierwszych 12 miesiącach. Poziom ALAT wracał do normy w ciągu około 2 miesięcy po zakończeniu terapii. U niewielkiej liczby pacjentów (N=10 dla 1,25 mg, N=2 dla 0,5 mg), u których poziom ALAT wzrósł ponad 5-krotnie w stosunku do WWM i którzy kontynuowali leczenie fingeliamodem, poziom ALAT wrócił do normy w ciągu około 5 miesięcy (patrz również sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” („Uszkodzenia wątroby”)).

Zaburzenia układu nerwowego

W badaniach klinicznych obserwowano rzadkie przypadki zaburzeń układu nerwowego u pacjentów leczonych fingeliamodem w wysokich dawkach (1,25 mg lub 5,0 mg), w tym udar niedokrwieniowy i krwotoczny oraz nietypowe zaburzenia neurologiczne, takie jak objawy przypominające ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia (ADEM).

Zgłoszono przypadki drgawek, w tym stanu przedpadkowego, podczas stosowania fingeliamodu w badaniach klinicznych i w warunkach pogwarancyjnych.

Reakcje naczyniowe

U pacjentów przyjmujących lek Fingelia w wyższych dawkach (1,25 mg) rzadko obserwowano rozwój choroby obturacyjnej tętnic obwodowych.

Układ oddechowy

Niewielkie, zależne od dawki zmniejszenie objętości wydechu wymuszonego w pierwszej sekundzie (FEV1) i zdolności dyfuzyjnej płuc do tlenku węgla (DLCO) obserwowano po zastosowaniu fingeliamodu w pierwszym miesiącu leczenia i utrzymywało się stabilnie później. Po 24 miesiącach leczenia procentowe zmniejszenie w stosunku do wartości wyjściowych przewidywanego wskaźnika FEV1 wynosiło 2,7 % u pacjentów przyjmujących fingeliamod w dawce 0,5 mg i 1,2 % u pacjentów przyjmujących placebo; różnica polegała na tym, że zjawisko to ustępowało po odstawieniu leczenia. Wskaźnik DLCO po 24 miesiącach zmniejszył się o 3,3 % u pacjentów przyjmujących fingeliamod w dawce 0,5 mg i o 2,7 % u pacjentów przyjmujących placebo.

Chłoniaki

Zarejestrowano przypadki rozwoju różnych typów chłoniaków w badaniach klinicznych i w okresie pogwarancyjnym, w tym śmiertelny przypadek chłoniaka B-komórkowego dodatniego dla wirusa Epsteina-Barr (EBV). W badaniach klinicznych ryzyko wystąpienia chłoniaka (B-komórkowego i T-komórkowego) było wyższe niż oczekiwane w populacji ogólnej.

W badaniach pogwarancyjnych zgłaszano również przypadki chłoniaka T-komórkowego (mykoza grzybiasta) (patrz również sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” („Chłoniaki”)).

Zespół hemofagocytarny

Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki zespołu hemofagocytarnego (HPS) zakończone śmiercią u pacjentów przyjmujących fingeliamod, rozwijających infekcję. HPS to rzadka choroba, opisana w związku z rozwojem infekcji, immunosupresją i różnymi chorobami autoimmunologicznymi.

Dzieci

W kontrolowanym badaniu pediatrycznym D2311 profil bezpieczeństwa u dzieci w wieku od 10 do 18 lat przyjmujących 0,25 mg lub 0,5 mg fingeliamodu dziennie był ogólnie podobny do profilu u dorosłych. Jednak stwierdzono więcej zaburzeń neurologicznych i psychicznych. Stosowanie leku tej podgrupie wymaga ostrożności ze względu na bardzo ograniczone dane uzyskane w badaniu klinicznym.

W badaniu pediatrycznym zarejestrowano przypadki drgawek u 5,6 % pacjentów przyjmujących fingeliamod i u 0,9 % pacjentów przyjmujących interferon beta-1a.

Znane jest, że depresja i lęk występują częściej u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Zgłoszono również depresję i lęk u dzieci przyjmujących fingeliamod.

Lekkie, odosobnione podwyższenie bilirubiny odnotowano u dzieci przyjmujących fingeliamod.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po rejestracji leku jest ważne. Umożliwia to kontynuację monitorowania stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Osoby pracujące w ochronie zdrowia proszone są o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych efektów ubocznych przez krajowe systemy zgłaszania niepożądanych reakcji.

Okres ważności. 2 lata od daty produkcji in bulk.

Warunki przechowywania.

Nie wymaga specjalnych warunków przechowywania. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. 14 kapsułek w blisterze, 2 blisterki w opakowaniu.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. AT „Farmak”

(ponowne pakowanie, kontrola jakości, wydanie serii z produktu in bulk firmy producenta: Farmaten International S.A., Grecja lub Farmaten SA, Grecja).

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Ukraina, 04080, miasto Kijów, ul. Kirylowska, 74.