Gilenya
UcraniaContenido
INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento GILENYA™ (GILENYA™)
Composición:
Principio activo: fingolimod;
1 cápsula contiene 0,5 mg de fingolimod (en forma de clorhidrato);
Excipientes: manitol (E 421), estearato de magnesio, óxido de hierro amarillo (E 172), dióxido de titanio (E 171), gelatina.
Forma farmacéutica. Cápsulas duras.
Principales propiedades físico-químicas:
cápsulas con cuerpo blanco opaco y tapa amarillo brillante opaca; impresión radial en tinta negra "FTY 0.5 mg" en la tapa y dos líneas radiales en tinta amarilla en el cuerpo; tamaño de la cápsula: 3;
contenido de la cápsula: polvo de color blanco a casi blanco.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Inmunosupresores. Inmunosupresores selectivos. Código ATC L04A A27.
Propiedades farmacodinámicas.
Mecanismo de acción
Fingolimod es un modulador de los receptores de esfingosina-1-fosfato. Fingolimod se metaboliza por la esfingosina quinasa a su metabolito activo, el fingolimod fosfato. El fingolimod fosfato se une a concentraciones nanomolares bajas a los receptores de esfingosina-1-fosfato (S1P) de tipo 1 localizados en los linfocitos. Penetra fácilmente a través de la barrera hematoencefálica para unirse a los receptores S1P de tipo 1 localizados en las células nerviosas del sistema nervioso central (SNC). Al actuar como antagonista funcional de los receptores S1P en los linfocitos, el fingolimod fosfato bloquea la capacidad de los linfocitos para salir de los ganglios linfáticos, provocando una redistribución en lugar de agotamiento del tejido linfoide. Estudios en animales han demostrado que esta redistribución reduce la penetración en el SNC de células linfocíticas patógenas, incluyendo células proinflamatorias Th17, que podrían participar en la inflamación nerviosa y el daño del tejido nervioso. Estudios en animales y experimentos in vitro indican que el fingolimod también puede actuar mediante interacción con los receptores S1P en las cél游戏副本as nerviosas.
Efectos farmacodinámicos
Entre 4 y 6 horas después de la primera dosis de fingolimod a 0,5 mg, el número de linfocitos en sangre periférica disminuye aproximadamente hasta el 75 % del valor basal. Con la administración continua diaria, el número de linfocitos continúa disminuyendo durante un período de 2 semanas, alcanzando un valor mínimo de aproximadamente 500 células/µL, o alrededor del 30 % del valor inicial. El 18 % de los pacientes alcanzó un valor mínimo inferior a 200 células/µL al menos una vez. El nivel bajo de linfocitos se mantiene con la administración diaria continua. La mayoría de los linfocitos T y B atraviesan regularmente los órganos linfoides, y estas células son las principales afectadas por el fingolimod. Aproximadamente el 15–20 % de los linfocitos T tienen un fenotipo de células efectoras de memoria, importantes para el control del sistema inmune periférico. Dado que esta subpoblación de linfocitos normalmente no atraviesa regularmente los órganos linfoides, no se ve afectada por el fingolimod. El aumento del número de linfocitos periféricos se observa en cuestión de días tras la interrupción del tratamiento con fingolimod, y se alcanza un recuento normal característico en 1–2 meses. La administración continua de fingolimod provoca una disminución leve en el número de neutrófilos, aproximadamente hasta el 80 % del valor inicial. Los monocitos no se ven afectados por el fingolimod.
Fingolimod provoca una disminución temporal de la frecuencia cardíaca y un retraso en la conducción auriculoventricular al inicio del tratamiento (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»). La reducción máxima de la frecuencia cardíaca se observa durante las primeras 6 horas tras la ingesta de la dosis, y el 70 % del efecto cronotrópico negativo se alcanza el primer día. Con la continuación del tratamiento, la frecuencia cardíaca vuelve a los valores basales en aproximadamente 1 mes. La disminución de la frecuencia cardíaca inducida por fingolimod puede corregirse con atropina o isoproterenol. También se ha demostrado un efecto cronotrópico positivo moderado del salmeterol tras su administración por inhalación. Al inicio del tratamiento con fingolimod se observa un aumento en la frecuencia de extrasístoles auriculares, pero no un incremento en la frecuencia de fibrilación/aleteo, arritmias ventriculares o ectopías. El tratamiento con fingolimod no se asocia con una disminución del gasto cardíaco. Las respuestas autónomas del corazón, incluyendo la variabilidad circadiana de la frecuencia cardíaca y la respuesta al ejercicio físico, no se ven afectadas por el tratamiento con fingolimod.
S1P4 puede contribuir parcialmente al efecto, pero no es el receptor principal responsable del agotamiento del tejido linfoide. El mecanismo de desarrollo de la bradicardia y la vasoconstricción también se ha estudiado in vitro en cobayas y en aorta aislada de conejo y arteria coronaria. Se concluyó que la bradicardia puede estar mediada por la activación del canal de potasio rectificador interno o del canal K+ rectificador interno activado por proteína G (IKACh/GIRK), y que la vasoconstricción probablemente está mediada por un mecanismo dependiente de la Rho-cinasa y del calcio.
El tratamiento con fingolimod, en una o varias dosis de 0,5 y 1,25 mg durante dos semanas, no se asocia con un aumento significativo de la resistencia de las vías respiratorias, medida según los parámetros de volumen espiratorio forzado (FEV1) y velocidad espiratoria forzada (FEF) al 27–75 %. Sin embargo, la administración única de fingolimod en dosis ≥ 5 mg (10 veces superior a la dosis recomendada) se asocia con un aumento dependiente de la dosis de la resistencia de las vías respiratorias. La administración repetida de fingolimod en dosis de 0,5, 1,25 o 5 mg no se asocia con alteraciones en la oxigenación ni con hipoxia durante el ejercicio físico, ni con un aumento en la sensibilidad de las vías respiratorias al metacolino. Las personas que reciben tratamiento con fingolimod presentan una respuesta broncodilatadora normal a los agonistas beta inhalados.
Farmacocinética.
Los datos de farmacocinética se obtuvieron en voluntarios sanos, pacientes con trasplante renal y pacientes con esclerosis múltiple.
El metabolito farmacológicamente activo es el fingolimod fosfato.
Absorción
La absorción de fingolimod es lenta (Tmax 12–16 horas) y extensa (≥ 85 %). La biodisponibilidad absoluta prevista tras la administración oral es del 93 % (intervalo de confianza del 95 %: 79–111 %). Las concentraciones en estado estacionario en sangre se alcanzan en 1–2 meses tras la administración diaria y son aproximadamente 10 veces superiores a las tras la primera dosis.
La ingesta de alimentos no afecta la Cmax ni la exposición (AUC) de fingolimod: la Cmax de fingolimod fosfato aumentó ligeramente (en un 34 %), mientras que la AUC no cambió. Por lo tanto, el medicamento Gilenya puede administrarse independientemente de las comidas (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).
Distribución
Fingolimod se distribuye intensamente en los eritrocitos, con una fracción celular en sangre del 86 %. El fingolimod fosfato tiene una menor captación en células sanguíneas (< 17 %). Tanto fingolimod como fingolimod fosfato se unen extensamente a proteínas (> 99 %).
Fingolimod se distribuye ampliamente en los tejidos del organismo, con un volumen de distribución de aproximadamente 1200 ± 260 litros. Un estudio realizado con cuatro voluntarios sanos que recibieron una dosis intravenosa única de un análogo de fingolimod marcado con yodo radiactivo mostró que fingolimod penetra en el cerebro. En 13 pacientes de sexo masculino con esclerosis múltiple que recibieron fingolimod a una dosis de 0,5 mg/día en un estudio, la cantidad media de fingolimod (y fingolimod fosfato) en el eyaculado en estado de equilibrio fue aproximadamente 10 000 veces menor que la dosis administrada (0,5 mg).
Biotransformación
La biotransformación de fingolimod en humanos ocurre mediante fosforilación estereoselectiva inversa al (S)-enantiómero farmacológicamente activo del fingolimod fosfato. Fingolimod se elimina mediante biotransformación oxidativa, principalmente catalizada por CYP4F2 y posiblemente otros isoenzimas, y posterior degradación similar a la de los ácidos grasos, dando lugar a metabolitos inactivos. También se observó la formación de análogos ceramídicos no polares e inactivos de fingolimod. El principal enzima implicado en el metabolismo de fingolimod está parcialmente definido: podría ser CYP4F2 o CYP3A4.
Tras una dosis oral única de [14C]fingolimod, los principales componentes relacionados con fingolimod en sangre, determinados por su participación en el AUC de los componentes radiomarcados totales durante 34 días tras la dosis, fueron fingolimod (23 %), fingolimod fosfato (10 %) y metabolitos inactivos (metabolito ácido M3 (8 %), metabolito ceramídico M29 (9 %) y metabolito ceramídico M30 (7 %)).
Eliminación
La depuración de fingolimod de la sangre es de 6,3 ± 2,3 L/h, y la semivida media aparente terminal (T1/2) media es de 6–9 días. Los niveles de fingolimod y fingolimod fosfato disminuyen de forma similar en la fase terminal, lo que resulta en una semivida similar.
Tras la administración oral, aproximadamente el 81 % de la dosis se elimina lentamente por orina en forma de metabolitos inactivos. Fingolimod y fingolimod fosfato no se excretan intactos en orina, pero son los componentes principales en heces, donde cada uno representa menos del 2,5 % de la dosis. En 34 días se elimina el 89 % de la dosis administrada.
Linealidad
Las concentraciones de fingolimod y fingolimod fosfato aumentan prácticamente de forma proporcional a la dosis tras la administración repetida de 0,5 mg y 1,25 mg una vez al día.
Características en grupos específicos de pacientes
Sexo, origen étnico y alteración de la función renal
La farmacocinética de fingolimod y fingolimod fosfato no difiere entre hombres y mujeres, pacientes de diferentes orígenes étnicos o pacientes con alteración renal de leve a grave.
Alteración de la función hepática
En pacientes con alteración hepática leve, moderada o grave (clases A, B y C según Child-Pugh), no se observaron cambios en la Cmax de fingolimod, pero el AUC aumentó en un 12 %, 44 % y 103 %, respectivamente. En pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según Child-Pugh), la Cmax de fingolimod fosfato se redujo en un 22 %, y el AUC no cambió significativamente. La farmacocinética de fingolimod fosfato no se evaluó en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada.
La semivida media aparente de fingolimod permaneció sin cambios en pacientes con insuficiencia hepática leve, pero se prolongó aproximadamente en un 50 % en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.
Fingolimod no debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según Child-Pugh). Fingolimod debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).
Pacientes de edad avanzada
La experiencia clínica y los resultados de estudios farmacocinéticos en pacientes de 65 años o más son limitados. Se debe tener precaución al administrar Gilenya a pacientes de 65 años o más.
Pediatría
En pacientes pediátricos (de 10 años en adelante), la concentración de fingolimod fosfato aumenta aparentemente de forma proporcional a la dosis en el rango de 0,25–0,5 mg.
La concentración de fingolimod fosfato en estado estacionario es aproximadamente un 25 % menor en niños (de 10 años en adelante) tras la administración diaria de 0,25 mg o 0,5 mg de fingolimod, en comparación con la concentración en adultos que recibieron 0,5 mg de fingolimod una vez al día.
No hay datos sobre el uso del medicamento en niños menores de 10 años.
Características clínicas.
Indicaciones.
Gilenya está indicado como monoterapia modificadora de la enfermedad en adultos y niños a partir de 10 años con esclerosis múltiple recidivante-remitente altamente activa, en los siguientes grupos de pacientes:
- Pacientes con alta actividad.
Este grupo incluye a pacientes en quienes un tratamiento completo y adecuado (no inferior a un año) con al menos un fármaco modificador de la enfermedad (excepciones e información sobre el período de lavado se detallan en las secciones «Precauciones de uso» y «Propiedades farmacológicas») no ha demostrado eficacia terapéutica.
- Pacientes con esclerosis múltiple recidivante-remitente grave con progresión rápida.
Presencia de dos o más brotes incapacitantes en un año o evidencia en resonancia magnética (RM) cerebral de uno o más focos con realce por gadolinio o aumento en el número de lesiones hiperintensas en T2 en comparación con la RM previa.
Contraindicaciones.
Síndrome de inmunodeficiencia.
Está contraindicado en pacientes con riesgo elevado de infecciones oportunistas, incluyendo aquellos con sistema inmunitario debilitado (incluyendo pacientes que reciben terapia inmunosupresora o pacientes con inmunidad debilitada antes del tratamiento).
Infecciones agudas graves, infecciones crónicas activas (hepatitis, tuberculosis).
Está contraindicado en pacientes con neoplasias.
Está contraindicado en pacientes con alteraciones hepáticas graves (clase C según la clasificación de Child-Pugh).
Infarto de miocardio ocurrido en los últimos 6 meses.
Angina inestable.
Ictus. Ataque isquémico transitorio.
Insuficiencia cardíaca descompensada que requiera hospitalización.
Insuficiencia cardíaca clase III/IV según la clasificación de la New York Heart Association.
Arritmia cardíaca grave que requiera tratamiento concomitante con antiarrítmicos de clase Ia o clase III.
Bloqueo auriculoventricular de segundo grado tipo Mobitz II o bloqueo auriculoventricular de tercer grado, presentes o con antecedentes.
Síndrome del nódulo sinusal (si el paciente no tiene un marcapasos funcional).
Intervalo QTc basal ≥ 500 ms.
Está contraindicado durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos altamente eficaces.
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Tratamiento antineoplásico, inmunosupresor o inmunomodulador
Debe administrarse con precaución junto con fármacos antineoplásicos, inmunosupresores o inmunomoduladores debido al riesgo de efecto aditivo sobre el sistema inmunitario (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).
Asimismo, debe tenerse precaución al cambiar del tratamiento con fármacos de acción prolongada que afectan al sistema inmunitario, como natalizumab o mitoxantrona (ver sección «Precauciones de uso»). En estudios clínicos de esclerosis múltiple, el tratamiento concomitante de corticosteroides a corto plazo para recidivas no se asoció con un aumento en la frecuencia de infecciones.
Vacunación
La vacunación puede ser menos eficaz durante el tratamiento con Gilenya y durante los 2 meses posteriores a la finalización del mismo. La administración de vacunas vivas atenuadas puede conllevar riesgo de infección y, por tanto, no se recomienda (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).
Fármacos que inducen bradicardia
Se ha estudiado el tratamiento con fingolimod junto con medicamentos que reducen la frecuencia cardíaca, como atenolol y diltiazem. En estudios de interacción en voluntarios sanos, la administración conjunta de fingolimod con atenolol provocó una reducción adicional del 15 % en la frecuencia cardíaca al inicio del tratamiento con fingolimod; este efecto no se observó con diltiazem. Está contraindicado en pacientes que reciben betabloqueantes u otros fármacos que pueden disminuir la frecuencia cardíaca, como antiarrítmicos de clase Ia y III, bloqueadores de canales de calcio (como verapamilo o diltiazem), ivabradina, digoxina, agentes anticolinesterásicos o pilocarpina, debido al efecto aditivo sobre la frecuencia cardíaca (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).
Si se planea un tratamiento combinado con Gilenya, se debe consultar a un cardiólogo para considerar el cambio a fármacos que no reduzcan la frecuencia cardíaca o para establecer un monitoreo adecuado al inicio del tratamiento. Se recomienda realizar monitoreo durante al menos una noche si no puede interrumpirse el uso del fármaco que disminuye la frecuencia cardíaca.
La administración de una dosis de fingolimod junto con isoproterenol o atropina no alteró el efecto del fármaco. Además, la administración conjunta de atenolol, diltiazem y fingolimod no modificó la farmacocinética de este último.
Efecto farmacocinético de otros medicamentos sobre el fingolimod
El fingolimod se metaboliza principalmente por CYP4F2. Otros enzimas, como CYP3A4, también pueden participar en su metabolismo, especialmente en caso de fuerte inducción de CYP3A4. No se espera que potentes inhibidores de proteínas de transporte afecten la distribución del fingolimod. La administración concomitante de fingolimod con ketoconazol aumentó la exposición al fingolimod y al fingolimod fosfato (AUC) en un 1,7 veces debido a la inhibición de CYP4F2. Debe tenerse precaución al prescribir fingolimod junto con fármacos que puedan inhibir la actividad de CYP3A4 (inhibidores de proteasas, antifúngicos del grupo de los azoles, algunos macrólidos como claritromicina o telitromicina).
La administración concomitante de carbamazepina a dosis de 600 mg dos veces al día en estado de equilibrio y una dosis única de fingolimod 2 mg redujo la AUC del fingolimod y su metabolito en aproximadamente un 40 %. Otros potentes inductores de CYP3A4, como rifampicina, fenobarbital, fenitoína, efavirenz y hipérico, podrían reducir la AUC del fingolimod y su metabolito al menos en la misma medida. Dado que esto podría afectar potencialmente la eficacia, debe tenerse precaución al prescribir estos fármacos concomitantemente.
No se recomienda la administración concomitante de hipérico (ver sección «Precauciones de uso»).
La farmacocinética de posibles interacciones no indica un efecto significativo de fluoxetina, paroxetina (potentes inhibidores de CYP2D6) y carbamazepina (potente inhibidor enzimático) sobre el fingolimod y el fingolimod fosfato. Además, las siguientes sustancias no tuvieron un impacto clínicamente relevante sobre el fingolimod y el fingolimod fosfato: baclofeno, gabapentina, oxibutinina, amantadina, modafinilo, amitriptilina, pregabalina, corticosteroides y anticonceptivos orales.
Efecto sobre pruebas de laboratorio
Dado que el fingolimod reduce el número de linfocitos en sangre mediante su redistribución a órganos linfoides secundarios, el recuento de linfocitos en sangre periférica no puede utilizarse para evaluar el estado de los linfocitos.
Los estudios de laboratorio de monocitos circulantes requieren un volumen sanguíneo mayor debido a la disminución del número de linfocitos circulantes.
Interacciones farmacocinéticas del fingolimod con otras sustancias
Es poco probable que el fingolimod interactúe con fármacos que se metabolizan principalmente por enzimas CYP450 o que son sustratos de proteínas transportadoras principales.
Al administrar fingolimod junto con ciclosporina, no se observaron cambios en la exposición a ciclosporina ni a fingolimod. Por lo tanto, no se espera que el fingolimod afecte la farmacocinética de fármacos que son sustratos del isoenzima CYP3A4.
Tras la administración concomitante de fingolimod con anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel), no se observaron cambios en la exposición a los anticonceptivos orales. No se han realizado estudios de interacciones con anticonceptivos orales que contengan otros progestágenos, aunque no se espera que el fingolimod afecte su exposición.
Características de uso.
Bradiarritmia
El inicio del tratamiento con fingolimod se asocia con una disminución temporal de la frecuencia cardíaca, y también puede estar relacionado con un retardo en la conducción atrioventricular, incluyendo casos aislados de bloqueo AV completo transitorio que desaparece espontáneamente (ver sección «Reacciones adversas» y «Farmacodinámica»).
Tras la primera dosis, la disminución de la frecuencia cardíaca comienza dentro de la primera hora y alcanza su máximo aproximadamente a las 6 horas. Este efecto persiste durante varios días posteriores, aunque los síntomas suelen ser más leves y desaparecer en unas semanas. Con el tratamiento continuado, la frecuencia cardíaca vuelve a niveles basales en promedio al mes, aunque en algunos pacientes puede no normalizarse completamente durante el primer mes. Las alteraciones patológicas de la conducción suelen ser temporales y asintomáticas, generalmente no requieren tratamiento y desaparecen en las primeras 24 horas con la continuación del tratamiento. En caso necesario, la bradicardia inducida por fingolimod puede revertirse mediante administración parenteral de atropina o isoproterenol.
Antes de iniciar el tratamiento y al finalizar el período de 6 horas tras la primera dosis, todos los pacientes deben someterse a un electrocardiograma (ECG) y medición de la presión arterial. Se recomienda observar a todos los pacientes con medición horaria del pulso y presión arterial durante 6 horas para detectar síntomas de bradicardia. Se recomienda monitoreo ECG continuo (en tiempo real) durante este período de 6 horas.
Las mismas medidas preventivas se recomiendan cuando los pacientes cambian de dosis de 0,25 mg a la dosis diaria de 0,5 mg.
En caso de desarrollar síntomas de bradiarritmia posdosis, si es necesario, se debe administrar el tratamiento adecuado y continuar la observación hasta la desaparición de los síntomas. Si se requiere intervención farmacológica durante el período de observación tras la primera dosis, se debe realizar monitoreo nocturno en un centro médico, así como observación adicional tras la segunda dosis de Gilenya.
Si la frecuencia cardíaca a las 6 horas es la más baja desde el inicio del tratamiento (la máxima acción farmacodinámica cardíaca aún puede no haberse manifestado), el monitoreo debe prolongarse al menos 2 horas más y hasta que la frecuencia cardíaca aumente nuevamente. Además, si tras 6 horas la frecuencia cardíaca es < 45 lpm en adultos, < 55 lpm en niños de 12 años o más, o < 60 lpm en niños de 10 a 12 años, o si el ECG muestra aparición de bloqueo AV de segundo grado o superior, o si el intervalo QTc ≥ 500 ms, se debe realizar un monitoreo ampliado (al menos durante la noche) hasta la desaparición de los síntomas. La aparición en cualquier momento de un bloqueo AV de tercer grado también requiere monitoreo ampliado (al menos durante la noche).
El efecto del medicamento sobre la frecuencia cardíaca y la conducción atrioventricular puede reaparecer al reanudar el tratamiento con fingolimod, dependiendo de la duración de la interrupción y del tiempo desde el inicio del tratamiento. Se recomienda monitoreo tras la primera dosis, como al inicio del tratamiento, en caso de interrupción del tratamiento (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).
Muy raramente se han notificado casos de inversión de la onda T en pacientes adultos tratados con fingolimod. En caso de inversión de la onda T, el médico debe asegurarse de la ausencia de signos o síntomas asociados de isquemia miocárdica. Si se sospecha isquemia miocárdica, se recomienda consultar a un cardiólogo.
Debido al riesgo de trastornos graves del ritmo cardíaco o bradicardia marcada, Gilenya está contraindicado en pacientes con bloqueo sinoauricular, bradicardia sintomática o episodios recurrentes de pérdida de conciencia en la historia clínica, paro cardíaco previo, prolongación significativa del intervalo QT (QTc > 470 ms en mujeres adultas, QTc > 460 ms en niñas, o > 450 ms en hombres adultos y niños), hipertensión no controlada o apnea obstructiva del sueño grave (ver también sección «Contraindicaciones»).
El tratamiento con Gilenya en estos pacientes solo debe considerarse si el beneficio esperado supera el riesgo potencial.
Se recomienda obtener una consulta cardiológica antes del inicio del tratamiento sobre el monitoreo adecuado, así como realizar monitoreo ampliado al menos durante la noche (ver también sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
No se ha estudiado el uso de fingolimod en pacientes con arritmias que requieran tratamiento con antiarrítmicos de clase Ia (como quinidina, disopiramida) o clase III (como amiodarona, sotalol). Los antiarrítmicos de clase Ia y clase III se han asociado con casos de taquicardia torsade de pointes en pacientes con bradicardia (ver sección «Contraindicaciones»).
La experiencia con Gilenya en pacientes que reciben terapia concomitante con betabloqueantes, bloqueadores de canales de calcio que reducen la frecuencia cardíaca (como verapamilo o diltiazem), o con otros fármacos que disminuyen la frecuencia cardíaca (como ivabradina, digoxina, agentes anticolinesterásicos o pilocarpina) es limitada. Dado que al inicio del tratamiento con fingolimod también se observa disminución de la frecuencia cardíaca (ver también sección «Reacciones adversas», Bradiarritmia), la administración concomitante de estos fármacos al inicio del tratamiento puede provocar bradicardia grave o bloqueo cardíaco. Debido al posible efecto aditivo sobre la frecuencia cardíaca, en la mayoría de los casos no se debe administrar Gilenya a pacientes que reciben terapia concomitante con estos fármacos (ver también sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La administración de Gilenya a estos pacientes solo es posible si el beneficio esperado supera el riesgo. En caso de prescribir Gilenya, se recomienda consultar a un cardiólogo para considerar el cambio a fármacos que no disminuyan la frecuencia cardíaca. Si no es posible suspender los fármacos que reducen la frecuencia cardíaca, se recomienda consultar a un cardiólogo sobre el monitoreo adecuado de la primera dosis, así como realizar monitoreo ampliado al menos durante la noche (ver también sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Prolongación del intervalo QT
En un estudio cuidadoso sobre el efecto de fingolimod en dosis de 1,25 o 2,5 mg sobre el intervalo QT en estado de equilibrio, cuando aún se observaba el efecto cronotrópico negativo de fingolimod, el tratamiento con este fármaco provocó una prolongación del QTc con un límite superior del IC del 90 % ≤ 13,0 ms. No se observó relación dosis-respuesta ni exposición-respuesta para la prolongación del QTc. No se ha detectado señal de mayor frecuencia de desviaciones en el QTc, ya sea cambio absoluto o cambio respecto al valor basal, asociado con el uso de fingolimod.
La relevancia clínica de estos hallazgos es desconocida. En estudios con pacientes con esclerosis múltiple no se observó un efecto clínicamente significativo del fármaco sobre la prolongación del QTc, pero los pacientes con riesgo elevado de prolongación del QT no fueron incluidos en los ensayos clínicos.
Se recomienda evitar la administración de fármacos que puedan prolongar el QTc en pacientes con factores de riesgo relevantes, como hipocalemia o prolongación congénita del intervalo QT.
Inmunosupresión
Fingolimod ejerce un efecto inmunosupresor que aumenta el riesgo de infecciones, incluyendo infecciones oportunistas que pueden ser mortales, así como el riesgo de linfomas y otros tumores malignos, especialmente en la piel. Los médicos deben observar cuidadosamente a los pacientes, especialmente aquellos con enfermedades concomitantes o factores de riesgo conocidos, como terapia inmunosupresora previa. Si se sospecha tal riesgo, el médico debe considerar la posibilidad de suspender el tratamiento en cada caso individual (ver también secciones «Características de uso», Infecciones y Tumores cutáneos; y sección «Reacciones adversas», Linfoma).
Infecciones
El efecto farmacodinámico principal de fingolimod es la reducción dependiente de la dosis del recuento de linfocitos en sangre periférica hasta un 20–30 % de los valores basales. Esto ocurre debido a la secuestración reversible de linfocitos en tejido linfoide (ver sección «Farmacodinámica»).
Antes de iniciar Gilenya, deben estar disponibles los resultados del último hemograma completo (realizado en los últimos 6 meses o tras la suspensión del tratamiento previo). También se recomienda realizar hemogramas periódicamente durante el tratamiento, a los 3 meses de terapia y al menos anualmente después, así como si aparecen signos de infección. Si se confirma un recuento absoluto de linfocitos < 0,2 × 10⁹/l, se debe suspender temporalmente el tratamiento hasta la normalización, ya que en estudios clínicos se suspendió fingolimod en pacientes con recuento absoluto de linfocitos < 0,2 × 10⁹/l.
El inicio del tratamiento con Gilenya debe retrasarse en pacientes con infección aguda activa hasta su resolución.
El efecto de Gilenya sobre el sistema inmune puede aumentar el riesgo de infecciones, incluyendo infecciones oportunistas (ver sección «Reacciones adversas»). Por ello, deben emplearse métodos eficaces de diagnóstico y tratamiento en pacientes con síntomas de infección durante el tratamiento. Al evaluar a un paciente con sospecha de infección grave, debe considerarse la consulta con un médico con experiencia en tales infecciones. Durante el tratamiento con Gilenya, los pacientes deben informarse sobre la necesidad de notificar inmediatamente al médico cualquier síntoma de infección.
Debe considerarse la suspensión temporal de Gilenya en caso de infección grave, y antes de reanudar la terapia debe evaluarse la relación beneficio-riesgo.
Tras la suspensión del tratamiento, la eliminación de fingolimod puede prolongarse hasta dos meses, por lo que debe continuar la vigilancia de infecciones durante este período. Los pacientes deben informarse sobre la necesidad de notificar síntomas de infección durante los 2 meses posteriores a la suspensión de fingolimod.
Infección por virus del herpes
Se han observado casos graves, potencialmente mortales y a veces fatales de encefalitis, meningitis o meningoencefalitis causadas por virus del herpes simple o varicela-zóster en cualquier momento durante el tratamiento con Gilenya. En caso de encefalitis, meningitis o meningoencefalitis herpética, se debe suspender Gilenya y administrar tratamiento adecuado para la infección correspondiente.
Antes de iniciar Gilenya, debe evaluarse el estado inmunitario frente a varicela (varicela-zóster). Se recomienda que los pacientes sin antecedentes médicamente confirmados de varicela o sin vacunación completa documentada contra el virus de la varicela-zóster (VZV) realicen una prueba de anticuerpos anti-VZV antes de iniciar fingolimod. Se recomienda que los pacientes con resultados negativos en la prueba de anticuerpos reciban el esquema completo de vacunación contra la varicela antes de iniciar Gilenya (ver sección «Reacciones adversas»). El inicio de fingolimod debe retrasarse un mes para permitir el desarrollo completo del efecto de la vacunación.
Meningitis criptocócica
Se han notificado casos de meningitis criptocócica (infección fúngica), a veces fatal, durante el período poscomercialización tras aproximadamente 2–3 años de tratamiento, aunque la relación exacta con la duración del tratamiento es desconocida (ver sección «Reacciones adversas»). Los pacientes con síntomas compatibles con meningitis criptocócica (por ejemplo, cefalea con alteraciones mentales como confusión, alucinaciones y/o cambios de personalidad) deben someterse inmediatamente a una evaluación diagnóstica exhaustiva. En caso de diagnóstico de meningitis criptocócica, debe suspenderse fingolimod y comenzar terapia adecuada. Debe consultarse con otros médicos (por ejemplo, un infectólogo) si se considera necesario reanudar fingolimod.
Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)
Durante el período poscomercialización, se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) durante el tratamiento con fingolimod (ver sección «Reacciones adversas»).
La LMP es una infección oportunista causada por el virus JC de John Cunningham (VJC), que puede provocar la muerte o discapacidad grave. Se han notificado casos tras 2–3 años de monoterapia sin uso previo de natalizumab, aunque la relación exacta con la duración del tratamiento es desconocida. Se han notificado casos adicionales en pacientes con uso previo de natalizumab, cuyo uso se asocia conocidamente con LMP. La LMP solo puede desarrollarse en presencia de infección por VJC. Al realizar pruebas para VJC, debe tenerse en cuenta que no se ha estudiado el impacto de la linfopenia sobre la fiabilidad de la prueba de anticuerpos anti-VJC en pacientes que reciben fingolimod. También debe considerarse que un resultado negativo en la prueba de anticuerpos anti-VJC no excluye la posibilidad futura de infección por VJC. Antes de iniciar fingolimod, debe obtenerse una resonancia magnética (RM) basal (generalmente realizada no más de 3 meses antes del inicio). Los resultados de RM pueden indicar enfermedad antes de síntomas clínicos. Durante RM estándar (según recomendaciones nacionales y locales), los médicos deben prestar especial atención a lesiones que puedan indicar LMP. La RM puede considerarse como parte de las medidas de vigilancia en pacientes en riesgo de LMP. Se han notificado casos de LMP asintomática basados en RM y análisis positivo de ADN de VJC en líquido cefalorraquídeo en pacientes que usaban fingolimod.
En caso de sospecha de LMP, debe realizarse inmediatamente una RM diagnóstica y suspenderse fingolimod hasta descartar LMP.
Virus del papiloma humano (VPH)
Se han notificado infecciones por virus del papiloma humano (VPH), incluyendo papiloma, displasia, verrugas y cáncer asociado a VPH, durante el uso poscomercialización de fingolimod (ver sección «Reacciones adversas»). Debido a las propiedades inmunosupresoras de fingolimod, debe considerarse la vacunación contra VPH antes del inicio del tratamiento, según recomendaciones de vacunación. Se recomienda el cribado de cáncer, incluyendo prueba de Papanicolaou, según estándares de atención.
Edema macular
En el 0,5 % de los pacientes que recibieron fingolimod a dosis de 0,5 mg se notificó edema macular, con o sin síntomas oculares (ver sección «Reacciones adversas»). El edema macular ocurrió principalmente durante los primeros 3–4 meses de tratamiento.
Por tanto, se recomienda una evaluación oftalmológica a los 3–4 meses tras el inicio del tratamiento. Si durante el tratamiento el paciente refiere alteraciones visuales, debe realizarse un examen del fondo de ojo, incluyendo la mácula.
El riesgo de edema macular está aumentado en pacientes con antecedentes de uveítis o diabetes mellitus (ver sección «Reacciones adversas»). No se ha estudiado el uso de fingolimod en pacientes con esclerosis múltiple y diabetes mellitus concomitante. Se recomienda evaluación oftalmológica antes del inicio y periódicamente durante el tratamiento en pacientes con esclerosis múltiple y diabetes mellitus o antecedentes de uveítis.
No se ha evaluado la continuación de fingolimod en pacientes con edema macular.
En caso de desarrollar edema macular, se recomienda suspender el tratamiento. Al considerar la reanudación tras la resolución del edema macular, debe evaluarse cuidadosamente el balance beneficio-riesgo para cada paciente.
Lesión hepática
Se han notificado aumentos de enzimas hepáticas, especialmente alanina aminotransferasa (ALT), así como gamma-glutamil transferasa (GGT) y aspartato aminotransferasa (AST) en pacientes con esclerosis múltiple tratados con fingolimod. También se han notificado casos de insuficiencia hepática aguda que requirió trasplante hepático y lesión hepática clínicamente significativa. Signos de lesión hepática, incluyendo aumento marcado de enzimas hepáticas séricas y bilirrubina total, se observaron tan pronto como 10 días tras la primera dosis y tras tratamiento prolongado. En estudios clínicos, el 8 % de los pacientes que recibieron fingolimod 0,5 mg presentaron aumento de ALT > 3 veces el límite superior normal (LSN), frente al 1,9 % en placebo. El aumento > 5 veces el LSN ocurrió en el 1,8 % de los pacientes con fingolimod y en el 0,9 % con placebo.
En estudios clínicos, se suspendió fingolimod si las transaminasas hepáticas superaban 5 veces el LSN. Se observó recurrencia del aumento de transaminasas al reanudar fingolimod en algunos pacientes, confirmando la relación causal. En estudios clínicos, el aumento de transaminasas ocurrió en cualquier momento durante el tratamiento, aunque la mayoría de casos ocurrieron en los primeros 12 meses. Los niveles elevados de transaminasas séricas volvieron a la normalidad aproximadamente en 2 meses tras suspender fingolimod.
Fingolimod no se ha estudiado en pacientes con alteraciones hepáticas graves preexistentes (Clase C de Child-Pugh). Gilenya no debe administrarse a estos pacientes (ver sección «Contraindicaciones»).
Debido a las propiedades inmunosupresoras de fingolimod, el inicio del tratamiento debe retrasarse en pacientes con hepatitis viral activa hasta su resolución.
Deben estar disponibles resultados recientes (dentro de los últimos 6 meses) de transaminasas y bilirrubina antes del inicio. En ausencia de síntomas clínicos, debe monitorearse la actividad de transaminasas hepáticas y bilirrubina sérica a los 1, 3, 6, 9 y 12 meses de tratamiento y periódicamente hasta 2 meses tras suspender Gilenya. En ausencia de síntomas clínicos, si los niveles de transaminasas hepáticas superan el LSN entre 3 y 5 veces sin aumento de bilirrubina sérica, se requiere monitoreo más frecuente, incluyendo medición de bilirrubina y fosfatasa alcalina (FA), para detectar progresión y descartar etiologías alternativas. Si las transaminasas hepáticas superan 5 veces el LSN o superan 3 veces el LSN con cualquier aumento de bilirrubina sérica, debe suspenderse Gilenya. Debe continuar el monitoreo de función hepática. Si los niveles de transaminasas séricas se normalizan (incluyendo si se identifica una causa alternativa), puede reanudarse Gilenya tras evaluación cuidadosa del balance beneficio-riesgo.
En pacientes con síntomas de disfunción hepática (náuseas inexplicadas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia o ictericia y/o orina oscura de etiología desconocida), debe evaluarse inmediatamente la actividad de enzimas hepáticas y bilirrubina, y si se confirma lesión hepática significativa, debe suspenderse el tratamiento.
No debe reanudarse el tratamiento si no puede identificarse una etiología alternativa probable de los signos y síntomas de lesión hepática.
Aunque no hay datos que indiquen aumento del riesgo de alteraciones hepáticas con Gilenya en pacientes con enfermedad hepática preexistente, debe tenerse precaución al prescribir Gilenya a pacientes con antecedentes de enfermedad hepática significativa.
Efecto sobre la presión arterial
Debe tenerse especial precaución al administrar Gilenya a pacientes con hipertensión arterial no controlada con tratamiento, excluidos de estudios clínicos previos a la comercialización.
En estudios clínicos de esclerosis múltiple, en pacientes que recibieron fingolimod 0,5 mg, se observó un aumento promedio de aproximadamente 3 mmHg en la presión sistólica y 1 mmHg en la diastólica, detectado por primera vez aproximadamente a un mes del inicio del tratamiento. Este aumento persistió con el tratamiento continuado. En un estudio controlado con placebo de dos años, la hipertensión se notificó como reacción adversa en el 6,5 % de los pacientes con fingolimod 0,5 mg y en el 3,3 % con placebo. Por tanto, debe realizarse monitoreo regular de la presión arterial durante el tratamiento.
Efectos respiratorios
Se observaron disminuciones leves dependientes de la dosis en el volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) y en la capacidad de difusión pulmonar para monóxido de carbono (DLCO) con fingolimod desde el primer mes de tratamiento, que se mantuvieron estables posteriormente. Gilenya debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedad respiratoria grave, fibrosis pulmonar o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR)
En estudios clínicos y en el período poscomercialización se han notificado casos raros de síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) con fingolimod a dosis de 0,5 mg (ver sección «Reacciones adversas»). Los síntomas incluyen cefalea repentina intensa, náuseas, vómitos, alteraciones mentales, trastornos visuales y convulsiones. Los síntomas del SEPR suelen ser reversibles, pero pueden progresar a accidente cerebrovascular isquémico o hemorragia intracraneal. El retraso en el diagnóstico y tratamiento puede causar secuelas neurológicas irreversibles. Si se sospecha SEPR, debe suspenderse el fármaco.
Tratamiento previo con inmunodepresores o inmunomoduladores
No se han realizado estudios para evaluar la eficacia y seguridad de fingolimod al cambiar de teriflunomida, dimetilfumarato o alemtuzumab a Gilenya. Al cambiar de otro fármaco modificador de la enfermedad a Gilenya, debe considerarse su período de semivida y mecanismo de acción para evitar efectos inmunes aditivos y minimizar el riesgo de reactivación de la enfermedad. Se recomienda realizar un hemograma completo antes de iniciar Gilenya para asegurar que el efecto previo sobre el sistema inmune (es decir, citopenia) ya ha desaparecido.
Interferón beta, acetato de glatiramero o dimetilfumarato
Generalmente, puede iniciarse Gilenya inmediatamente tras suspender interferón beta, acetato de glatiramero o dimetilfumarato. Para dimetilfumarato, el período de lavado debe ser suficiente para que los parámetros sanguíneos regresen a la normalidad antes del inicio de Gilenya.
Natalizumab o teriflunomida
Debido a la larga semivida de natalizumab, su período de eliminación suele durar hasta 2–3 meses tras la suspensión.
La teriflunomida también se elimina lentamente del plasma. Sin procedimiento de eliminación acelerada, la depuración de teriflunomida del plasma puede tardar desde varios meses hasta 2 años. Como se indica en el resumen del producto de teriflunomida, se recomienda un procedimiento de eliminación acelerada o, como alternativa, un período de lavado de al menos 3,5 meses.
Debe tenerse precaución con posibles efectos inmunes concomitantes al cambiar de natalizumab o teriflunomida a Gilenya. Se recomienda una evaluación cuidadosa del momento de inicio en cada caso.
Alemtuzumab
Alemtuzumab tiene un efecto inmunosupresor profundo y prolongado. Dado que la duración real de este efecto es desconocida, no se recomienda iniciar Gilenya tras alemtuzumab, excepto si el beneficio supera claramente el riesgo para el paciente específico.
Debe considerarse cuidadosamente la decisión de administrar corticosteroides prolongados concomitantemente.
Administración concomitante de inductores potentes de CYP450
Debe administrarse fingolimod con precaución junto con inductores potentes de CYP450. No se recomienda la administración concomitante con hipérico (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Neoplasias
Tumores cutáneos
Se han notificado casos de carcinoma basocelular (CBC) y otros tumores cutáneos, incluyendo melanoma maligno, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi y carcinoma de Merkel, en pacientes que recibieron Gilenya (ver sección «Reacciones adversas»). Se recomienda vigilancia intensificada de lesiones cutáneas, así como evaluación dermatológica al inicio del tratamiento y cada 6–12 meses, según evaluación clínica. Si se detectan lesiones sospechosas, debe derivarse al dermatólogo.
Dado el riesgo potencial de crecimiento de tumores malignos, los pacientes que toman fingolimod deben advertirse sobre los riesgos de exposición solar sin protección. A estos pacientes se les contraindica la fototerapia UV-B concomitante o terapia PUVA (fototerapia química).
Linfomas
Se han notificado casos de linfomas de diversos tipos en estudios clínicos y durante el uso poscomercialización (ver sección «Reacciones adversas»). Los casos notificados fueron heterogéneos, principalmente linfoma no Hodgkin, incluyendo linfomas B y T. Se observaron casos de linfoma cutáneo de células T (micosis fungoide). También se notificó un caso fatal de linfoma B positivo para el virus Epstein-Barr (EBV). En caso de sospecha de linfoma, debe suspenderse el tratamiento.
Lesiones tumefactivas
Se han notificado casos raros de lesiones tumefactivas relacionadas con recaídas de esclerosis múltiple en condiciones poscomercialización. En caso de recaídas graves, debe realizarse RM para descartar lesiones tumefactivas. La suspensión del tratamiento debe considerarse por el médico en cada caso individual, considerando beneficios y riesgos.
Reactivación de la enfermedad (rebote) tras suspender fingolimod
En el período poscomercialización, raramente se observó empeoramiento grave de la enfermedad en algunos pacientes que suspendieron fingolimod. Generalmente ocurrió dentro de las 12 semanas tras la suspensión, pero también hasta 24 semanas después. Debe tenerse precaución al suspender fingolimod. Si se considera necesario suspenderlo, debe considerarse la posibilidad de recaída con actividad extremadamente alta. Por tanto, debe vigilarse a los pacientes por signos y síntomas correspondientes y comenzar tratamiento adecuado si es necesario.
Suspensión del tratamiento
Tras decidir suspender Gilenya, se requiere un intervalo de 6 semanas sin tratamiento farmacológico debido al período de semivida del fármaco, para eliminar fingolimod de la circulación (ver sección «Farmacocinética»). En la mayoría de pacientes, el recuento de linfocitos vuelve al rango normal en 1–2 meses tras suspender el tratamiento (ver sección «Farmacodinámica»), aunque en algunos puede tardar más. La reanudación del tratamiento durante este período causará exposición adicional a fingolimod. La administración de inmunosupresores poco después de suspender Gilenya puede causar efectos aditivos sobre el sistema inmune, por lo que se requiere precaución.
Interferencia con pruebas serológicas
Dado que fingolimod reduce el número de linfocitos en sangre mediante redistribución a órganos linfoides secundarios, el recuento de linfocitos periféricos no puede usarse para evaluar el estado de subpoblaciones linfocitarias en pacientes tratados con Gilenya. Para pruebas de laboratorio que usen monocitos circulantes, se requiere una muestra de sangre mayor debido a la reducción de linfocitos circulantes.
Pacientes pediátricos
El perfil de seguridad en pacientes pediátricos es similar al de adultos, por lo que las características de uso en adultos también se aplican a niños.
Específicamente, al prescribir Gilenya a niños, debe tenerse en cuenta lo siguiente:
- Seguir precauciones durante la administración de la primera dosis (ver «Bradiarritmia»). Las mismas medidas preventivas se recomiendan al cambiar de dosis diaria de 0,25 mg a 0,5 mg.
- En el estudio pediátrico controlado D2311, se notificaron convulsiones, ansiedad, estado de ánimo deprimido y depresión con mayor frecuencia en pacientes que recibieron fingolimod frente a interferón beta-1a. Requiere precaución en este grupo (ver sección «Reacciones adversas», Niños).
- Se observó un leve aumento aislado de bilirrubina en niños que recibieron Gilenya.
- Se recomienda que los pacientes pediátricos reciban todas las vacunas según recomendaciones vigentes antes del inicio de Gilenya (ver «Infecciones»).
- Hay datos muy limitados sobre su uso en niños de 10 a 12 años con peso corporal < 40 kg o etapa de Tanner < 2 (ver secciones «Reacciones adversas» y «Farmacodinámica»). Su uso en estos grupos requiere precaución debido a los datos muy limitados disponibles.
- No hay datos sobre seguridad con uso prolongado en niños.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Mujeres en edad fértil / anticoncepción en mujeres
Debido al riesgo para el feto, fingolimod está contraindicado en mujeres embarazadas y en mujeres en edad fértil que no usen anticoncepción eficaz (ver sección «Contraindicaciones»).
Antes de iniciar Gilenya, las mujeres en edad fértil deben informarse sobre el riesgo grave para el feto y la necesidad de anticoncepción eficaz durante el tratamiento, y deben obtener un resultado negativo en la prueba de embarazo.
Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 2 meses tras suspender Gilenya. Dado que la eliminación de fingolimod tras suspender el tratamiento tarda aproximadamente dos meses, el riesgo potencial para el feto puede persistir, por lo que debe continuar la anticoncepción durante este período.
Al suspender fingolimod para planificar un embarazo, debe considerarse la posible reactivación de la enfermedad.
Embarazo
Los datos poscomercialización sugieren que en humanos el uso de fingolimod durante el embarazo se asocia con un riesgo doble de malformaciones congénitas mayores en comparación con la población general (2–3 %; EUROCAT).
Las malformaciones más frecuentes notificadas incluyen:
- malformaciones cardíacas congénitas, como defectos del tabique auricular y ventricular, tetralogía de Fallot;
- alteraciones renales;
- alteraciones del sistema músculo-esquelético.
No hay datos sobre el efecto de fingolimod sobre el parto o el trabajo de parto.
En estudios en animales se demostró toxicidad reproductiva, incluyendo muerte fetal y malformaciones, como tronco arterial común y defecto del tabique interventricular. Además, el receptor afectado por fingolimod (receptor de esfingosina-1-fosfato) participa en la formación vascular durante la embriogénesis.
Por tanto, fingolimod está contraindicado durante el embarazo (ver sección «Contraindicaciones»). Debe suspenderse fingolimod 2 meses antes de planificar un embarazo.
Si una mujer queda embarazada durante el tratamiento con Gilenya, se recomienda suspender el fármaco. Debe ofrecerse asesoramiento médico sobre el riesgo para el feto y realizarse ecografía.
Lactancia
Fingolimod pasó a la leche de animales tratados durante la lactancia en concentraciones 2–3 veces superiores a las del plasma materno. Debido al riesgo de reacciones adversas graves en lactantes, las mujeres deben suspender la lactancia durante el tratamiento con fingolimod.
Fertilidad
Los datos preclínicos no indican que fingolimod pueda asociarse con mayor riesgo de infertilidad.
Capacidad para conducir vehículos y manejar máquinas
Fingolimod no afecta o tiene un efecto insignificante sobre la capacidad para conducir vehículos y manejar máquinas.
Sin embargo, puede presentarse mareo o somnolencia al inicio del tratamiento. Al inicio del tratamiento, se recomienda que los pacientes permanezcan bajo observación durante 6 horas tras la dosis (ver sección «Características de uso»).
Vía de administración y dosis.
El tratamiento debe iniciarse y realizarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la esclerosis múltiple.
Dosificación
La dosis recomendada de fingolimod para adultos es de 1 cápsula de 0,5 mg por vía oral una vez al día.
Para niños (a partir de 10 años), la dosis recomendada depende del peso corporal:
- para niños con un peso corporal ≤ 40 kg: 1 cápsula de 0,25 mg (si es posible obtener esta dosificación) por vía oral una vez al día;
- para niños con un peso corporal ≥ 40 kg: 1 cápsula de 0,5 mg por vía oral una vez al día.
Los niños que comienzan con cápsulas de 0,25 mg (si es posible obtener esta dosificación) y que posteriormente alcancen un peso corporal estable superior a 40 kg deben pasar al uso de cápsulas de 0,5 mg.
Al pasar de una dosis diaria de 0,25 mg (si es posible obtener esta dosificación) a una dosis de 0,5 mg, se recomienda repetir la monitorización de la primera dosis, tal como se realiza al inicio del tratamiento.
El medicamento está indicado para administración oral.
El medicamento Gilenia puede administrarse independientemente de la ingestión de alimentos (ver sección «Farmacocinética»). Las cápsulas siempre deben tragarse enteras, sin abrir.
Se recomienda la monitorización de la primera dosis, de forma similar al inicio del tratamiento, en caso de interrupción del tratamiento:
- durante 1 día o más durante las primeras 2 semanas de tratamiento;
- más de 7 días durante las semanas 3 y 4 del tratamiento;
- más de 2 semanas después de un mes de tratamiento.
Si la interrupción del tratamiento es de menor duración que la indicada anteriormente, el tratamiento debe continuar con la siguiente dosis (ver sección «Precauciones de uso»).
Dosificación para grupos de pacientes específicos
Pacientes de edad avanzada
Gilenia debe administrarse con precaución a pacientes de 65 años o más debido a la insuficiencia de datos sobre la seguridad y eficacia (ver sección «Farmacocinética»).
Alteraciones de la función renal
No se ha estudiado el uso de fingolimod en pacientes con esclerosis múltiple y alteraciones de la función renal en estudios clínicos básicos. Los resultados de los estudios de farmacología clínica indican que no es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteraciones renales de leve a grave.
Alteraciones de la función hepática
Gilenia está contraindicado en pacientes con alteraciones hepáticas graves (Clase C según Child-Pugh) (ver sección «Contraindicaciones»). Aunque no es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteraciones hepáticas de leve a moderada, se debe iniciar el tratamiento con precaución en estos pacientes (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).
Niños
La seguridad y eficacia del uso de fingolimod en niños menores de 10 años no han sido establecidas. No hay datos disponibles.
Existen datos limitados sobre el uso del medicamento en niños de 10 a 12 años de edad (ver secciones «Precauciones de uso», «Reacciones adversas» y «Farmacocinética»).
Sobredosis.
Dosis únicas hasta 80 veces superiores a la dosis recomendada (0,5 mg) fueron bien toleradas por voluntarios sanos. Con respecto a la dosis de 40 mg, se informó en 5 de 6 personas sobre una leve sensación de opresión o malestar en el pecho, clínicamente compatible con una reactividad leve de las vías respiratorias.
Fingolimod puede inducir el desarrollo de bradicardia al inicio del tratamiento. La frecuencia cardíaca suele comenzar a disminuir dentro de la primera hora tras la primera dosis, y la reducción máxima se observa dentro de las 6 horas. El efecto cronotrópico negativo del medicamento Gilenia persiste más de 6 horas y disminuye gradualmente durante los días siguientes del tratamiento. Se han notificado casos de conducción auriculoventricular lenta, junto con algunos informes aislados de desarrollo de bloqueo auriculoventricular completo transitorio que desapareció espontáneamente (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).
Si se produce una sobredosis durante la primera administración de Gilenia, es fundamental realizar una observación del paciente con monitorización electrocardiográfica prolongada, medición horaria de la frecuencia del pulso y de la presión arterial, al menos durante las primeras 6 horas (ver sección «Precauciones de uso»).
Además, si tras 6 horas la frecuencia cardíaca es < 45 latidos por minuto en adultos, < 55 latidos por minuto en niños a partir de 12 años o < 60 latidos por minuto en niños de 10 a 12 años, o si en el ECG a las 6 horas tras la primera dosis se detecta un bloqueo auriculoventricular de segundo grado o superior, o si el intervalo QTc ≥ 500 ms, la monitorización debe ampliarse y continuar al menos durante la noche y hasta la desaparición de los signos detectados. La aparición de un bloqueo auriculoventricular de tercer grado en cualquier momento también requiere una monitorización ampliada, incluyendo la monitorización nocturna.
La diálisis o el intercambio de plasma sanguíneo no eliminan fingolimod del organismo.
Reacciones adversas.
Resumen breve del perfil de seguridad
Las reacciones adversas más frecuentes (frecuencia ≥ 10 %) observadas con la dosis de 0,5 mg fueron cefalea (24,5 %), aumento de la actividad de las enzimas hepáticas (15,2 %), diarrea (12,6 %), tos (12,3 %), gripe (11,4 %), sinusitis (10,9 %) y dolor de espalda (10,0 %).
Lista de reacciones adversas en forma de tabla
Las reacciones adversas notificadas en estudios clínicos, así como aquellas conocidas por experiencia poscomercialización a través de notificaciones espontáneas de casos de enfermedad o citadas en publicaciones científicas, se indican a continuación. Las reacciones adversas se enumeran según su frecuencia de aparición: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1 000 a < 1/100); raras (> 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); y frecuencia no conocida (no puede determinarse con los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
| Infecciones e invasiones |
|
| Muy frecuentes |
infecciones causadas por el virus de la gripe, sinusitis |
| Frecuentes |
infecciones causadas por el virus del herpes, bronquitis, tiña versicolor |
| Infrecuentes |
neumonía |
| No conocida |
leucoencefalopatía multifocal progresiva (LEMP)**, infecciones por criptococo** |
| Neoplasias benignas, malignas e indeterminadas (incluyendo quistes y pólipos adicionales) |
|
| Frecuentes |
carcinoma basocelular |
| Infrecuentes |
melanoma maligno**** |
| Raros |
linfoma***, carcinoma de células escamosas**** |
| Muy raros |
sarcoma de Kaposi**** |
| No conocida |
carcinoma de Merkel*** |
| Alteraciones del sistema sanguíneo y linfático |
|
| Frecuentes |
linfopenia, leucopenia |
| Infrecuentes |
trombocitopenia |
| No conocida |
anemia hemolítica autoinmune***, edemas periféricos*** |
| Alteraciones del sistema inmunitario |
|
| No conocida |
reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupciones cutáneas, urticaria y angioedema tras el inicio del tratamiento*** |
| Alteraciones psiquiátricas |
|
| Frecuentes |
depresión |
| Infrecuentes |
estado de ánimo deprimido |
| Alteraciones del sistema nervioso |
|
| Muy frecuentes |
dolor de cabeza |
| Frecuentes |
mareo, migraña |
| Infrecuentes |
convulsiones |
| Raros |
síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES)* |
| No conocida |
empeoramiento grave de la enfermedad tras la interrupción del fingolimod*** |
| Alteraciones oculares |
|
| Frecuentes |
visión borrosa |
| Infrecuentes |
edema macular |
| Alteraciones cardíacas |
|
| Frecuentes |
bradicardia, bloqueo auriculoventricular |
| Muy raros |
inversión de la onda T*** |
| Alteraciones del sistema vascular |
|
| Frecuentes |
hipertensión arterial |
| Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas |
|
| Muy frecuentes |
tos |
| Frecuentes |
disnea |
| Alteraciones del sistema digestivo |
|
| Muy frecuentes |
diarrea |
| Poco frecuentes |
náuseas*** |
| Alteraciones del hígado y de las vías biliares |
|
| No conocidas |
insuficiencia hepática aguda*** |
| Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo |
|
| Frecuentes |
eccema, alopecia, prurito |
| Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo |
|
| Muy frecuentes |
dolor de espalda |
| Frecuentes |
mialgia, artralgia |
| Alteraciones sistémicas y complicaciones en el lugar de administración |
|
| Frecuentes |
astenia |
| Alteraciones detectadas mediante pruebas de laboratorio |
|
| Muy frecuentes |
aumento de la actividad de las enzimas hepáticas (aumento de los niveles de alanina aminotransferasa, gamma-glutamil transferasa y aspartato aminotransferasa) |
| Frecuentes |
disminución de peso corporal***, aumento de los niveles de triglicéridos en sangre |
| Poco frecuentes |
disminución del número de neutrófilos |
| *La categoría de frecuencia se basa en la exposición estimada en aproximadamente 10 000 pacientes que recibieron fingolimod en todos los estudios clínicos. **LEP y las infecciones por criptococos, incluyendo casos de meningitis criptocócica, se han observado en la experiencia poscomercialización. ***Reacciones adversas procedentes de notificaciones espontáneas y publicaciones. ****La categoría de frecuencia y la evaluación del riesgo se basaron en la exposición estimada al fingolimod en una dosis de 0,5 mg en más de 24 000 pacientes durante los estudios clínicos. |
|
Descripción de reacciones adversas individuales
Infecciones
En estudios clínicos de esclerosis múltiple, la frecuencia general de infecciones (65,1 %) con la dosis de 0,5 mg fue similar a la del placebo. Sin embargo, las infecciones del tracto respiratorio inferior, principalmente bronquitis y, en menor medida, infecciones por virus del herpes y neumonía, se observaron con mayor frecuencia en pacientes tratados con fingolimod.
Se han observado varios casos de infección herpética diseminada, incluidos casos fatales, incluso con la dosis de 0,5 mg.
Durante el período poscomercialización se han notificado casos de infecciones causadas por microorganismos oportunistas, incluyendo virales (como el virus de la varicela [VZV], el virus de John Cunningham [virus JC], que causa la leucoencefalopatía multifocal progresiva, y el virus del herpes simple [HSV]), fúngicas (incluyendo levaduras, como la meningitis criptocócica) y bacterianas (incluyendo micobacterias atípicas), algunas de ellas fatales (ver sección «Precauciones de uso»).
Se han notificado casos de infección por el virus del papiloma humano (VPH), incluyendo papilomas, displasia, verrugas y cáncer asociado al VPH, durante el tratamiento con fingolimod en condiciones poscomercialización (ver sección «Precauciones de uso»). Debido a las propiedades inmunosupresoras del fingolimod, se debe considerar la vacunación contra el VPH antes de iniciar el tratamiento, siguiendo las recomendaciones de vacunación. Se recomienda realizar exámenes de detección de cáncer, incluyendo la prueba de Papanicolaou, según los estándares de atención.
Edema macular
En estudios clínicos de esclerosis múltiple, el edema macular se observó en el 0,5 % de los pacientes que recibieron la dosis recomendada de 0,5 mg y en el 1,1 % de los pacientes que recibieron la dosis máxima de 1,25 mg. La mayoría de los casos ocurrieron durante los primeros 3-4 meses de tratamiento. Algunos pacientes desarrollaron visión borrosa o disminución de la agudeza visual, mientras que en otros los síntomas fueron asintomáticos y se diagnosticaron durante exámenes oculares rutinarios. El edema macular generalmente disminuyó o desapareció espontáneamente tras la interrupción del tratamiento. No se ha evaluado el riesgo de recurrencia tras la readministración del medicamento.
La frecuencia de edema macular es mayor en pacientes con esclerosis múltiple y antecedentes de uveítis (17 % con antecedentes de uveítis frente al 0,6 % sin antecedentes). No se ha estudiado el uso de Gilenya en pacientes con esclerosis múltiple y diabetes, una enfermedad asociada con mayor riesgo de edema macular. En estudios de trasplante renal que incluyeron pacientes diabéticos, el tratamiento con Gilenya en dosis de 2,5 mg y 5 mg se asoció con un aumento del doble en la frecuencia de edema macular.
Bradiarritmia
El inicio del tratamiento con fingolimod se asocia con una disminución temporal de la frecuencia cardíaca y puede estar asociado con retardo en la conducción atrioventricular. En estudios clínicos de esclerosis múltiple, la reducción máxima de la frecuencia cardíaca se observó a las 6 horas tras la primera dosis, con una disminución media de 12-13 latidos por minuto con fingolimod 0,5 mg. La frecuencia cardíaca inferior a 40 latidos por minuto en adultos y a 50 en niños fue rara en pacientes tratados con Gilenya 0,5 mg. La frecuencia cardíaca volvió a los niveles basales en promedio durante el primer mes de tratamiento continuo. La bradicardia fue generalmente asintomática, aunque algunos pacientes presentaron síntomas leves o moderados, como hipotensión arterial, mareo, debilidad y/o palpitaciones, que desaparecieron en las primeras 24 horas tras el inicio del tratamiento (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacodinámica»).
En estudios clínicos de esclerosis múltiple, el bloqueo atrioventricular de primer grado (intervalo PR prolongado en el ECG) ocurrió tras el inicio del tratamiento en el 4,7 % de los pacientes tratados con Gilenya 0,5 mg, en el 2,8 % con interferón beta-1a intramuscular y en el 1,6 % con placebo. El bloqueo atrioventricular de segundo grado se observó en menos del 0,2 % de los pacientes con fingolimod 0,5 mg. Según datos de vigilancia poscomercialización, se han notificado casos aislados de bloqueo atrioventricular completo transitorio, que se resolvió espontáneamente a las 6 horas tras la primera dosis de Gilenya. Los pacientes se recuperaron sin tratamiento sintomático. Las alteraciones de la conducción observadas en estudios clínicos y en la vigilancia poscomercialización fueron principalmente transitorias, asintomáticas y desaparecieron en las primeras 24 horas tras el inicio del tratamiento. Aunque la mayoría de los pacientes no requirieron intervención médica, a un paciente que recibía fingolimod 0,5 mg se le administró isoproterenol por bloqueo atrioventricular de segundo grado tipo Mobitz I asintomático.
Durante la vigilancia poscomercialización, se han notificado casos aislados de eventos retardados dentro de las 24 horas tras la primera dosis, incluyendo asistolía transitoria y un caso fatal de causa desconocida. En estos casos, los pacientes también recibían otros medicamentos o presentaban otras enfermedades. No se ha establecido una relación causal con Gilenya.
Presión arterial
En estudios clínicos de esclerosis múltiple, el tratamiento con fingolimod 0,5 mg se asoció con un ligero aumento, de aproximadamente 3 mm Hg en la presión arterial sistólica media y de aproximadamente 1 mm Hg en la diastólica, observado alrededor de un mes tras el inicio del tratamiento. Este aumento se mantuvo durante el tratamiento continuo. La hipertensión arterial se observó en el 6,5 % de los pacientes tratados con fingolimod 0,5 mg y en el 3,3 % de los que recibieron placebo. Durante la vigilancia poscomercialización se han notificado casos de hipertensión arterial durante el primer mes tras el inicio del tratamiento e incluso el primer día de tratamiento, que podrían requerir tratamiento con antihipertensivos o la interrupción de Gilenya (ver también sección «Precauciones de uso»).
Función hepática
Se han notificado aumentos de enzimas hepáticas en pacientes con esclerosis múltiple tratados con Gilenya. En estudios clínicos, el 8,0 % y el 1,8 % de los pacientes tratados con fingolimod 0,5 mg presentaron aumentos asintomáticos de las transaminasas séricas superiores a 3 veces y 5 veces, respectivamente, los valores normales superiores. En algunos casos, se observó un nuevo aumento de transaminasas tras la readministración del tratamiento, confirmando la relación con el medicamento. En estudios clínicos, el aumento de transaminasas ocurrió en cualquier momento durante el tratamiento, aunque en la mayoría de los casos fue durante los primeros 12 meses. Los niveles de ALT volvieron a la normalidad aproximadamente dos meses tras la interrupción del tratamiento. En un pequeño número de pacientes (N = 10 con 1,25 mg, N = 2 con 0,5 mg) con aumentos de ALT superiores a 5 veces los valores normales que continuaron el tratamiento, los niveles de ALT normalizaron en aproximadamente 5 meses (ver también sección «Precauciones de uso», Afectación hepática).
Alteraciones del sistema nervioso
En estudios clínicos se observaron casos raros de alteraciones del sistema nervioso en pacientes tratados con dosis altas de Gilenya (1,25 o 5,0 mg), incluyendo accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico, y trastornos neurológicos atípicos, como síntomas similares a la encefalomielitis diseminada aguda (ADEM).
Se han notificado casos de convulsiones, incluyendo estado epiléptico, durante el uso clínico y poscomercialización de fingolimod.
Reacciones vasculares
En pacientes tratados con dosis más altas de Gilenya (1,25 mg), raramente se observó el desarrollo de enfermedad arterial periférica oclusiva.
Sistema respiratorio
Se observaron pequeñas reducciones dependientes de la dosis en el volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) y en la capacidad de difusión pulmonar para el monóxido de carbono (DLCO) durante el primer mes de tratamiento con Gilenya, manteniéndose estables posteriormente. A los 24 meses de tratamiento, la reducción porcentual respecto a los valores iniciales del FEV1 fue del 2,7 % en pacientes que recibieron fingolimod 0,5 mg y del 1,2 % en los que recibieron placebo, con una diferencia que desapareció tras la interrupción del tratamiento. La reducción en DLCO a los 24 meses fue del 3,3 % en pacientes con fingolimod 0,5 mg y del 2,7 % en los que recibieron placebo.
Linfomas
Se han notificado casos de linfomas de diversos tipos en estudios clínicos y en el uso poscomercialización, incluyendo un caso fatal de linfoma B positivo para el virus Epstein-Barr (EBV). En estudios clínicos, la probabilidad de linfoma (B y T) fue mayor que la esperada en la población general.
En estudios posregistro también se han notificado casos de linfoma T (micosis fungoide) (ver también sección «Precauciones de uso», Linfomas).
Síndrome hemofagocítico
Se han notificado casos muy raros de síndrome hemofagocítico (HPS) con desenlace fatal en pacientes tratados con fingolimod que desarrollaron infección. El HPS es una enfermedad rara descrita en relación con infecciones, inmunosupresión y diversas enfermedades autoinmunes.
Niños
En el estudio pediátrico controlado D2311, el perfil de seguridad en niños de 10 a 18 años que recibieron 0,25 mg u 0,5 mg de fingolimod diariamente fue generalmente similar al de adultos. Sin embargo, se observó un mayor número de trastornos neurológicos y psiquiátricos. El uso en este grupo requiere precaución debido a los datos clínicos muy limitados.
En el estudio pediátrico se notificaron convulsiones en el 5,6 % de los pacientes tratados con fingolimod y en el 0,9 % de los que recibieron interferón beta-1a.
Se sabe que la depresión y la ansiedad ocurren con mayor frecuencia en pacientes con esclerosis múltiple. También se han notificado casos de depresión y ansiedad en niños tratados con fingolimod.
Se observó un leve aumento aislado de bilirrubina en niños que recibieron fingolimod.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el monitoreo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales de la salud notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través de los sistemas nacionales de notificación de reacciones adversas.
Período de validez. 2 años.
Condiciones de conservación.
Conservar a una temperatura no superior a 25 °C en el envase original para protegerlo de la humedad. Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.
Envase.
7 cápsulas en blíster; 1 blíster por caja de cartón.
14 cápsulas en blíster; 2 blísteres por caja de cartón.
Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante.
Novartis Pharma Stein AG.
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Suiza / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.