Gilenya

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE GILENYA (GILENYA™)

Composizione:

Principio attivo: fingolimod;

1 capsula contiene 0,5 mg di fingolimod (in forma di cloridrato);

Eccipienti: mannitolo (E 421), magnesio stearato, ossido di ferro giallo (E 172), biossido di titanio (E 171), gelatina.

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali proprietà fisico-chimiche:

capsule con corpo bianco opaco e cappuccio giallo brillante opaco; stampa radiale in inchiostro nero "FTY 0.5 mg" sul cappuccio e due strisce radiali stampate in inchiostro giallo sul corpo; dimensione della capsula: 3;

contenuto della capsula: polvere da bianca a quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Immunosoppressori. Immunosoppressori selettivi. Codice ATC L04A A27.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d’azione

Fingolimod è un modulatore dei recettori della sfingosina-1-fosfato. Fingolimod viene metabolizzato dalla sfingosina chinasi a metabolita attivo, il fingolimod fosfato. Il fingolimod fosfato si lega ai recettori della sfingosina-1-fosfato (S1P) di tipo 1, localizzati sui linfociti, a concentrazioni nanomolari basse. Penetra facilmente la barriera ematoencefalica per legarsi ai recettori S1P di tipo 1 presenti sulle cellule nervose del sistema nervoso centrale (SNC). Agendo come antagonista funzionale dei recettori S1P sui linfociti, il fingolimod fosfato blocca la capacità dei linfociti di uscire dai linfonodi, causando un ridistribuzione piuttosto che un’esaurimento del tessuto linfatico. Studi sugli animali hanno dimostrato che tale ridistribuzione riduce l’ingresso nel SNC di cellule linfocitarie patogene, inclusi i linfociti pro-infiammatori Th17, che potrebbero partecipare all’infiammazione nervosa e al danno del tessuto nervoso. Studi sugli animali ed esperimenti in vitro indicano che il fingolimod può anche agire attraverso l’interazione con i recettori S1P sulle cellule nervose.

Effetti farmacodinamici

Entro 4–6 ore dalla prima somministrazione di fingolimod alla dose di 0,5 mg, il numero di linfociti nel sangue periferico si riduce a circa il 75% del valore iniziale. Con l’assunzione quotidiana continua, il numero di linfociti continua a diminuire per un periodo di due settimane, raggiungendo un valore minimo di circa 500 cellule/µl, ovvero circa il 30% del valore iniziale. L’18% dei pazienti ha raggiunto un valore minimo inferiore a 200 cellule/µl almeno una volta. Il livello basso di linfociti si mantiene con l’assunzione quotidiana regolare. La maggior parte dei linfociti T e B attraversa regolarmente gli organi linfoidi e queste cellule sono principalmente soggette all’azione del fingolimod. Circa il 15–20% dei linfociti T ha un fenotipo di memoria effettore, importante per il controllo del sistema immunitario periferico. Poiché questo sottogruppo di linfociti di solito non attraversa regolarmente gli organi linfoidi, non è soggetto all’azione del fingolimod. Un aumento del numero di linfociti periferici si osserva entro pochi giorni dal termine del trattamento con fingolimod, con il ritorno al valore normale entro 1–2 mesi. L’assunzione continua di fingolimod determina una riduzione modesta del numero di neutrofili, a circa l’80% del valore iniziale. I monociti non sono influenzati dal fingolimod.

Fingolimod causa una riduzione temporanea della frequenza cardiaca e un rallentamento della conduzione atrioventricolare all’inizio del trattamento (vedere le sezioni «Precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»). La massima riduzione della frequenza cardiaca si osserva entro le prime 6 ore dopo l’assunzione della dose, con il 70% dell’effetto cronotropo negativo raggiunto nel primo giorno. Con la prosecuzione del trattamento, la frequenza cardiaca ritorna ai valori iniziali entro un mese. La riduzione della frequenza cardiaca indotta da fingolimod può essere corretta con l’atropina o l’isoprenalina. È stato dimostrato anche un moderato effetto cronotropo positivo del salmeterolo con somministrazione inalatoria. All’inizio del trattamento con fingolimod si osserva un aumento della frequenza di extrasistoli atriali, ma non si verifica un aumento della fibrillazione/tremore atriale, delle aritmie ventricolari o dell’ectopia. Il trattamento con fingolimod non è associato a una riduzione della gittata cardiaca. Le reazioni autonome del cuore, inclusa la variabilità circadiana della frequenza cardiaca e la risposta all’esercizio fisico, non sono influenzate dal trattamento con fingolimod.

S1P4 può contribuire parzialmente all’effetto, ma non è il recettore principale responsabile dell’esaurimento del tessuto linfatico. Il meccanismo dello sviluppo della bradicardia e del restringimento vascolare è stato studiato in vitro nei criceti dorati e nell’aorta isolata del coniglio e nell’arteria coronarica. Si è concluso che la bradicardia può essere mediata dall’attivazione del canale del potassio rettificatore interno o dal canale K+ rettificatore interno attivato dalla proteina G (IKACh/GIRK), mentre il restringimento vascolare è probabilmente mediato da un meccanismo dipendente dalla chinasi Rho e dal calcio.

Il trattamento con fingolimod, in una o più dosi di 0,5 e 1,25 mg per due settimane, non è associato a un aumento significativo della resistenza delle vie aeree, misurata in base al volume espiratorio forzato (FEV1) e alla velocità espiratoria forzata (FEF) al 27–75%. Tuttavia, la somministrazione singola di fingolimod a dosi ≥ 5 mg (10 volte superiore alla dose raccomandata) è associata a un aumento della resistenza delle vie aeree dipendente dalla dose. La somministrazione ripetuta di fingolimod a dosi di 0,5, 1,25 o 5 mg non è associata a disturbi dell’ossigenazione o a ipossia durante l’esercizio fisico né a un aumento della sensibilità delle vie aeree al metacolina. I soggetti in trattamento con fingolimod presentano una normale risposta broncodilatatrice agli agonisti beta inalatori.

Farmacocinetica

I dati sulla farmacocinetica sono stati ottenuti in volontari sani, pazienti con trapianto renale e pazienti con sclerosi multipla.

Il metabolita farmacologicamente attivo è il fingolimod fosfato.

Assorbimento

L’assorbimento di fingolimod avviene lentamente (Tmax 12–16 ore) ed è esteso (≥ 85%). La biodisponibilità assoluta prevista dopo somministrazione orale è del 93% (intervallo di confidenza al 95%: 79–111%). Le concentrazioni stazionarie nel sangue vengono raggiunte entro 1–2 mesi dopo la somministrazione giornaliera e sono circa 10 volte superiori rispetto a quelle dopo la prima dose.

L’assunzione di cibo non influenza la Cmax né l’esposizione (AUC) di fingolimod: la Cmax di fingolimod fosfato era leggermente aumentata (del 34%), mentre l’AUC non è cambiata. Pertanto, il medicinale Gilenya può essere assunto indipendentemente dai pasti (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Distribuzione

Fingolimod si distribuisce intensamente negli eritrociti con una frazione cellulare del 86%. Il fingolimod fosfato ha un indice inferiore di captazione cellulare nel sangue: < 17%. Fingolimod e fingolimod fosfato si legano attivamente alle proteine (> 99%).

Fingolimod si distribuisce ampiamente nei tessuti corporei, con un volume di distribuzione di circa 1200 ± 260 litri. Uno studio condotto su quattro volontari sani che hanno ricevuto una dose endovenosa singola di un analogo di fingolimod marcato con iodio radioattivo ha dimostrato che fingolimod raggiunge il cervello. In 13 pazienti di sesso maschile con sclerosi multipla che hanno ricevuto fingolimod alla dose di 0,5 mg/giorno in uno studio, la quantità media di fingolimod (e di fingolimod fosfato) nell’eiaculato allo stato stazionario era circa 10 000 volte inferiore alla dose assunta (0,5 mg).

Biotrasformazione

La biotrasformazione di fingolimod nell’uomo avviene attraverso una fosforilazione stereoselettiva inversa al (S)-enantiomero farmacologicamente attivo del fingolimod fosfato. Fingolimod viene eliminato attraverso una biotrasformazione ossidativa, prevalentemente catalizzata da CYP4F2 e possibilmente da altri isoenzimi, e successivo catabolismo, simile agli acidi grassi, a metaboliti inattivi. È stata osservata anche la formazione di analoghi ceramidici non polari di fingolimod farmacologicamente inattivi. L’enzima principale coinvolto nel metabolismo di fingolimod è parzialmente definito: potrebbe trattarsi di CYP4F2 o CYP3A4.

Dopo una singola dose orale di [14C]fingolimod, i principali componenti legati a fingolimod nel sangue, determinati in base alla loro quota nell’AUC dei componenti totali radioattivi entro 34 giorni dalla dose, sono fingolimod (23%), fingolimod fosfato (10%) e metaboliti inattivi (metabolita M3 acido carbossilico (8%), metabolita ceramide M29 (9%) e metabolita ceramide M30 (7%)).

Eliminazione

La clearance plasmatica di fingolimod è di 6,3 ± 2,3 l/ora e la semivita terminale media apparente (T1/2) è di 6–9 giorni. I livelli di fingolimod e fingolimod fosfato diminuiscono in modo simile nella fase terminale, portando a una semivita simile.

Dopo somministrazione orale, circa l’81% della dose viene eliminato lentamente nelle urine sotto forma di metaboliti inattivi. Fingolimod e fingolimod fosfato non vengono escreti nelle urine in forma integra, ma sono i componenti principali nelle feci, dove ciascuno rappresenta meno del 2,5% della dose. Entro 34 giorni viene eliminato l’89% della dose assunta.

Linearità

Le concentrazioni di fingolimod e fingolimod fosfato aumentano quasi proporzionalmente alla dose dopo somministrazione ripetuta di 0,5 mg e 1,25 mg una volta al giorno.

Caratteristiche in gruppi specifici di pazienti

Sesso, origine etnica e alterazioni della funzionalità renale

La farmacocinetica di fingolimod e fingolimod fosfato non differisce tra uomini e donne, tra pazienti di diversa origine etnica e tra pazienti con alterazioni della funzionalità renale da lieve a grave.

Alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica da lieve a grave (classi A, B e C di Child-Pugh) non si sono osservate variazioni della Cmax di fingolimod, ma l’AUC è aumentata rispettivamente del 12%, 44% e 103%. Nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C di Child-Pugh), la Cmax di fingolimod fosfato era ridotta del 22%, mentre l’AUC non è significativamente cambiata. La farmacocinetica di fingolimod fosfato non è stata valutata nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata.

La semivita apparente di fingolimod è rimasta invariata nei pazienti con insufficienza epatica lieve, ma si è allungata di circa il 50% nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave.

Fingolimod non deve essere somministrato ai pazienti con insufficienza epatica grave (classe C di Child-Pugh). Fingolimod deve essere somministrato con cautela ai pazienti con alterazioni della funzionalità epatica lievi o moderate (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Pazienti anziani

L’esperienza clinica e i dati farmacocinetici nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni sono limitati. Il medicinale Gilenya deve essere usato con cautela nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

Popolazione pediatrica

Nei pazienti pediatrici (di età pari o superiore a 10 anni), la concentrazione di fingolimod fosfato aumenta proporzionalmente alla dose nell’intervallo di 0,25–0,5 mg.

La concentrazione stazionaria di fingolimod fosfato è circa il 25% inferiore nei bambini (di età pari o superiore a 10 anni) dopo somministrazione giornaliera di 0,25 mg o 0,5 mg di fingolimod, rispetto ai pazienti adulti che ricevono fingolimod 0,5 mg una volta al giorno.

Non sono disponibili dati sull’uso del medicinale in bambini di età inferiore a 10 anni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Gilenya è indicato come monoterapia modificante la malattia in pazienti adulti e bambini a partire dai 10 anni con sclerosi multipla recidivante-remittente altamente attiva, nei seguenti gruppi:

• Pazienti con elevata attività della malattia.

Questo gruppo comprende pazienti in cui un trattamento completo e adeguato (almeno un anno) con almeno un farmaco modificante la malattia non ha dimostrato efficacia terapeutica (eccezioni e informazioni sul periodo di washout sono riportate nelle sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Proprietà farmacologiche»).

• Pazienti con forma recidivante-remittente grave e rapidamente progressiva di sclerosi multipla.

Presenza di due o più ricadute invalidanti nell’arco di un anno oppure riscontro alla risonanza magnetica cerebrale di una o più lesioni potenziate con gadolinio o aumento del numero di lesioni iperintense in T2 rispetto alla precedente risonanza magnetica.

Controindicazioni.

Sindrome da immunodeficienza.

Controindicato nei pazienti con rischio aumentato di infezioni opportunistiche, inclusi pazienti con immunosoppressione (compresi pazienti in trattamento immunosoppressivo o con immunosoppressione preesistente al trattamento).

Infezioni acute gravi, infezioni croniche attive (epatiti, tubercolosi).

Controindicato nei pazienti con neoplasie.

Controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (classe C secondo Child-Pugh).

Infarto miocardico verificatosi negli ultimi 6 mesi.

Angina instabile.

Ictus. Attacco ischemico transitorio.

Insufficienza cardiaca scompensata che richiede ospedalizzazione.

Insufficienza cardiaca classe III/IV secondo la classificazione della New York Heart Association.

Aritmia cardiaca significativa che richiede l’uso concomitante di antiaritmici di classe Ia o classe III.

Blocco atrioventricolare di secondo grado tipo Mobitz II o blocco atrioventricolare di terzo grado, esistenti o pregressi.

Sindrome da bradicardia sinusale (se il paziente non è portatore di pacemaker funzionante).

Intervallo QTc basale ≥ 500 ms.

Controindicato in donne in stato di gravidanza e in donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi altamente efficaci.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Trattamento antineoplastico, immunosoppressivo o immunomodulante

L’uso concomitante di farmaci antineoplastici, immunosoppressivi o immunomodulanti deve essere effettuato con cautela a causa del rischio di effetto additivo sul sistema immunitario (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Si raccomanda cautela anche nel passaggio da terapie con farmaci a lunga durata d’azione che influenzano il sistema immunitario, come natalizumab o mitoxantrone (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Negli studi clinici sulla sclerosi multipla, il trattamento concomitante di breve durata con corticosteroidi per le ricadute non ha comportato un aumento della frequenza di infezioni.

Vaccinazione

La vaccinazione può essere meno efficace durante il trattamento con Gilenya e per un periodo di 2 mesi dopo l’interruzione della terapia. L’uso di vaccini vivi attenuati può comportare un rischio di infezioni e pertanto non è raccomandato (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

Medicinali che inducono bradicardia

Sono stati studiati trattamenti concomitanti di fingolimod con farmaci che riducono la frequenza cardiaca, come atenololo e diltiazem. Negli studi di interazione su volontari sani, l’associazione di fingolimod con atenololo ha determinato una riduzione addizionale del 15% della frequenza cardiaca all’inizio del trattamento con fingolimod; tale effetto non è stato osservato con diltiazem. È controindicato nei pazienti che assumono beta-bloccanti o altri farmaci che possono ridurre la frequenza cardiaca, come antiaritmici di classe Ia e III, bloccanti dei canali del calcio (come verapamil o diltiazem), ivabradina, digossina, agenti anticolinesterasici o pilocarpina, a causa dell’effetto additivo sulla frequenza cardiaca (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

Se si prevede un trattamento combinato con Gilenya, si raccomanda di consultare un cardiologo per valutare la possibilità di passare a farmaci che non riducono la frequenza cardiaca o per predisporre un appropriato monitoraggio all’inizio del trattamento. Si raccomanda un monitoraggio almeno notturno se l’uso concomitante di un farmaco che riduce la frequenza cardiaca non può essere interrotto.

L’amministrazione di una singola dose di fingolimod insieme a isoproterenolo o atropina non ha modificato l’effetto del farmaco. Inoltre, l’associazione di atenololo, diltiazem e fingolimod non ha alterato la farmacocinetica di quest’ultimo.

Influenza farmacocinetica di altri medicinali su fingolimod

Fingolimod è metabolizzato principalmente dal CYP4F2. Altri enzimi, come il CYP3A4, possono partecipare al suo metabolismo, specialmente in caso di marcata induzione del CYP3A4. Non è previsto un effetto significativo da parte di potenti inibitori dei trasportatori proteici sulla distribuzione di fingolimod. L’assunzione concomitante di fingolimod con chetocanazolo ha determinato un aumento dell’esposizione a fingolimod e al suo metabolita fosfato (AUC) di 1,7 volte, dovuto all’inibizione del CYP4F2. Si raccomanda cautela nell’assunzione concomitante di fingolimod con farmaci che possono inibire l’attività del CYP3A4 (inibitori della proteasi, antifungini azolici, alcuni macrolidi come claritromicina o telitromicina).

L’assunzione concomitante di carbamazepina alla dose di 600 mg due volte al giorno in stato di equilibrio e una dose singola di fingolimod 2 mg ha ridotto l’AUC di fingolimod e del suo metabolita di circa il 40%. Altri potenti induttori del CYP3A4, come la rifampicina, il fenobarbital, la fenitoina, l’efavirenz e l’erba di San Giovanni, possono ridurre l’AUC di fingolimod e del suo metabolita almeno in misura analoga. Poiché ciò potrebbe potenzialmente influire sull’efficacia, si raccomanda cautela nell’uso concomitante di questi farmaci.

L’uso concomitante di erba di San Giovanni non è raccomandato (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

La farmacocinetica non evidenzia un’influenza clinicamente significativa di fluoxetina, paroxetina (potenti inibitori del CYP2D6) e carbamazepina (potente inibitore enzimatico) su fingolimod e fingolimod fosfato. Inoltre, le seguenti sostanze non hanno mostrato un’influenza clinicamente rilevante su fingolimod e fingolimod fosfato: baclofen, gabapentin, ossibutinina, amantadina, modafinil, amitriptilina, pregabalin, corticosteroidi e contraccettivi orali.

Influenza sui test di laboratorio

Poiché fingolimod riduce il numero di linfociti nel sangue attraverso il loro ripristino negli organi linfoidi secondari, il conteggio dei linfociti nel sangue periferico non può essere utilizzato per valutare lo stato dei linfociti.

Gli esami di laboratorio dei mononucleati circolanti richiedono un volume maggiore di sangue a causa della riduzione del numero di linfociti circolanti.

Interazioni farmacocinetiche di fingolimod con altre sostanze

È improbabile che fingolimod interagisca con farmaci metabolizzati principalmente dagli enzimi CYP450 o substrati dei principali trasportatori proteici.

L’uso concomitante di fingolimod con ciclosporina non ha mostrato variazioni nell’esposizione a ciclosporina o a fingolimod. Pertanto, non si prevede che fingolimod influenzi la farmacocinetica di farmaci substrati del CYP3A4.

L’uso concomitante di fingolimod con contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel) non ha mostrato variazioni nell’esposizione ai contraccettivi orali. Non sono stati condotti studi di interazione con contraccettivi orali contenenti altri progestinici, ma non si prevede che fingolimod influenzi la loro esposizione.

Caratteristiche d'uso.

Bradiaritmia

L'inizio del trattamento con fingolimod è associato a un abbassamento temporaneo della frequenza cardiaca e può essere correlato a un rallentamento della conduzione atrioventricolare; sono stati riportati casi isolati di blocco atrioventricolare completo transitorio che si risolve spontaneamente (vedere la sezione «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»).

Dopo la somministrazione della prima dose, la riduzione della frequenza cardiaca inizia entro 1 ora e raggiunge il massimo dopo circa 6 ore. Questo effetto persiste per diversi giorni successivi, anche se i sintomi sono generalmente lievi e si risolvono entro alcune settimane. Con il proseguimento del trattamento, la frequenza cardiaca media ritorna ai livelli iniziali entro 1 mese, anche se in alcuni pazienti può non tornare ai livelli iniziali entro la fine del primo mese. Le alterazioni patologiche della conduzione sono state generalmente transitorie e asintomatiche. Tali alterazioni di solito non richiedono trattamento e si risolvono entro le prime 24 ore con la prosecuzione della terapia. In caso di necessità, la riduzione della frequenza cardiaca indotta dal fingolimod può essere invertita mediante somministrazione parenterale di atropina o isoprenalina.

Prima dell'inizio del trattamento e alla fine del periodo di 6 ore successivo all'assunzione della prima dose, a tutti i pazienti deve essere eseguita un'elettrocardiografia e misurata la pressione arteriosa. Si raccomanda il monitoraggio di tutti i pazienti con misurazione oraria della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa per 6 ore al fine di rilevare eventuali sintomi di bradicardia. È raccomandato un monitoraggio ECG continuo (in tempo reale) durante questo periodo di 6 ore.

Le stesse precauzioni previste per la prima dose sono raccomandate anche quando i pazienti passano dalla dose di 0,25 mg alla dose giornaliera di 0,5 mg.

In caso di comparsa di sintomi di bradiaritmia post-dose, se necessario, deve essere iniziato un trattamento adeguato e il paziente deve essere monitorato fino alla scomparsa dei sintomi. Se durante il periodo di osservazione dopo la prima assunzione del farmaco è necessario un intervento farmacologico, si raccomanda il monitoraggio notturno in un ambiente medico e un ulteriore periodo di osservazione dopo la seconda assunzione di Gilenya.

Se al termine delle 6 ore la frequenza cardiaca è al minimo dal momento dell'assunzione della prima dose (l'effetto farmacodinamico massimo sul cuore potrebbe non essersi ancora manifestato), il monitoraggio deve essere prolungato per almeno altre 2 ore e fino a quando la frequenza cardiaca non aumenta nuovamente. Inoltre, se dopo 6 ore la frequenza cardiaca è < 45 battiti al minuto negli adulti, < 55 battiti al minuto nei bambini di età pari o superiore a 12 anni o < 60 battiti al minuto nei bambini di età compresa tra 10 e 12 anni, oppure se l'ECG mostra un blocco atrioventricolare di secondo grado o superiore, o se l'intervallo QTc ≥ 500 ms, si raccomanda un monitoraggio esteso (almeno per tutta la notte) fino alla scomparsa dei segni. La comparsa in qualsiasi momento di un blocco atrioventricolare di terzo grado richiede anch'esso un monitoraggio esteso (almeno per tutta la notte).

L'effetto del farmaco sulla frequenza cardiaca e sulla conduzione atrioventricolare può ripresentarsi al ripristino del trattamento con fingolimod e dipende dalla durata dell'interruzione e dal tempo trascorso dall'inizio del trattamento. Il monitoraggio della prima dose, come all'inizio del trattamento, è raccomandato in caso di interruzione del trattamento (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Sono stati riportati molto raramente casi di inversione dell'onda T in pazienti adulti in trattamento con fingolimod. In caso di inversione dell'onda T, il medico deve verificare l'assenza di segni o sintomi associati di ischemia miocardica. Se si sospetta ischemia miocardica, si raccomanda di consultare un cardiologo.

A causa del rischio di gravi aritmie cardiache o di bradicardia marcata, Gilenya è controindicato nei pazienti con blocco seno-atriale, bradicardia sintomatica o episodi ricorrenti di perdita di coscienza in anamnesi, arresto cardiaco in anamnesi, o con un allungamento significativo dell'intervallo QT (QTc > 470 ms (donne adulte), QTc > 460 ms (bambine) o > 450 ms (uomini adulti e bambini)), ipertensione non controllata o grave apnea notturna (vedere anche la sezione «Controindicazioni»).

Il trattamento con Gilenya in tali pazienti deve essere considerato solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale.

Si raccomanda di consultare un cardiologo prima dell'inizio del trattamento per valutare un adeguato monitoraggio e di effettuare un monitoraggio esteso per almeno una notte (vedere anche la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'uso di fingolimod nei pazienti con aritmie che richiedono trattamento con farmaci antiaritmici di classe Ia (come chinidina, disopiramide) o di classe III (come amiodarone, sotalolo) non è stato studiato. I farmaci antiaritmici di classe Ia e III sono associati a casi di tachicardia torsione di punta (torsades de pointes) in pazienti con bradicardia (vedere la sezione «Controindicazioni»).

L'esperienza con Gilenya in pazienti che ricevono terapie concomitanti con beta-bloccanti, bloccanti dei canali del calcio che riducono la frequenza cardiaca (come verapamil o diltiazem) o altri agenti che riducono la frequenza cardiaca (come ivabradina, digossina, agenti anticolinesterasici o pilocarpina) è limitata. Poiché all'inizio del trattamento con fingolimod si osserva una riduzione della frequenza cardiaca (vedere anche la sezione «Effetti indesiderati», Bradiaritmia), l'uso concomitante di questi agenti all'inizio del trattamento può essere associato a bradicardia grave e blocco cardiaco. A causa del possibile effetto additivo sulla frequenza cardiaca, il trattamento con Gilenya generalmente non deve essere prescritto a pazienti che ricevono terapie concomitanti con questi agenti (vedere anche la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). La prescrizione di Gilenya a questi pazienti è possibile solo se il beneficio atteso supera il rischio. In caso di prescrizione di Gilenya, si raccomanda di consultare un cardiologo per valutare la possibilità di passare a terapie che non riducono la frequenza cardiaca. Se non è possibile interrompere il trattamento con agenti che riducono la frequenza cardiaca, si raccomanda di consultare un cardiologo per un adeguato monitoraggio della prima dose e di effettuare un monitoraggio esteso per almeno una notte (vedere anche la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Allungamento dell'intervallo QT

In uno studio accurato sull'effetto del fingolimod alle dosi di 1,25 o 2,5 mg sull'intervallo QT allo stato stazionario, quando era ancora presente l'effetto cronotropo negativo del fingolimod, il trattamento con questo farmaco ha causato un allungamento dell'intervallo QTc con un limite superiore dell'intervallo di confidenza al 90% ≤ 13,0 ms. Non è stata osservata alcuna relazione dose-effetto o esposizione-risposta per l'allungamento dell'intervallo QTc. Non è stato rilevato alcun segnale indicativo di un aumento della frequenza di deviazioni dell'intervallo QTc, sia in termini di variazione assoluta che rispetto al valore basale, in relazione all'uso di fingolimod.

Il significato clinico di questi dati è sconosciuto. Negli studi condotti su pazienti con sclerosi multipla non è stato osservato un effetto clinicamente significativo del farmaco sull'allungamento dell'intervallo QTc, ma i pazienti con rischio aumentato di allungamento dell'intervallo QT non sono stati inclusi negli studi clinici.

È preferibile evitare la prescrizione di farmaci che possono causare un allungamento dell'intervallo QTc in pazienti con fattori di rischio rilevanti, come ipokaliemia o allungamento congenito dell'intervallo QT.

Immunosoppressione

Il fingolimod esercita un effetto immunosoppressivo che aumenta il rischio di infezioni, comprese quelle opportuniste, potenzialmente letali, e il rischio di linfomi e altri tumori maligni, in particolare della cute. I medici devono monitorare attentamente i pazienti, specialmente quelli con malattie concomitanti o fattori di rischio noti, come una precedente terapia immunosoppressiva. Se si sospetta un tale rischio, il medico deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento in ogni singolo caso (vedere anche le sezioni «Caratteristiche d'uso», Infezioni e Neoplasie cutanee; e la sezione «Effetti indesiderati», Linfoma).

Infezioni

L'effetto farmacodinamico principale del fingolimod è la riduzione dose-dipendente del numero di linfociti nel sangue periferico fino al 20-30% dei valori iniziali. Ciò si verifica a causa della sequestrazione reversibile dei linfociti nei tessuti linfoidi (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Prima dell'inizio del trattamento con Gilenya devono essere disponibili i risultati dell'ultimo emocromo completo (eseguito entro gli ultimi 6 mesi o dopo l'interruzione della terapia precedente). Si raccomanda di eseguire periodicamente un emocromo completo durante il trattamento, al terzo mese di terapia e almeno annualmente in seguito, nonché in caso di comparsa di segni di infezione. Se si conferma un conteggio assoluto di linfociti < 0,2 × 10⁹/l, il trattamento deve essere sospeso temporaneamente fino alla normalizzazione del valore, poiché negli studi clinici il trattamento con fingolimod è stato temporaneamente sospeso in pazienti con un conteggio assoluto di linfociti < 0,2 × 10⁹/l.

L'inizio del trattamento con Gilenya deve essere posticipato nei pazienti con infezione acuta in fase attiva fino al termine della stessa.

L'effetto di Gilenya sul sistema immunitario può aumentare il rischio di infezioni, comprese quelle opportuniste (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Pertanto, devono essere utilizzati metodi efficaci per la diagnosi e il trattamento dei pazienti con sintomi di infezione insorta durante il trattamento. Nella valutazione di un paziente con sospetta infezione potenzialmente grave, si deve considerare la possibilità di consultare un medico esperto nel trattamento di tali infezioni. Durante il trattamento con Gilenya, i pazienti devono essere informati della necessità di segnalare immediatamente al medico qualsiasi sintomo di infezione.

Si deve considerare la sospensione temporanea di Gilenya in caso di sviluppo di infezione grave e valutare il rapporto rischio/beneficio prima di riprendere la terapia.

Dopo l'interruzione del trattamento, l'eliminazione del fingolimod dall'organismo può richiedere fino a due mesi; pertanto, durante questo periodo deve essere continuato il monitoraggio per rilevare eventuali infezioni. I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare al medico sintomi di infezione entro 2 mesi dall'interruzione del trattamento con fingolimod.

Infezione da virus dell'herpes

Sono stati riportati casi gravi, potenzialmente letali e talvolta fatali di encefalite, meningite o meningoencefalite causati dai virus dell'herpes simplex o della varicella-zoster durante il trattamento con Gilenya. In caso di encefalite, meningite o meningoencefalite da herpes, il trattamento con Gilenya deve essere interrotto e deve essere iniziata una terapia adeguata per l'infezione corrispondente.

Prima dell'inizio della terapia con Gilenya deve essere valutato lo stato immunitario dei pazienti nei confronti di varicella (varicella). Si raccomanda che i pazienti senza storia medica confermata di varicella o senza documentazione di un ciclo completo di vaccinazione contro il virus della varicella-zoster (VZV) effettuino un test per la ricerca di anticorpi anti-VZV prima dell'inizio della terapia con fingolimod. Si raccomanda che i pazienti con risultati negativi al test anticorpale ricevano un ciclo completo di vaccinazione contro la varicella prima dell'inizio del trattamento con Gilenya (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). L'inizio del trattamento con fingolimod deve essere posticipato di 1 mese per consentire lo sviluppo dell'effetto vaccinale completo.

Meningite criptococcica

Sono stati riportati casi di meningite criptococcica (infezione fungina), talvolta fatale, durante il periodo post-marketing dopo circa 2-3 anni di trattamento, sebbene il legame esatto con la durata del trattamento sia sconosciuto (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti con sintomi e segni compatibili con meningite criptococcica (ad esempio cefalea associata a alterazioni dello stato mentale come confusione, allucinazioni e/o cambiamenti di personalità) devono sottoporsi immediatamente a un'accurata valutazione diagnostica. In caso di diagnosi di meningite criptococcica, il trattamento con fingolimod deve essere interrotto e deve essere iniziata una terapia adeguata. Devono essere effettuate consultazioni con altri medici (ad esempio un infettivologo) se si rende necessario riprendere il trattamento con fingolimod.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)

Durante il periodo post-registrazione, sono stati riportati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) durante il trattamento con fingolimod (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).
La PML è un'infezione opportunistica causata dal virus di John Cunningham (virus JC) che può portare alla morte o a gravi disabilità. Sono stati riportati casi di PML dopo 2-3 anni di terapia monoterapica senza precedente trattamento con natalizumab, sebbene il legame esatto con la durata del trattamento sia sconosciuto. Altri casi di PML si sono verificati in pazienti che avevano precedentemente assunto natalizumab, il cui uso è noto essere associato alla PML. La PML può svilupparsi esclusivamente in presenza di infezione da virus JC. Nell'effettuare un test per il virus JC, si deve considerare che l'impatto della linfopenia sull'affidabilità del test anticorpale per il virus JC in pazienti in trattamento con fingolimod non è stato studiato. Si deve inoltre considerare che un risultato negativo del test anticorpale per il virus JC non esclude la possibilità di sviluppare infezione da virus JC in futuro. Prima dell'inizio del trattamento con fingolimod devono essere disponibili i risultati di una risonanza magnetica (RM) basale (di norma eseguita non oltre 3 mesi prima dell'inizio del trattamento). I risultati della RM possono rivelare alterazioni prima della comparsa di segni o sintomi clinici. Durante l'esecuzione della RM standard (secondo le raccomandazioni nazionali e locali), i medici devono prestare particolare attenzione a lesioni che potrebbero indicare la presenza di PML. La RM può essere considerata uno degli elementi di un insieme di misure per il monitoraggio dei pazienti a rischio di sviluppare PML. Sono stati riportati casi di PML asintomatica basati sui risultati della RM e di un test positivo per il DNA del virus JC nel liquido cerebrospinale in pazienti in trattamento con fingolimod.
In caso di sospetto di PML, deve essere eseguita immediatamente una RM diagnostica e la terapia con fingolimod deve essere sospesa fino all'esclusione della PML sospettata.

Virus del papilloma umano (HPV)

Sono stati riportati casi di infezione da virus del papilloma umano (HPV), inclusi papilloma, displasia, verruche e cancro associato all'HPV, durante il trattamento con fingolimod in condizioni post-marketing (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). A causa delle proprietà immunosoppressive del fingolimod, si deve considerare la vaccinazione contro l'HPV prima dell'inizio del trattamento con fingolimod, in conformità con le raccomandazioni vaccinali. Si raccomanda lo screening per il cancro, inclusi test Pap, secondo gli standard di cura.

Edema maculare

Nello 0,5% dei pazienti trattati con fingolimod alla dose di 0,5 mg è stato riportato lo sviluppo di edema maculare con o senza sintomi visivi. L'edema maculare si è verificato nella maggior parte dei casi entro i primi 3-4 mesi di trattamento (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Pertanto, dopo 3-4 mesi dall'inizio del trattamento si raccomanda un esame oculistico. Se in qualsiasi momento durante il trattamento i pazienti riferiscono disturbi visivi, deve essere effettuato un esame del fondo oculare, compresa la macula.

Il rischio di sviluppare edema maculare è aumentato nei pazienti con uveite in anamnesi e nei pazienti con diabete mellito (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). L'uso di fingolimod in pazienti con sclerosi multipla e diabete mellito concomitante non è stato studiato. Si raccomanda ai pazienti con sclerosi multipla e diabete mellito o con uveite in anamnesi di sottoporsi a un esame oculistico prima dell'inizio del trattamento e periodicamente durante il trattamento.

La prosecuzione del trattamento con fingolimod in pazienti con edema maculare non è stata valutata.
In caso di sviluppo di edema maculare, si raccomanda di interrompere il trattamento. Nella decisione se riprendere la terapia dopo la risoluzione dell'edema maculare, si devono considerare i potenziali benefici e rischi per ogni singolo paziente.

Danni epatici

Sono stati riportati aumenti degli enzimi epatici, in particolare alanina aminotransferasi (ALT), nonché gamma-glutammiltransferasi (GGT) e aspartato aminotransferasi (AST) in pazienti con sclerosi multipla in trattamento con fingolimod. Sono stati inoltre riportati alcuni casi di insufficienza epatica acuta che richiede trapianto epatico e danni epatici clinicamente significativi. Segni di danno epatico, inclusi aumenti marcati degli enzimi epatici nel siero e aumento della bilirubina totale, sono stati osservati già dieci giorni dopo la prima dose, così come dopo un uso prolungato. Negli studi clinici, l'8% dei pazienti trattati con fingolimod alla dose di 0,5 mg ha mostrato un aumento dell'ALT superiore a 3 volte il limite superiore della norma (LSN), rispetto all'1,9% dei pazienti trattati con placebo. Un aumento superiore a 5 volte il LSN è stato osservato nell'1,8% dei pazienti trattati con fingolimod e nello 0,9% di quelli trattati con placebo.
Negli studi clinici, il trattamento con fingolimod è stato interrotto se il livello delle transaminasi epatiche superava di 5 volte il LSN. Un aumento ricorrente delle transaminasi epatiche è stato osservato in alcuni pazienti alla ripresa del trattamento con fingolimod, confermando la relazione tra questo evento avverso e l'uso di fingolimod. Negli studi clinici, l'aumento delle transaminasi si è verificato in qualsiasi momento durante il trattamento, sebbene la maggior parte dei casi si sia verificata entro i primi 12 mesi. I livelli elevati di transaminasi nel siero sono tornati alla normalità entro circa 2 mesi dall'interruzione del trattamento con fingolimod.

Il fingolimod non è stato studiato in pazienti con gravi alterazioni epatiche preesistenti (classe C secondo Child-Pugh). Gilenya non deve essere somministrato a questi pazienti (vedere la sezione «Controindicazioni»).

A causa delle proprietà immunosoppressive del fingolimod, l'inizio del trattamento deve essere posticipato nei pazienti con epatite virale in fase attiva fino al termine della stessa.

I risultati più recenti (cioè ottenuti negli ultimi 6 mesi) degli esami per determinare i livelli di transaminasi e bilirubina devono essere disponibili prima dell'inizio del trattamento. In assenza di sintomi clinici, si raccomanda il monitoraggio dell'attività delle transaminasi epatiche e del livello di bilirubina nel siero a 1, 3, 6, 9 e 12 mesi di trattamento e successivamente periodicamente fino a 2 mesi dopo l'interruzione di Gilenya. In assenza di sintomi clinici, se i livelli delle transaminasi epatiche superano il LSN di > 3 ma < 5 volte senza aumento della bilirubina nel siero, è necessario un monitoraggio più frequente, che includa la misurazione della bilirubina e della fosfatasi alcalina (FA) nel siero, per determinare se si verificherà un ulteriore aumento e per identificare un'eventuale eziologia alternativa della disfunzione epatica. Se i livelli delle transaminasi epatiche superano almeno di 5 volte il LSN o almeno di 3 volte il LSN con qualsiasi aumento della bilirubina nel siero, l'assunzione di Gilenya deve essere interrotta. Si deve continuare il monitoraggio della funzionalità epatica. Dopo la normalizzazione dei livelli di transaminasi nel siero (inclusa l'identificazione di una causa alternativa della disfunzione epatica), l'assunzione di Gilenya può essere ripresa sulla base di una valutazione accurata del beneficio e del rischio per il paziente.

Nei pazienti con sintomi che indicano un'alterazione della funzionalità epatica, come nausea di origine sconosciuta, vomito, dolore addominale, affaticamento, anoressia o ittero e/o urine scure di eziologia sconosciuta, si deve eseguire immediatamente un controllo degli enzimi epatici e della bilirubina, e se si conferma un danno epatico significativo, la terapia deve essere interrotta.

La terapia non deve essere ripresa se non è possibile identificare un'eziologia alternativa probabile dei segni e sintomi di danno epatico.

Sebbene non ci siano dati che dimostrino un aumento del rischio di alterazioni degli esami epatici con l'uso di Gilenya in pazienti con malattia epatica preesistente, si deve usare cautela nella prescrizione di Gilenya a pazienti con significative malattie epatiche in anamnesi.

Effetto sulla pressione arteriosa

Ai pazienti con ipertensione arteriosa non controllata con terapia farmacologica, che non sono stati inclusi negli studi clinici pre-marketing, si devono applicare particolari precauzioni durante l'assunzione di Gilenya.

Negli studi clinici sulla sclerosi multipla, nei pazienti che assumevano fingolimod alla dose di 0,5 mg, è stato osservato un aumento medio della pressione sistolica di circa 3 mmHg e della pressione diastolica di circa 1 mmHg, rilevato per la prima volta circa 1 mese dopo l'inizio del trattamento. Questo aumento si è mantenuto con la prosecuzione della terapia. In uno studio placebo-controllato di due anni, l'insorgenza di ipertensione è stata riportata come evento avverso nel 6,5% dei pazienti che assumevano fingolimod alla dose di 0,5 mg e nel 3,3% di quelli che assumevano placebo. Pertanto, durante il trattamento si deve effettuare un monitoraggio regolare della pressione arteriosa.

Effetti respiratori

Sono stati osservati lievi riduzioni dose-dipendenti del volume espiratorio forzato (FEV1) e della capacità di diffusione polmonare per il monossido di carbonio (DLCO) con l'uso di fingolimod a partire dal primo mese di trattamento, che si sono mantenute stabili successivamente. Gilenya deve essere somministrato con cautela ai pazienti con gravi malattie respiratorie, fibrosi polmonare e malattia polmonare ostruttiva cronica.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)

Negli studi clinici e nel periodo post-marketing sono stati riportati rari casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) con l'uso del farmaco alla dose di 0,5 mg (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). I sintomi osservati includevano comparsa improvvisa di forte cefalea, nausea, vomito, alterazioni dello stato mentale, disturbi visivi e convulsioni. I sintomi di PRES sono generalmente reversibili, ma possono progredire a ictus ischemico o emorragia cerebrale. Un ritardo nella diagnosi e nel trattamento può portare a conseguenze neurologiche irreversibili. Se si sospetta PRES, il farmaco deve essere interrotto.

Trattamento precedente con immunodepressivi o immunomodulatori

Non sono stati condotti studi per valutare l'efficacia e la sicurezza del fingolimod nel passaggio da teriflunomide, dimetilfumarato o alemtuzumab a Gilenya. Nel passaggio da un altro farmaco modificatore della malattia a Gilenya, si deve considerare il suo emivita e meccanismo d'azione per evitare un effetto immunologico additivo e minimizzare contemporaneamente il rischio di riattivazione della malattia. Si raccomanda di eseguire un emocromo completo prima dell'inizio di Gilenya per assicurarsi che l'effetto del trattamento precedente sul sistema immunitario (cioè citopenia) sia già risolto.

Interferone beta, acetato di glatiramer o dimetilfumarato

Generalmente, l'assunzione di Gilenya può essere iniziata immediatamente dopo l'interruzione di interferone beta, acetato di glatiramer o dimetilfumarato. Per il dimetilfumarato, il periodo di washout deve essere sufficiente per consentire il ritorno dei parametri ematici alla normalità prima dell'inizio del trattamento con Gilenya.

Natalizumab o teriflunomide

A causa dell'emivita prolungata di natalizumab, il periodo di washout dura generalmente fino a 2-3 mesi dopo l'interruzione del trattamento.

Anche il teriflunomide viene eliminato lentamente dal plasma. Senza una procedura di eliminazione accelerata, l'eliminazione del teriflunomide dal plasma può richiedere da diversi mesi fino a 2 anni. Come indicato nel riassunto delle caratteristiche del prodotto di teriflunomide, si raccomanda una procedura di eliminazione accelerata o, in alternativa, un periodo di washout di almeno 3,5 mesi.

Si deve prestare attenzione agli effetti immunologici concomitanti potenziali nel passaggio da natalizumab o teriflunomide a Gilenya. Si raccomanda una valutazione accurata dei tempi di inizio del trattamento in ogni singolo caso.

Alemtuzumab

Alemtuzumab ha un effetto immunosoppressivo profondo e prolungato. Poiché la durata effettiva di questo effetto è sconosciuta, non si raccomanda di iniziare la terapia con Gilenya dopo l'uso di alemtuzumab, eccetto nei casi in cui il beneficio di tale trattamento supera chiaramente i rischi per il singolo paziente.

La decisione riguardo alla somministrazione concomitante di un ciclo prolungato di corticosteroidi deve essere attentamente valutata.

Somministrazione concomitante di potenti induttori del CYP450

Il fingolimod deve essere usato con cautela in associazione con potenti induttori del CYP450. La somministrazione concomitante con l'erba di San Giovanni non è raccomandata (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Neoplasie maligne

Neoplasie cutanee

Sono stati riportati casi di carcinoma basocellulare (BCC) e altre neoplasie cutanee, inclusi melanoma maligno, carcinoma a cellule squamose, sarcoma di Kaposi e carcinoma di Merkel, in pazienti in trattamento con Gilenya (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Si raccomanda un monitoraggio intensificato per la comparsa di lesioni cutanee, nonché una valutazione dermatologica all'inizio del trattamento e ogni 6-12 mesi, in base alla valutazione clinica. In caso di lesioni sospette, il paziente deve essere indirizzato a un dermatologo.

Poiché esiste un potenziale rischio di crescita di tumori maligni, i pazienti che assumono fingolimod devono essere informati dei rischi associati all'esposizione ai raggi solari senza protezione. A questi pazienti è controindicata la fototerapia UV-B concomitante o la terapia PUVA (fototerapia chimica).

Linfomi

Sono stati riportati casi di linfomi di vari tipi negli studi clinici e nel periodo post-marketing (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). I casi riportati sono stati eterogenei nella natura, principalmente linfomi non-Hodgkin, inclusi linfomi a cellule B e T. Sono stati osservati casi di linfoma cutaneo a cellule T (micosis fungoides). È stato riportato un caso fatale di linfoma a cellule B positivo per il virus di Epstein-Barr (EBV). In caso di sospetto di linfoma, la terapia deve essere interrotta.

Lesioni tumoriformi

Sono stati riportati rari casi di lesioni tumoriformi correlate a recidiva di sclerosi multipla nel periodo post-marketing. In caso di recidive gravi, si deve eseguire una risonanza magnetica per escludere lesioni tumoriformi. L'interruzione della terapia deve essere considerata dal medico in ogni singolo caso, tenendo conto del beneficio e del rischio individuale.

Ripresa dell'attività della malattia (effetto rimbalzo) dopo l'interruzione del trattamento con fingolimod

Nel periodo post-marketing sono stati raramente osservati gravi peggioramenti della malattia in alcuni pazienti che hanno interrotto il trattamento con fingolimod. Ciò si è verificato generalmente entro 12 settimane dall'interruzione del fingolimod, ma si è verificato anche entro un periodo di 24 settimane dall'interruzione. Si raccomanda cautela anche nell'interruzione della terapia con fingolimod. Se l'interruzione del trattamento con fingolimod è considerata necessaria, si deve considerare la possibilità di una ripresa di attività della malattia estremamente elevata. Pertanto, lo stato dei pazienti deve essere monitorato per la comparsa di segni e sintomi corrispondenti e, se necessario, deve essere iniziato un trattamento adeguato.

Interruzione della terapia

Se si decide di interrompere il trattamento con Gilenya, è necessario un intervallo di 6 settimane senza terapia farmacologica a causa dell'emivita del farmaco, per consentire l'eliminazione del fingolimod dalla circolazione (vedere la sezione «Farmacocinetica»). Nella maggior parte dei pazienti, il numero di linfociti torna generalmente alla norma entro 1-2 mesi dall'interruzione del trattamento (vedere la sezione «Farmacodinamica»), sebbene il ritorno completo alla norma in alcuni pazienti possa richiedere molto più tempo. La ripresa del trattamento durante questo periodo comporterà un'esposizione concomitante al fingolimod. L'uso di immunosoppressori poco dopo l'interruzione di Gilenya può causare un effetto additivo sul sistema immunitario, pertanto è necessaria cautela.

Interferenza con i test sierologici

Poiché il fingolimod riduce il numero di linfociti nel sangue ridistribuendoli nei linfonodi secondari, il conteggio dei linfociti nel sangue periferico non può essere utilizzato per valutare lo stato delle sottopopolazioni linfocitarie in pazienti in trattamento con Gilenya. Per gli esami di laboratorio che utilizzano cellule mononucleate circolanti, è necessario un prelievo di sangue di volume maggiore a causa della riduzione dei linfociti circolanti.

Bambini

Il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici è simile a quello negli adulti; pertanto, le caratteristiche d'uso per gli adulti si applicano anche ai bambini.

In particolare, nella prescrizione di Gilenya ai bambini si devono osservare le seguenti raccomandazioni:

• Rispettare le precauzioni durante l'assunzione della prima dose (vedere «Bradiaritmia»). Le stesse precauzioni previste per la prima dose sono raccomandate anche quando i pazienti passano dalla dose giornaliera di 0,25 mg a quella di 0,5 mg.
• Nello studio pediatrico controllato D2311 sono stati riportati casi di convulsioni, ansia, umore depresso e depressione con frequenza maggiore nei pazienti che assumevano fingolimod rispetto a quelli che assumevano interferone beta-1a. È necessaria cautela nell'uso in questo gruppo (vedere la sezione «Effetti indesiderati», Bambini).
• È stato osservato un lieve aumento isolato della bilirubina nei bambini in trattamento con Gilenya.
• Si raccomanda ai pazienti pediatrici di completare tutte le vaccinazioni in conformità con le raccomandazioni vaccinali vigenti prima dell'inizio del trattamento con Gilenya (vedere «Infezioni»).
• I dati disponibili sull'uso in bambini di età compresa tra 10 e 12 anni con peso corporeo inferiore a 40 kg o allo stadio di Tanner < 2 sono molto limitati (vedere le sezioni «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»). L'uso in questi gruppi richiede cautela a causa dei dati clinici molto limitati disponibili.
• Non sono disponibili dati sulla sicurezza dell'uso a lungo termine nei bambini.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile / contraccezione nelle donne

A causa del rischio per il feto, il fingolimod è controindicato in donne in gravidanza e in donne in età fertile che non usano un metodo contraccettivo efficace (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Prima dell'inizio del trattamento con Gilenya, le donne in età fertile devono essere informate del serio rischio per il feto e della necessità di un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e devono effettuare un test di gravidanza negativo.

Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 2 mesi dopo l'interruzione del farmaco. Poiché l'eliminazione del fingolimod dall'organismo richiede circa due mesi dall'interruzione del trattamento, il rischio potenziale per il feto può persistere; pertanto, l'uso della contraccezione deve essere continuato per questo periodo.

Quando si interrompe il trattamento con fingolimod per pianificare una gravidanza, si deve considerare la possibile ripresa dell'attività della malattia.

Gravidanza

I dati post-marketing suggeriscono che nell'uomo l'uso di fingolimod durante la gravidanza è associato a un rischio doppio di malformazioni congenite gravi rispetto alla popolazione generale (2-3%; EUROCAT).

Le malformazioni più frequentemente riportate sono:

• malformazioni cardiache congenite, come difetti del setto atriale e ventricolare, tetralogia di Fallot;
• alterazioni renali;
• alterazioni del sistema muscoloscheletrico.

Non ci sono dati sull'effetto del fingolimod sul travaglio e sul parto.

Negli studi sugli animali è stata dimostrata tossicità riproduttiva, inclusa la morte fetale e malformazioni organiche, in particolare tronco arterioso comune e difetto del setto interventricolare. Inoltre, il recettore su cui agisce il fingolimod (recettore della sfingosina-1-fosfato) è coinvolto nella formazione dei vasi sanguigni durante l'embriogenesi.

Di conseguenza, il fingolimod è controindicato durante la gravidanza (vedere la sezione «Controindicazioni»). L'assunzione di fingolimod deve essere interrotta 2 mesi prima della pianificazione della gravidanza.

Se una donna rimane incinta durante il trattamento con Gilenya, si raccomanda di interrompere il farmaco. Deve essere fornita una consulenza medica sul rischio di effetti dannosi sul feto associati al trattamento e deve essere effettuato un esame ecografico.

Allattamento

Il fingolimod è passato nel latte di animali trattati durante la lattazione a concentrazioni 2-3 volte superiori a quelle nel plasma delle madri. A causa della possibilità di reazioni avverse gravi nei neonati, le donne devono interrompere l'allattamento durante il trattamento con il farmaco.

Fertilità

I dati degli studi preclinici non indicano che il fingolimod possa essere associato a un aumento del rischio di riduzione della fertilità.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Il fingolimod non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Tuttavia, vertigini o sonnolenza possono occasionalmente verificarsi all'inizio della terapia. All'inizio del trattamento si raccomanda che i pazienti siano sotto supervisione per 6 ore dopo l'assunzione della dose (vedere la sezione «Caratteristiche d'uso»).

Modalità di somministrazione e dosaggio

Il trattamento deve essere iniziato e condotto sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione della sclerosi multipla.

Dosaggio

La dose raccomandata di fingolimod per gli adulti è di 1 capsula da 0,5 mg per via orale una volta al giorno.

Per i bambini (dai 10 anni di età) il dosaggio raccomandato dipende dal peso corporeo:

• per bambini con peso ≤ 40 kg – 1 capsula da 0,25 mg (se disponibile tale concentrazione) per via orale una volta al giorno;
• per bambini con peso ≥ 40 kg – 1 capsula da 0,5 mg per via orale una volta al giorno.

Ai bambini che iniziano con capsule da 0,25 mg (se disponibile tale concentrazione) e che successivamente raggiungono stabilmente un peso superiore a 40 kg, si raccomanda di passare alle capsule da 0,5 mg.

Quando si passa dalla dose giornaliera di 0,25 mg (se disponibile tale concentrazione) alla dose di 0,5 mg, si raccomanda di ripetere il monitoraggio della prima dose, come all'inizio del trattamento.

Il medicinale è destinato alla somministrazione orale.

Il medicinale Gilenya può essere assunto indipendentemente dai pasti (vedere sezione «Farmacocinetica»). Le capsule devono essere sempre inghiottite intere, senza aprirle.

È raccomandato il monitoraggio della prima dose, analogamente all’inizio del trattamento, in caso di interruzione della terapia:

• per 1 giorno o più durante le prime 2 settimane di trattamento;
• per più di 7 giorni durante la 3ª e la 4ª settimana di trattamento;
• per oltre 2 settimane dopo un mese di trattamento.

Se l’interruzione del trattamento è di durata inferiore a quanto indicato sopra, il trattamento deve essere ripreso assumendo la dose successiva (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Dosaggio per gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani

Gilenya deve essere utilizzato con cautela nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, poiché i dati sulla sicurezza ed efficacia sono insufficienti (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzione renale

L’uso di fingolimod nei pazienti con sclerosi multipla e compromissione renale non è stato studiato negli studi clinici di base. I risultati degli studi di farmacologia clinica indicano che non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale da lieve a grave.

Alterazioni della funzione epatica

Gilenya è controindicato nei pazienti con grave compromissione della funzione epatica (classe C secondo Child-Pugh) (vedere sezione «Controindicazioni»). Sebbene non sia necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, il trattamento deve essere iniziato con cautela in questi pazienti (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso», «Farmacocinetica»).

Bambini

La sicurezza e l’efficacia di fingolimod nei bambini di età inferiore ai 10 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

I dati sull’uso del medicinale nei bambini di età compresa tra i 10 e i 12 anni sono limitati (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso», «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).

Sovradosaggio

Dosi singole fino a 80 volte superiori alla dose raccomandata (0,5 mg) sono state ben tollerate da volontari sani. Alla dose di 40 mg, 5 su 6 soggetti hanno riportato una lieve sensazione di costrizione o disagio toracico, clinicamente compatibile con una reattività lieve delle vie respiratorie.

Il fingolimod può indurre bradicardia all’inizio del trattamento. La frequenza cardiaca di solito inizia a diminuire entro un’ora dalla prima dose e la riduzione massima si verifica entro 6 ore. L’effetto cronotropo negativo di Gilenya persiste oltre le 6 ore e si riduce gradualmente nei giorni successivi del trattamento. Sono stati riportati casi di rallentamento della conduzione atrioventricolare, insieme a singoli casi di comparsa di blocco atrioventricolare completo transitorio che si è risolto spontaneamente (vedere sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

In caso di sovradosaggio alla prima assunzione di Gilenya, è fondamentale monitorare il paziente con registrazione continua dell’ECG, misurazione oraria della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa per almeno le prime 6 ore (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Inoltre, se dopo 6 ore la frequenza cardiaca è < 45 battiti al minuto negli adulti, < 55 battiti al minuto nei bambini di età pari o superiore a 12 anni oppure < 60 battiti al minuto nei bambini di età compresa tra 10 e 12 anni, o se all’ECG dopo 6 ore dalla prima dose si riscontra un blocco atrioventricolare di secondo grado o superiore, o se l’intervallo QTc è ≥ 500 ms, il monitoraggio deve essere esteso e proseguito almeno per tutta la notte e fino alla scomparsa dei segni osservati. La comparsa di un blocco atrioventricolare di terzo grado in qualsiasi momento richiede un monitoraggio esteso, compreso il monitoraggio notturno.

La dialisi o la plasmaferesi non determinano l’eliminazione di fingolimod dall’organismo.

Effetti indesiderati.

Profilo di sicurezza sintetico

Le reazioni avverse più comuni (frequenza ≥ 10 %) osservate con una dose di 0,5 mg sono state cefalea (24,5 %), aumento dell'attività degli enzimi epatici (15,2 %), diarrea (12,6 %), tosse (12,3 %), influenza (11,4 %), sinusite (10,9 %) e dolore alla schiena (10,0 %).

Elenco delle reazioni avverse in forma di tabella

Le reazioni avverse riportate negli studi clinici e quelle note dall'esperienza post-marketing tramite segnalazioni spontanee di casi di malattia o citate in pubblicazioni sono elencate di seguito. Le reazioni avverse sono elencate in base alla frequenza di occorrenza: molto comune (> 1/10); comune (> 1/100 a < 1/10); non comune (> 1/1 000 a < 1/100); raro (> 1/10 000 a < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non noto (non può essere stabilito con i dati disponibili). All'interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Infezioni

Negli studi clinici sulla sclerosi multipla, la frequenza generale di infezioni (65,1%) con la dose di 0,5 mg era simile a quella osservata con placebo. Tuttavia, le infezioni delle basse vie respiratorie, principalmente bronchiti e, in misura minore, infezioni da virus dell'herpes e polmonite, si sono verificate più frequentemente nei pazienti trattati con fingolimod.

Sono stati osservati alcuni casi di infezione erpetica disseminata, inclusi casi fatali, anche con la dose di 0,5 mg.

Nel periodo post-registrazione sono stati segnalati casi di infezioni causate da microrganismi opportunistici, in particolare virali (incluso il virus della varicella [VZV], il virus di John Cunningham [virus JC], che causa leucoencefalopatia multifocale progressiva, e il virus dell'herpes simplex [HSV]), fungine (inclusi lieviti, tra cui la meningite criptococcica) o batteriche (in particolare coinvolgendo micobatteri atipici), alcuni dei quali risultati fatali (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Sono stati segnalati casi di infezione da papillomavirus umano (HPV), inclusi papillomi, displasie, verruche e tumori associati all’HPV, durante il trattamento con fingolimod in condizioni post-marketing (vedere la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). A causa delle proprietà immunosoppressive del fingolimod, si raccomanda di considerare la vaccinazione contro l’HPV prima dell’inizio del trattamento con fingolimod, in conformità con le raccomandazioni vaccinali. Gli screening per tumori, inclusi il test del Pap, devono essere effettuati secondo gli standard di cura.

Edema maculare

Negli studi clinici sulla sclerosi multipla, l’edema maculare è stato osservato nello 0,5% dei pazienti trattati con la dose raccomandata di 0,5 mg e nell’1,1% di quelli trattati con la dose massima di 1,25 mg. La maggior parte dei casi si è verificata nei primi 3-4 mesi di trattamento. Alcuni pazienti hanno sviluppato visione offuscata o riduzione dell’acuità visiva, mentre in altri i sintomi erano asintomatici e sono stati diagnosticati durante un esame oculistico di routine. L’edema maculare si riduceva o scompariva generalmente spontaneamente dopo l’interruzione della terapia. Il rischio di recidiva dopo la ripresa del trattamento non è stato valutato.

L’incidenza di edema maculare è aumentata nei pazienti con anamnesi di sclerosi multipla e uveite (17% con uveite anamnestica rispetto allo 0,6% senza uveite). L’uso di Gilenya in pazienti con sclerosi multipla e diabete mellito, una condizione associata a un rischio aumentato di edema maculare, non è stato studiato. Negli studi di trapianto renale che includevano pazienti con diabete mellito, il trattamento con Gilenya alle dosi di 2,5 mg e 5 mg è stato associato a un raddoppio dell’incidenza di edema maculare.

Bradiaritmia

L’inizio del trattamento con fingolimod è associato a una riduzione temporanea della frequenza cardiaca e può essere associato a un rallentamento della conduzione atrioventricolare. Negli studi clinici sulla sclerosi multipla, la massima riduzione della frequenza cardiaca è stata osservata 6 ore dopo l’inizio del trattamento, con una riduzione media della frequenza cardiaca di 12-13 battiti al minuto con fingolimod 0,5 mg. Frequenze cardiache inferiori a 40 battiti al minuto negli adulti e inferiori a 50 battiti al minuto nei bambini si sono verificate raramente nei pazienti trattati con Gilenya alla dose di 0,5 mg. In media, la frequenza cardiaca è tornata ai livelli basali entro 1 mese di trattamento continuo. La bradicardia era generalmente asintomatica, ma in alcuni pazienti si sono verificati sintomi di lieve o moderata gravità, inclusi ipotensione arteriosa, vertigini, debolezza e/o palpitazioni, che si sono risolti entro le prime 24 ore dall’inizio del trattamento (vedere le sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Farmacodinamica»).

Negli studi clinici sulla sclerosi multipla, il blocco atrioventricolare di primo grado (intervallo PR prolungato all’ECG) si è verificato dopo l’inizio del trattamento nel 4,7% dei pazienti trattati con Gilenya 0,5 mg, nel 2,8% dei pazienti trattati con interferone beta-1a per via intramuscolare e nell’1,6% dei pazienti trattati con placebo. Il blocco atrioventricolare di secondo grado è stato osservato in meno dello 0,2% dei pazienti trattati con fingolimod alla dose di 0,5 mg. Secondo i dati di sorveglianza post-marketing, sono stati osservati singoli casi di blocco atrioventricolare completo transitorio, risolto spontaneamente, entro 6 ore dopo l’assunzione della prima dose di Gilenya. I pazienti si sono ripresi senza trattamento sintomatico. Gli alterati della conduzione osservati negli studi clinici e durante la sorveglianza post-marketing erano principalmente transitori, asintomatici e si sono risolti entro le prime 24 ore dall’inizio del trattamento. Sebbene la maggior parte dei pazienti non abbia richiesto interventi medici, un paziente trattato con fingolimod alla dose di 0,5 mg ha ricevuto isoprenalina per un blocco atrioventricolare di secondo grado di tipo Mobitz I asintomatico.

Durante la sorveglianza post-marketing, entro 24 ore dopo l’assunzione della prima dose, si sono verificati singoli eventi ritardati, inclusa asistolia transitoria e un caso fatale di causa non nota. In questi casi, sono stati utilizzati anche farmaci concomitanti e/o i pazienti avevano altre patologie. La relazione di questi eventi con l’assunzione di Gilenya non è stata stabilita.

Pressione arteriosa

Negli studi clinici sulla sclerosi multipla, l’uso di fingolimod alla dose di 0,5 mg è stato associato a un lieve aumento, di circa 3 mmHg, della pressione arteriosa sistolica media e di circa 1 mmHg della pressione arteriosa diastolica media, osservato circa 1 mese dopo l’inizio del trattamento. Questo aumento è persistito durante il proseguimento del trattamento. L’ipertensione arteriosa è stata osservata nel 6,5% dei pazienti trattati con fingolimod alla dose di 0,5 mg e nel 3,3% di quelli trattati con placebo. Durante la sorveglianza post-marketing sono stati segnalati casi di ipertensione arteriosa durante il primo mese dopo l’inizio del trattamento e nel primo giorno di trattamento, che potrebbero richiedere trattamento con agenti antiipertensivi o l’interruzione di Gilenya (vedere anche la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Funzionalità epatica

Sono stati segnalati aumenti dei livelli degli enzimi epatici in pazienti con sclerosi multipla trattati con Gilenya. Negli studi clinici sulla sclerosi multipla, un aumento asintomatico dei livelli sierici di ALT superiore a 3 volte e superiore a 5 volte rispetto ai valori normali di riferimento (VNR) si è verificato rispettivamente nell’8,0% e nell’1,8% dei pazienti trattati con fingolimod alla dose di 0,5 mg. Un aumento ricorrente dei livelli delle transaminasi epatiche è stato osservato in alcuni casi alla ripresa del trattamento, confermando la relazione tra questo evento e l’uso del farmaco. Negli studi clinici, l’aumento dei livelli delle transaminasi si è verificato in qualsiasi momento durante il trattamento, sebbene nella maggior parte dei casi si sia osservato entro i primi 12 mesi. I livelli di ALT sono tornati alla normalità entro circa 2 mesi dall’interruzione della terapia. In un numero ridotto di pazienti (N = 10 per 1,25 mg, N = 2 per 0,5 mg) con livelli di ALT superiori a 5 volte i VNR che hanno continuato il trattamento con fingolimod, i livelli di ALT sono tornati alla normalità entro circa 5 mesi (vedere anche la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», Danno epatico).

Disturbi del sistema nervoso

Negli studi clinici sono stati osservati rari casi di disturbi del sistema nervoso in pazienti trattati con Gilenya a dosi elevate (1,25 o 5,0 mg), inclusi ictus ischemico ed emorragico e disturbi neurologici atipici, come manifestazioni simili all’encefalite mielite acuta disseminata (ADEM).

Sono stati segnalati casi di convulsioni, inclusi stati epilettici, durante l’uso di fingolimod negli studi clinici e in condizioni post-marketing.

Reazioni vascolari

Nei pazienti trattati con Gilenya a dosi più elevate (1,25 mg), è stato raramente osservato lo sviluppo di malattia arteriosa periferica ostruttiva.

Sistema respiratorio

Sono stati osservati lievi riduzioni dose-dipendenti del volume espiratorio forzato (FEV1) e della capacità diffusiva dei polmoni per il monossido di carbonio (DLCO) durante il primo mese di trattamento con Gilenya, mantenendosi stabili successivamente. Al 24° mese di trattamento, la riduzione percentuale rispetto ai valori iniziali previsti per FEV1 era del 2,7% nei pazienti trattati con fingolimod 0,5 mg e dell’1,2% nei pazienti trattati con placebo, con una differenza che si è risolta dopo l’interruzione del trattamento. Per quanto riguarda il DLCO, la riduzione al 24° mese era del 3,3% nei pazienti trattati con fingolimod 0,5 mg e del 2,7% nei pazienti trattati con placebo.

Linfomi

Sono stati osservati casi di sviluppo di linfomi di vari tipi negli studi clinici e nell’uso post-marketing, inclusi un caso fatale di linfoma a cellule B positivo per il virus di Epstein-Barr (EBV). Negli studi clinici, l’incidenza di linfomi (a cellule B e T) è risultata superiore a quella attesa nella popolazione generale.

Negli studi post-registrazione sono stati segnalati anche casi di linfoma a cellule T (mycosis fungoides) (vedere anche la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso», Linfomi).

Sindrome emofagocitaria

Sono stati segnalati casi molto rari di sindrome emofagocitaria (HPS) con esito fatale in pazienti in trattamento con fingolimod che hanno sviluppato un’infezione. L’HPS è una malattia rara descritta in relazione allo sviluppo di infezioni, immunosoppressione e diverse malattie autoimmuni.

Bambini

Nello studio pediatrico controllato D2311, il profilo di sicurezza nei bambini di età compresa tra 10 e 18 anni che assumevano 0,25 mg o 0,5 mg di fingolimod al giorno era in generale simile a quello degli adulti. Tuttavia, sono stati osservati un numero maggiore di disturbi neurologici e psichici. L’uso in questo sottogruppo richiede cautela a causa dei dati molto limitati ottenuti nello studio clinico.

Nello studio pediatrico sono stati registrati casi di convulsioni nel 5,6% dei pazienti trattati con fingolimod e nello 0,9% dei pazienti trattati con interferone beta-1a.

È noto che depressione e ansia si verificano con maggiore frequenza nei pazienti con sclerosi multipla. Sono state segnalate depressione e ansia anche nei bambini trattati con fingolimod.

Un lieve aumento isolato della bilirubina è stato osservato nei bambini che assumevano fingolimod.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari sono pregati di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso i sistemi nazionali di notifica delle reazioni avverse.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, nell’imballaggio originale per proteggere dal contatto con l’umidità. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

7 capsule in blister; 1 blister in una confezione di cartone.

14 capsule in blister; 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Novartis Pharma Stein AG.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Svizzera / Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland.